Термин <<нейролептики>> (нейролептические средства) был предложен еще
в 1967 г., когда разрабатывалась первая классификация психотропных препаратов. Им обозначали средства, предназначенные для лечения тяжелых заболеваний ЦНС (психозов). В последнее время в ряде стран стали считать уместным
заменить этот термин термином <<антипсихотические препараты>>, поскольку
<<нейролептический синдром>> является не основным, а побочным - нежелательным - эффектом, осложняющим терапевтическое действие препаратов этой группы.
Современной задачей является создание антипсихотических препаратов, лишенных
нейролептического компонента. Тем не менее термин <<нейролептики>> продолжают
широко применять для обозначения этой группы препаратов.
В группу нейролептических препаратов входят ряд производных фенотиазина
(аминазин и др.), бутирофеноны (галоперидол и др.), производные дифенилбутилпиперидина (флушпирилен и др.) и других химических групп. Одним из первых нейролептических препаратов был также алкалоид резерпин. В настоящее
время в связи с относительно низкой антипсихотической активностью он уступил
место более эффективным современным препаратам, но сохранил значение как
антигипертензивное средство.
Нейролептики оказывают многогранное действие на организм. Одна из их
основных фармакологических особенностей - своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением
психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства
страха, ослаблением агрессивности. Их основной особенностью является способность подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические
синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями.
Выраженным снотворным действием нейролептики в обычных дозах не обладают,
но могут вызывать дремотное состояние и способствовать наступлению сна. Они
усиливают действие снотворных и других успокаивающих (седативных) средств,
потенцируют также действие наркотиков, аналгетиков, местных анестетиков и
ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов (фенамина и др.).
Ряд нейролептиков (группы фенотиазина, бутирофенона и др.) обладает
противорвотной активностью; этот эффект связан с избирательным угнетением
хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга.
Для ряда нейролептиков характерна способность оказывать каталептогенное
действие.
Различают нейролептики, антипсихотическое действие которых сопровождается седативным (алифатические производные фенотиазина, резерпин и др.)
или активирующим (энергезирующим) эффектом (пиперазиновые производные
фенотиазина, некоторые бутирофеноны). Некоторым нейролептикам присущи элементы антидепрессивного действия.
Эти и другие фармакологические свойства у разных нейролептических препаратов выражены в различной степени. Сочетание этих и других свойств с
основным антипсихотическим эффектом определяет профиль их действия и показания к применению в психиатрии и других областях медицины.
В физиологических механизмах центрального действия нейролептиков существенное значение имеет их влияние на ретикулярную формацию мозга; оказывая угнетающее влияние на этот отдел мозга, нейролептики устраняют его активирующее влияние на кору больших полушарий. Действие нейролептиков не
ограничивается, однако, влиянием на ретикулярную формацию. Их разнообразные эффекты связаны также с воздействием на возникновение и проведение возбуждения в разных звеньях центральной и периферической нервной системы.
Из нейрохимических механизмов действия нейролептиков наиболее изучено
их влияние на медиаторные процессы в мозге. В настоящее время накоплено
много данных о влиянии нейролептиков (и других психотропных препаратов) на
адренергические, дофаминергические, серотонинергические, ГАМКергические, холинергические и другие нейромедиаторные процессы, включая влияние на нейропептидные системы мозга.
Разные группы нейролептиков и отдельные препараты, так же как психотропные препараты других групп, различаются по своему влиянию на образование, накопление, высвобождение метаболизм различных нейромедиаторов и их
взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что существенно
влияет на их фармакологические свойства и терапевтическую эффективность.
В последнее время особенно много внимания уделяется взаимодействию
нейролептиков с дофаминовыми структурами мозга. По современным данным,
дофамин, являющийся предшественником в процессе биосинтеза норадреналина, имеет самостоятельное значение как химический медиатор нервных импульсов в определенных структурах мозга и играет важную роль в процессах
нервной деятельности. Установлено, что нарушение медиаторной функции
дофамина является одним из патогенетических механизмов развития паркинсонизма и других экстрапирамидных нарушений (см. Дофамин, Средства для
лечения паркинсонизма). Изменения образования и функции дофамина наблюдаются также при различных психопатологических состояниях. Есть основание
считать, что влияние на дофаминергические процессы играет важную роль в
механизме действия нейролептиков, хотя одновременно они действуют и на
другие медиаторные системы.
Показано, что нейролептики разных групп (фенотиазины, бутирофеноны и др.)
блокируют дофаминовые рецепторы разных структур мозга. Полагают, что это
действие обусловливает антипсихотическую активность, а угнетение центральных
норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) обусловливает преимущественно седативное действие, а также наблюдаемые в клинике
гипотензивные эффекты.
<<Мишенью>> для нейролептиков являются в основном Д ,-рецепторы (см.
Дофамин).
С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере
не только антипсихотическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими
основной побочный эффект <<- <нейролептический синдром>> (экстрапирамидные
расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим
влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция
и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где
локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину.
Из наиболее известных нейролептиков на норадренергические рецепторы сильнее
влияют аминазин, левомепромазин, тиоридазин, на дофаминергические - фторфеназин, галоперидол, сульпирид.
Побочные экстрапирамидные эффекты полностью не коррелируют с антипсихотической активностью разных нейролептиков, что с
дофаминергических структур мозга к разным химическим соединениям; это создает перспективы для получения нейролептиков с избирательным антипсихотическим действием без выраженных побочных экстрапирамидных эффектов. Отмечено также, что меньшее побочное экстрапирамидное действие наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей
антихолинергической активностью. Действительно, соединения, обладающие холинолитическими свойствами, оказывают антипаркинсонический эффект.
Одним из нейролептиков с выраженной антипсихотической активностью, практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является препарат азалептин (син.: клозапин, лепонекс) - производное пиперазино-дибензодиазепина.
Следует отметить, что нейролептики, вызывающие более выраженные экстрапирамидные явления, обладают в условиях эксперимента наиболее сильной
каталептогенной активностью, что может найти объяснение в блокировании дофаминовых рецепторов и позволяет пред
дофаминовые рецепторы объясняют механизм некоторых эндокринных нарушений, вызываемых нейролептикамн, в том числе стимуляцию лактации. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают секрецию пролактина. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят
также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.
Фармакокинетически большинство нейролептиков характеризуется хорошим
всасыванием при разных путях введения (внутрь, внутримышечно). Они проникают через гематоэнцефалический барьер, однако накапливаются в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах ( печень, легкие).
Метаболизируются в печени и выделяются в значительных количествах с мочой,
частично - с калом.
Большинство <<обычных>> нейролептиков имеют относительно небольшой период полусуществования в организме и оказывают после разового введения непродолжительный эффект. Созданы специальные препараты пролонгированного действия (см. Фторфеназин-деканоат, Флушпирилен, Пимозид и др.), оказывающие при
парентеральном введении или приеме внутрь длительный эффект.
|
