Роль ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) в лечении и профилактике атеросклероза

Профессор А.Н. Бритов, А.А. Орлов
ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Ежегодно в России умирает более 1 миллиона человек от сердечно–сосудистых заболеваний, среди которых ведущее место занимают коронарная болезнь сердца (51%) и инсульт (27%), которые преимущественно обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных артерий сердца и мозговых артерий [1]. Эти эпидемиологические данные – свидетельство явного неблагополучия с профилактикой и лечением этого наиболее распространенного хронического неинфекционного заболевания в нашей стране. Ситуация тем более обидная, что родоначальниками современных представлений о патогенезе атеросклероза еще в начале ХХ века были наши соотечественники Н.Н. Аничков и С.С. Халатов. Именно им впервые удалось показать роль повышенных концентраций холестерина в сыворотке крови в формировании атеросклеротических бляшек в интиме артерий.

К настоящему времени получены многочисленные свидетельства весьма сложных изменений метаболизма липидов, которые можно обозначить общим термином дислипопротеидемии (ДЛП). В Российских рекомендациях «Диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» [1], в вышедших в 2004 году, дается подробная характеристика основных классов липопротеидов (ЛП) – комплексов липидов и транспортных белков. Современные как немедикаментозные методы лечения, так и медикаментозные препараты направлены главным образом на снижение концентрации ЛП низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), а также на повышение концентрации антиатерогенных ЛП высокой плотности (ЛПВП).

Немедикаментозная терапия ДЛП сводится главным образом к оптимизации питания и физической активности. Медикаментозные гиполипидемические препараты имеют несколько групп: фибраты, никотиновая кислота и ее производные, секвестранты желчных кислот, w–3 полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксиданты и ингибиторы ГМГ–Ко–А редуктазы или статины. Последние все шире применяются при лечении атеросклероза и его осложнений. Эта тенденция подкреплена многочисленными публикациями, посвященными снижению сердечно–сосудистой и общей смертности наряду с низким процентом побочных эффектов по результатам контролируемых клинических исследований с их использованием. Aбсолютное снижение смертности от всех причин оказалась наибольшим в группах больных с самым высоким исходным риском в изучаемой популяции [2].

Одно из наиболее крупных исследований, доказавших безусловную эффективность статинов было исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). В это 5–ти летнее исследование было вовлечено 4444 больных коронарной болезнью сердца (КБС). В качестве основного лекарственного препарата применяли симвастатин в дозах 20 и 40 мг/сут. Под влиянием терапии концентрация сывороточного ХС–ЛПНП снизилась на 36%. Это привело к снижению сердечно–сосудистой смертности на 42% и смертности от иных причин на 30% [2]. Анализ эффективности в отношении факторов риска в исследовании 4S подчеркивает связь исходного уровня риска и эффективности терапии, направленной на его коррекцию [3,4,5]. Оказалось, что сравнение снижения абсолютного риска смертности от применения симвастатина против плацебо составило 3% у лиц моложе 59 лет, 3,9% у лиц 60–65 лет и 6,2% у лиц 66–70 лет. Лечение симвастатином привело к 55% снижению риска КБС или нефатального ИМ среди диабетиков, что оказалось существенно большим снижением в сравнении с эффектом терапии симвастатином, чем у не диабетиков [6, 7].

Исследование 4S продемонстрировало эффективность терапии симвастатином не только в отношении гиперхолестеринемии, но и в отношении других проявлений ДЛП. Авторы исследования показали, что пациенты, получающие плацебо и относящиеся к самой высокой квартили по уровню триглицеридов (ТГ) [>1,85 mmol/l или 164 mg/dl], имели наибольшую смертность, а лечение симвастатином в этой же квартили привело к наибольшему снижению смертности: 13,7% против 8,4%. В квартили с меньшим уровнем ТГ [1,45–1,85 mmol/l или 129–164 mg/dl] различия были 10,6% против 7,5%; в квартили [<1,15 mmol/l или <102 mg/dl] различия были 11,5% против 8,9%. Похожая картина была в отношении динамики антиатерогенного ХС–ЛПВП. В квартили с наименьшим исходным уровнем ХС–ЛПВП [<1 mmol/l или <40 mg/dl] снижение смертности было 14,3 против 8,9%; в квартили [1,1–1,15 mmol/l или 43–44 mg/dl]) – 11,5 против 8,6%; в квартили [1,15–1,30 mmol/l или 44–50 mg/dl]) – 10,3 против 6%; наконец, в квартили [>1,3 mmol/l или 50 mg/dl]) – 9,7 против 8,2% [5].

