Первые крупные успехи в области современной химиотерапии онколоических заболеваний были достигнуты в 40-х годах, когда во время втоой миро вой войны стали подробно изучать влияние на организм боевых
отравляющих веществ: иприта, или бис-( b -хлорэтил) сульфида, и
азотистого иприта, или трихлорэтиламина. Еще ранее (в 1919 г.) стало изестно, что азотистый ип рит вызывает лейкопению и аплазию костного
мозга. Дальнейшие исследования показали, что азотистый иприт оказыват специфическое цитотоксическое вли яние на лимфоидные ткани и облаает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей. В 1942 г.
были начаты клинические испытания трихлорэтиламина, что положило наало эре современной химиотерапии опухолей.
Вскоре, был синтезирован ряд производных бис-( b-хлорэтил)мина, или бис-(2-хлорэтил)-амина, и некоторые из них нашли применение
в качестве противоопухолевых средств.
По механизму действия препараты этой группы рассматриваются как
алкилирующие вещества, так как они образуют ковалентные связи
(проявляя алкили рующее свойство) с нуклеофильными соединениями, в
том числе с биологически столь важными радикалами, как фосфаты, амины,
сульфгидрильные, имидазольные группы и др.
Цитотоксические и другие эффекты алкилирующих соединений обусловены в первую очередь алкилированием структурных элементов ДНК (пуинов, пиримидинов).
Вслед за бис-(b-хлорэтил)-аминами были получены цитостатичесие алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины,
алкилированные сульфонаты, триазены.
В начале 60-х годов были обнаружены противоопухолевые вещества
другого механизма действия - антиметаболиты. Метотрексат, имеюий структурное сходство с фолиевой кислотой и являющийся ее антимеаболитом, оказался эффективным при некоторых опухолях человека, осоенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии.
Вслед за этим были обнаружены противоопухолевые свойства других
антиметаболитов: аналогов пурина, (меркаптопурин, тиогуанин) и пиримиина (фторурацил и его аналоги, цитарабин и др.).
В дальнейшем, в качестве противоопухолевых средств, нашел примеение ряд антибиотиков (адриамицин, оливомицин, дактиномицин и др.),
ферменты (L-аспарагиназа), некоторые алкалоиды (винбластин - розевин,
винкристин), препараты платины и ряд других соединений.
Для лечения гормонозависимых опухолей, широкое применение полуил ряд эстрогенных, андрогенных и гестагенных препаратов (прогестины),
а также антагонисты эстрогенов (антиэстрогены - тамоксифен и др.) и антаонисты андрогенов (антиандрогены - флютамид и др.).
В последние годы большое внимание стали привлекать эндогенные проивоопухолевые соединения. Обнаружена эффективность при некоторых
интерферонов (см.), изучается противоопухолевая
активность других лимфокинов (интерлейкинов - 1 и 2).
Наряду со специфическим тормозящим влиянием на опухоли, современые противоопухолевые средства действуют на другие ткани и системы
организма, что, с одной стороны, обуславливает их побочные эффекты, а
с другой - позволяет использовать их в других областях медицины.
Одним из основных побочных эффектов большинства противоопухолеых препаратов является их угнетающее влияние на кроветворные органы,
что требует специального внимания и точного регулироваиия доз и режима
применения препаратов. Необходимо учитывать, что угнетение гемопоэза
усиливается при комбинированной терапии - сочетанного применения преаратов, лучевой терапии и др. Часто наблюдаются потеря аппетита, диаея, возможны алопеция и другие побочные явления. Некоторые противопухолевые антибиотики обладают кардиотоксичностью (адриамицин,
доксорубицин и др.), нефро- и ототоксичностью.
При применении некоторых препаратов возможно развитие гиперурикмии (см. Аллопуринол).
Эстрогены, андрогены, их аналоги и антагонисты могут вызывать горональные расстройств (часто гинекомастию).
Одной из характерных особенностей ряда противоопухолевых препараов является их иммуносупрессивное действие, которое может ослабить заитные силы организма и облегчить развитие инфекционных осложнений.
В то же время, в связи с этим действием ряд противоопухолевых средств
(метотрексат, циклофосфан, цитарабин, проспидин и др.) используется в
некоторых случаях в лечебных целях при аутоиммунных заболеваниях.
При аллотрансплантации органов и пересадке костного мозга чаще польуются циклоспорином, азатиоприном (см,), глюкокортикостеродами.
Общими противопоказаниями к применению противоопухолевых преаратов являются тяжелая кахексия, терминальные стадии заболевания,
сильно выраженная лейко- и тромбопения.
Вопрос о применении этих препаратов при беременности решается ини
кальция фолинат позволяет усовершенствовать использоваие метотрексата и некоторых других противоопухолевых препаратов (в
частности, фторурацила). Созданы новые высокоэффективные противовотные средства - блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов (см. Онаносетрон, Трописетрон). Колониестимулирующие факторы - Филгратим,
Сарграмостим и др. (см.) позволяют уменьшать риск нейтропении, вызывамой противоопухолевыми препаратами.
В последнее время в России разрешен к применению ряд новых протиоопухолевых препаратов. Вместе с тем некоторые препараты [из произодных этиленимина и бис-(b-хлорэтил)-амина и др.] широкого примеения в настоящее время не имеют, однако сохранились в Государственом реестре лекарственных средств.
Исходя из химической структуры, источников получения, механизма
действия противоопухолевые препараты разделяют на группы.
Наиболее принятой является смешанная классификация, предусматриващая деление на следующие группы.
1. Алкилирующие вещества:
а) производные бис-(b-хлорэтил)-амина;
б) этиленимины и этилендиамины;
в) алкилсульфонаты;
г) нитрозомочевины;
д) триазены.
2. Антиметаболиты:
а) аналоги фолиевой кислоты;
б) аналоги пуринов и пиримидинов.
3. Алкалоиды, антибиотики и другие вещества природного происхожения.
4. Ферменты.
5. Гормональные препараты и их антагонисты (антиэстрогены и антиндрогены).
6. Синтетические препараты разных химических групп:
а) производные платины (координационные комплексы);
б) антрацендионы;
в) производные мочевины;
г) производные метилгидразина;
д) ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечника.
|