Хотя эффективность терапии статинами – наибольшая при высоком уровне исходного риска, многочисленные исследования продемонстрировали, что лечение статинами снижает риск сердечно–сосудистых заболеваний у самых различных пациентов. Это относится и к пациентам со сравнительно мало выраженной ДЛП. Ведущиеся в настоящее время исследования ищут лучшие из всего диапазона полезных эффектов такого лечения. Представление о том, как далеко следует снижать ХС–ЛПНП, чтобы добиться оптимального снижения риска КБС, предполагается оценить в исследованиях SEARCH, TNT, IDEAL [5], а также оценить принципиальную возможность активной терапии статинами.

Исследование SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine) делает попытку у 12000 больных, перенесших инфаркт миокарда, сравнить эффективность симвастатина в дозе 20 мг в сутки и 80 мг в сутки.

TNT (Treating to New Targets) было предпринято для того, чтобы оценить возможность агрессивного снижения концентрации ХС–ЛПНП у больных с КБС до такого низкого уровня, как 1,8–1,9 mmol/l [70–75 mg/dl]. В исследование было вовлечено 10003 пациентов 35–75 лет выраженными проявлениями КБС в последние 5 лет, уровнями ХС–ЛПНП от 3,4 до 6,5 mmol/l [130–250 mg/dl], а уровнями ТГ <6,8 mmol/l [<600 mg/dl]. Лечение проводится аторвастатином или в обычной дозе 10 мг/сут., или агрессивно, т.е. 80 мг/сут. Получение результата ожидается в 2005 году.

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering) на 8888 больных КБС также предпринимается попытка оценить агрессивное лечение аторвастатином по 80 мг/сут., сравнивая его с лечением симвастатином по 20–40 мг/сут.

Взаимосвязь лечения статинами, сердечно–сосудистыми поражениями и маркерами воспаления, в том числе С–реактивным белком оценивается в исследованиях PROVE–IT и JUPITER. Механизмы эффективности лечения статинами в предупреждении рецидивов, когда они назначаются в ранние сроки после острого коронарного синдрома, исследуются в исследовании LUNAR. Потенциальные возможности терапии статинами улучшить течение хронической сердечной недостаточности являются предметом изучения исследований CORONA, GISSI–HF, UNIVERSE. Результаты указанных исследований принесут важную информацию о том, как добиться максимальной терапевтической выгоды от статинов у более широкого круга пациентов с повышенным риском сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности.

Как правило, одним из аргументов, оправдывающих редкое применение статинов в первую очередь в нашей стране является их высокая стоимость. Поэтому определенный интерес в этом плане представляют фармакоэкономические исследования. Выяснено, что в США на 8,2 миллиона больных с ДЛП, сахарным диабетом и клиническими проявлениями КБС статины ежегодно снижают частоту сердечных осложнений на 71 тыс. человек. Стоимость ежегодного лечения статинами при этом колеблется от 480 до 2100 долларов США, что для американских пациентов доступно и экономически выгодно [3].

Наибольшее абсолютное процентное снижение случаев КБС наблюдалось при применении статинов по сравнению с плацебо у больных с уже имеющейся КБС по сравнению с больными без КБС. Если терапия статинами показана любым пациентам с ДЛП с целью первичной профилактики КБС и инсульта, то лицам с уже перенесенным инфарктом миокарда такая терапия вдвойне необходима, т.к. это поможет реально снизить смертность [6].

В ряду статинов привлекают особое внимание так называемые синтетические статины, к которым относятся флувастатин и аторвастатин. Флувастатин (Лескол™, Новартис Фарма Инк, Швейцария) – первый синтетический статин, сообщение о котором появилось в литературе в 1991 году [9]. С тех пор он успешно применялся при лечении больных с дислипопротеидемией и атеросклерозом [10]. В последнее время эффективность Лескола была подтверждена еще одним международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо–контролируемым исследованием LIPS (Lescol Intervention Prevention Study). Это длительное применение флувастатина, назначаемого с профилактической целью после выполнения первичной коронарной ангиопластики со стентированием. Известно, что после чрезкожной коронарной ангиопластики удается получить отличное кратковременное улучшение у больных, проявляющееся в снижении ишемических симптомов. Однако только у трех пятых в течение пяти лет, и у одной трети пациентов в течение десяти лет не отмечается серьезных нежелательных сердечных осложнений [29]. Предпосылками к проведению исследования послужили данные о том, что при КБС применение статинов снижает смертность и частоту развития тяжелых сердечно–сосудистых заболеваний независимо от наличия клинических признаков КБС и исходного уровня холестерина (ХС) в крови.

Целью исследования LIPS было изучить может ли снижение уровня холестерина при лечении флувастатином в сравнении с плацебо, начатом вскоре после успешной ангиопластики (как со стентированием так и без), увеличивать время до наступления сердечно–сосудистых осложнений. В исследование было включено 1677 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 18 до 80 лет, перенесших первую успешную коронарную ангиопластику по поводу одной и более бляшек в коронарных артериях. Успешная ангиопластика была определена как снижение степени стеноза, когда остаточный стеноз составлял менее 50 % при отсутствии некротического поражения миокарда, необходимости в повторной чрежкожной коронарной ангиопластике, или шунтировании коронарных артерий, или клинической смерти до госпитализации. Исследование проводилось в 57 специализированных центрах 10 стран (Бельгия, Франция, Германия, Италия, Великобритания, Голландия, Испания, Швейцария, Канада и Бразилия). Для включения исследования у пациентов уровень общего ХС в крови должен был быть в интервале от 135 до 270 мг/дл (от 3,5 до 7,0 ммоль/л), уровень триглицеридов, определяемый натощак менее чем 400 мг/дл (4,5 ммоль/л) до проведения процедуры. Критериями исключения явились: наличие в анамнезии чрезкожной коронарной ангиопластики или коронарного шунтирования; выраженная артериальная гипертония (>180/100 мм рт.ст.) на фоне применения гипотензивных препаратов; систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса <30%); тяжелое заболеваний сердца, не связанное с поражением КА; выраженная почечная недостаточность (уровень креатинина в крови >1,8 мг/дл, или >160 мкмоль/л); ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2); злокачественные опухоли или другие заболевания, существенно снижающие ожидаемую продолжительность жизни. Первичной конечной точкой явились серьезные нежелательные сердечные события (СНСС), которые были определены как: кардиальная смерть (любая смерть, за исключением смерти, для которой четко была определена некардиальная причина), нефатальный инфаркт миокарда (появление зубца Q, который отсутствовал при включении в исследование, или превышение уровня креатинфосфокиназы более чем в два раза в сравнении в верхней границей нормы при наличии изоэнзима фракции MB выше верхней границы нормы); или потребность в проведении ре–интервенционной процедуры (шунтирование, повторная ангиопластики, или ангиопластика по поводу новой коронарной бляшки). Вторичной конечной точкой были СНСС (кардиальная смертность, некардиальная смертность, все случаи смерти, инфаркт миокарда, и комбинированная общая смертность и инфаркт миокарда), за исключением ре–интервенционных процедур (как хирургических, так и чрезкожной коронарной ангиопластики), проведенных в первые 6 месяцев после начала лечения. Выбор этих критериев оценки был обусловлен тем, что в ходе предыдущих клинических исследований не удалось выявить статистически значимого влияния терапии статинами на частоту развития рестеноза [12]. По той же причине в анализ не включали данные о больных, у которых повторные вмешательства в области исходных поражений КА выполнялись в течение первых 6 месяцев после КАП–КС.

После оценки критериев включения и исключения, больных рандомизоровали в две группы, в одной из которых (844 пациента) было начато лечение флувастатином 80 мг/сутки, другая группа (833 больных) получала плацебо.

Среди участников, перенесших коронарную ангиопластику–коронарное стентирование (КАП–КС), число таких больных составило 417 и 430 соответственно.

Кроме того, на протяжении всего исследования (исходно, через 6 недель после выписки из стационара, а затем каждые 6 месяцев) определяли уровень общего ХС, ХС– ЛПНП, ХС–ЛПВП), а также триглицеридов в крови натощак.

Среднее время, прошедшее между процедурой ангиопластики и назначением первой дозы исследуемого препарата составило 2,0 дней, и средняя продолжительность лечения – 3,9 года. Исходные клинические, ангиографические и лабораторные показатели в группах флувастатина и плацебо были практически одинаковыми; доля больных с сахарным диабетом составляла 11,2 и 11,5%, соответственно. Среднее число поражений КА на 1 больного в обеих группах было одинаковым (1,2±0,5).

Время, свободное от СНСС (первичная конечная точка), было значимо больше в группе больных, получавших лечение флувастатином в сравнении с плацебо (p=0,01). 181 (21,4%) из 844 пациентов в группе, леченной флувастатином и 222 (26,7%) из 833 пациентов, получавших плацебо, перенесли как минимум одно СНСС (относительный риск [RR] 0,78; 95% КИ [CI] 0,64–0,95; р=0,01). При этом результат не зависел от исходных уровней холестерина.

В связи с тем, что в реальной клинической практике больным, перенесшим реваскуляризацию коронарных артерий, назначают антитромбоцитарную терапию, и очень редко назначают статины, отдельный интерес представляет анализ риска сердечно–сосудистых событий у больных с множественными поражениями коронарных артерий, получавших в этом исследовании плацебо. Оказалось, что суммарная частота неблагоприятных клинических исходов у них составила 33,9%, т.е. в течение 4 лет они развиваются у каждого четвертого больного. Самым высоким риск осложнений оказался у больных, страдающих сахарным диабетом и составил 38% [30].

Лечение флувастатином в течение первых 6 недель привело к снижению уровня ХС–ЛНП на 27% (КИ 25–20%) в сравнении с плацебо, и таким оставалось на протяжении всего периода лечения, а в группе плацебо отмечено постепенное возвращение этих показателей к исходному уровню. В обеих группах статистически значимых изменений уровня ХС ЛПВП или триглицеридов выявлено не было.

Наиболее выраженным снижение частоты СНСС было отмечено у больных с исходно более высоким риском осложнений, т.е. при множественном поражении коронарных артерий, при наличии сахарного диабета, нестабильной стенокардии. Так, у больных с сопутствующим сахарным дибетом лечение флувастатином привело к снижению риска СНСС на 47% (р=0,04); у больных с нестабильной стенокардией на 28% (р=0,03) в сравнении с плацебо.

Лечение флувастатином оказало благоприятное действие и на частоту вторичных конечных точек. Частота СНСС, при исключении ре–интервенционных процедур (повторная ангиопластика и шунтирование), проведенных в течение первых 6 месяцев после начала лечения, снизилась на 33% (р<0,001) в сравнении с плацебо.

Переносимость флувастатина в этом исследовании была хорошей, не было зарегистрировано случаев рабдомиолиза или стойкого повышения уровня креатин–фосфокиназы при лечении флувастатином. Стойкое повышение активности аминотрансфераз наблюдалось у 1,2% больных при лечении флувастатином и у 0,4% в группе плацебо.

Вывод, который можно сделать на основе данного исследования LIPS, прост – длительное применение флувастатина (Лескола) в дозе 80 мг/сутки, назначаемого с профилактической целью после успешного выполнения КАП–КС, существенно снижает отдаленный риск развития неблагоприятных клинических исходов.

Авторы исследования убедительно продемонстрировали, что флувастатин, назначенный после КАП–КС, существенно снижает отдаленный риск развития неблагоприятных клинических исходов даже у больных с нормальным или умеренно повышенным уровнем ХС в крови.

В другом нерандомизированном исследовании [11] также была показана эффективность применения статинов в течение 6 месяцев после КАП–КС у больных с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда с формированием патологического зубца Q. Терапия статинами в этом исследовании проводилась только у больных с повышенным уровнем ХС, поэтому полученные результаты не могут быть экстраполированы на больных с нормальным уровнем ХС.

Влияние аторвастатина в дозах 20, 40 и 80 мг в день на фракции липопротеинов плазмы исследовалось в плацебо–контролируемом, рандомизированном 36–недельном исследовании у 97 больных с КБС И ДЛП. Критерии ДЛП были увеличение ЛНП >130 mg/dl. Эффект аторвастатина сравнивался с воздействиями других статинов – флувастатина (n = 28), правастатина (n = 22), ловастатина (n = 24) и симвастатина (n = 25). Изучалось влияние каждого из статинов по 40 мг/день и плацебо на лиц с КБС в состоянии натощак и через 4 час после употребления пищи, богатой насыщенными жирами и холестерином. Результаты сравнивали с адекватной по полу и возрасту контрольной группой. При любых дозах как натощак, так и после насыщения аторвастатин оказался самым эффективным препаратом (р<0,01) в плане снижения уровня холестерина ЛНП и всех ЛП, кроме ЛП высокой плотности. Эффективность флувастатина, правастатина, ловастатина и симвастатина соответственно составляла около 33%, 50%, 60%, и 85% от эффективности аторвастатина, назначаемого в тех же дозах и у тех же пациентов [17].

В последнее время были показаны «плейотропные» эффекты статинов [16] – снижение воспаления в сосудах [18] , улучшение функции эндотелия [19] , а также снижение агрегации тромбоцитов и тромбообразования [20]. Противовоспалительные свойства статинов уменьшают отрицательное влияние воспаления на риск развития коронарных заболеваний [21] – сравнение флувастатина и правастатина, двойное слепое исследование влияния препаратов на способность ЛНП к окислению. Оказалось, что оба препарата одинаково снижают способность ЛНП к окислению [22]. Существенное значение имеет и способность статинов влиять на синтез эндотелиальной синтазы оксида азота [23] и тем самым противостоять эндотелиальной дисфункции артерий, что имеет немаловажную роль при лечении атеросклероза.

В последнее время все активнее лечение статинов применяется при острых ситуциях, возникающих у больных КБС. F.M.Sacks [24] говорит о необходимости раннего назначения статинов, причем, как правило, в больших дозах больным с острым коронарным синдромом, который включает случаи инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. В этом убеждает анализ данных ряда исследований из разряда «медицины, основанной на доказательствах». Так в исследованиях GUSTO (Global of streptokinase or t–PA for Occluded coronary Arteries) и PURSUIT (Platelet glycoprotein II b/IIIa in unstable angina: Receptor Supression Using Integrilin Therapy) был оценен эффект начала липидомодифицирующей терапии при госпитализации 3653 больных вскорости после возникновения ОКС. Отношения шансов (ОШ) – 0,48; 95–процентный КИ – 0,37–0,63 (p<0.0001).

Столь же убедительные данные были получены в шведском регистре интенсивного ведения кардиологических больных (RIKS–HIA) [26].

Согласно американской национальной образовательной программе по контролю холестерина [27] и российских рекомендаций [1] начинать липидоснижающую терапию, в том числе с помощью статинов, нужно в первые 24 часа от начала ОКС.

У больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа риск развития сосудистых осложнений, связанный, скорее всего, с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, сопоставим с таковым при атеросклерозе, в том числе коронарном. Именно поэтому эта категория больных также требует безотлагательной терапии по коррекции нарушенного липидного метаболизма. Таким образом, и у этой группы больных статины являются препаратами выбора [1, 28].

Статины хорошо переносятся, однако их прием может сопровождаться побочными реакциями в виде болей в животе, метеоризма, запоров. Повышение уровня печеночных ферментов: АЛТ, АСТ, гамма–ГТП наблюдается у 0,5–1,5% больных при приеме статинов. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином, например, вместо аторвастатина назначить флувастатин или правастатин.

Редко (0,1–0,5%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением уровня КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата. Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным поражением почечных канальцев, аналогично синдрому раздавливания при тяжелых травмах. Осложнение сопровождается повышением уровня КФК более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из–за миоглобинурии. При развитии рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. В особо тяжелых случаях рабдомиолиза с развитием почечной недостаточности для его лечения применяют экстракорпоральные методы очистки крови: плазмаферез и гемодиализ. Рабдомиолиз чаще развивается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками–макролидами; в этих случаях больные должны находиться под наблюдением врача с контролем всех перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц [1]. Особую осторожность следует соблюдать при лечении лиц пожилого возраста, а также больных, имеющих те или другие заболевания печени.

Таким образом, липидокорригирующая терапия статинами в настоящее время должна быть ведущим подходом в профилактике тяжелых органных поражений при атеросклерозе, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, ишемический инсульт. Терапия должна проводиться под лабораторным контролем показателей липидного метаболизма. Хотя побочные эффекты возникают редко, они также должны учитываться клиницистами.

1. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Комитет экспертов ВНОК, Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, №2 (приложение), 35 стр.

2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344:1383–1389.

3. Brandle M, Davidson MB, Schriger DL et al. Cost effectiveness of statin therapy for the primary prevention of major coronary events in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003; 26 (6):1796–801.

4. Meittinen TA, Pyorala K, Olsson AG et al, Cholesterol–lowering therapy in women and elderely patients with myocardial infarction or angina pectoris: finding from Scandinavian Simvastatin Srvival Study (4s), circulation, 1997; v.96: 4211–4218.

5. Faergeman O, Evolution of statin therapy: an ongoing story, Europ Heart J, 2004, v.6, suppl A: A3–A7

6. Clark LT «Treating dyslipidemia with statins: the risk – benefit profile.» Am Heart J. 2003; 145 (3):387–96.

7. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus et al, cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: sugrup analisis of 4S, Diabets Care, 1997; v. 20: 614–620.

8. Shepherd J, Cobbe SM, Isles CG, Lorimer AR, Macfariane PW, Mckillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolaemia. N. Engl. J. Med. 1995, 333:1301–1307.

9. Yuan J., Tsai MY, Hegland J and Hunninghake DB. Effects of fluvastatin (XU–62320), an HMG–CoA reductase inhibitor, on the distribution and composition of low density lipoprotein subspecies in humans. Atherosclerosis 1991:87;147–157.

10. Сусеков АВ, Кухарчук ВВ. Лескол в современной клинической практике. Клин. фармакология и терапия. 2001. № 4. приложение. Стр 1–9.

11. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beer PA et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels . JAMA 1998; 279:1615–1622.

12. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287(24):3259–61.

13. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high risk patients. Lancet. 2002;360:7–22.

14. Sheferd J, Blow GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002, 288:2998–3007.

15. Saia F, de Feyter P, Serruys PW et al. Effect of fluvastatin on long–term outcome after coronary revascularization with stent implantation. (Влияние флувастатина на отдаленный результат коронарной реваскуляризации с импланацией стентов.) Am J Cardiol 2004, 93 (1):92–95

16. Сусеков А В, Зубарева М Ю, Рожкова Т А, Кухарчук В В. Лескол и коронарный атеросклероз: По результатам трех контролируемых исследований (LCAS, FLARE, LIPS). Международный медицинский журнал. 2002; 5(3):225–233.

17. Schaefer EJ, McNamara JR, Tayler T et al., Comparisons of effects of statins (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, and simvastatin) on fasting and postprandial lipoproteins in patients with coronary heart disease versus control subjects. Am J Cardiol. 2004 Jan 1;93(1):31–9.

18. Сусеков А В, Кухарчук В В .Флувастатин медленного высвобождения – вопросы эффективности и безопасности. Атмосфера Кардиология 2002; 3(4):18–21.

19. Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, Ferguson JJ, Jones PH, West MS, Gould KL, Gotto AM. Effects of Fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and coronary atherosclerosis study ([LCAS]). Am.J.Cardiol. 1997; 80:278–286.

20. Serruys PW, Foley DP, Jackson G, Bonnier H., Macaya C, Vrolix M et al. A randomized placebo–controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successful coronary ballon angioplasty. Final results of the fluvastatin angiographic restenosis (FLARE) trial. Eur. Heart J. 1999; 20:58–69.

21. Messerli AW, Aronow HD, Sprecher DL. The Lescol Intervention Prevention Study (LIPS): start all patients on statins early after PCI. Cleve Clin J Med. 2003 Jun;70(6):561–6.

22. Portal VL, Moriguchi EH, Vieira JL, Schio S, Mastalir ET, Buffe F, Bortolini EB, Bruch RS, Rodrigues R. «Comparison of the effect of two HMG CoA reductase inhibitors on LDL susceptibility to oxidation» Arq Bras Cardiol. 2003; 80 (2):156–61, 150–5.

23. Liao JK. Isoprenoids as mediator of the biological effect of statins. J Clin Invest, 2002; v. 110: 285–288.

24. Saks FM. Do statins play a role in the early management of the acute coronary syndrome? Europ Heart J, 2004, v.6, 32–36.

25. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT et al. Effect of lipid–lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet 2001; 357: 1063–8.

26. Stenestrand U, Wallentin L. Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS–HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1–year survival. Jama 2001: 285: 430–6.

27. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285: 2486–97.

28. Tonkin A. The metabolic syndrome – a growing problem. Europ Heart J, 2004, v.6, suppl.A, A37–42.

29. Ruygrok PN, de Jaegere PT, van Domburg RT et al. Clinical outcome 10 years after attempted percutaneous transluminal coronary angioplasty in 856 patients. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1669–1677.

30. Chan A., Bhatt D, Chew D. et al. Early and sustained survival benefit associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention. Circulation, 2002, 105, 691–696.