Грибковые суперинфекции в онкологии

К.м.н. И.Н. Петухова, д.м.н. Н.В. Дмитриева, к.м.н. Н.С. Багирова, Е.В. Кулага, В.И. Соколова, Е.Н. Соколова, И.Н. Косталындина
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Начиная с 50–60–х годов ХХ века отмечается постепенный неуклонный рост числа грибковых инфекций. По данным американской Системы надзора за нозокомиальными инфекциями (NNIS), в течение 10 лет, с 1980 по 1990 г., было отмечено увеличение числа грибковых инфекций с 2,0 до 3,8 на 1000 поступлений. Частота нозокомиальных грибковых инфекций мочевыводящих путей возросла с 9,0 до 20,5 на 10000 госпитализированных больных, частота хирургической раневой инфекции, вызываемой грибковыми микроорганизмами, увеличилась с 1,0 до 3,1 и частота фунгемии с 1,0 до 4,9 [6].

В 90–е годы был отмечен дальнейший рост числа грибковых инфекций, особенно у иммунокомпрометированных больных, к числу которых относятся и онкологические больные. Среди последних группой риска являются в первую очередь больные с фебрильной нейтропенией после проведения цитостатической терапии (особенно больные с острыми лейкозами), а также больные с осложнениями после хирургических вмешательств на брюшной полости и находящиеся в отделениях интенсивной терапии [1,3,16,18], получающие длительную и массивную антибактериальную терапию.

Наряду с антибиотикотерапией и угнетением иммунитета в результате агрессивной цитостатической терапии риску грибковой суперинфекции, т.е. развития грибковой инфекции на фоне уже имеющейся бактериальной инфекции, способствуют лечение кортикостероидами, наличие хронических заболеваний, более пожилой возраст больных [2,7,21].

Несмотря на то, что потенциально патогенными для человека являются более 100 видов грибов, причиной нозокомиальных инфекций являются не более двадцати из них. Превалируют дрожжеподобные грибы рода Candida. Значительно реже встречаются другие дрожжеподобные грибы (геотрихии, сахаромицеты), а также аспергиллы, Mucor, Fusarium spp., другие плесневые грибы [9,22].

В большинстве своем грибы рода Candida существуют как сапрофиты на коже, в желудочно–кишечном тракте, в области гениталий. Колонизация этих областей, особенно колонизация двух и более локалей, в условиях снижения иммунитета у больных, относящихся к группам риска, способна приводить к развитию грибковой суперинфекции.

По данным лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, в течение года (с июня 2001 года по май 2002 года) обсемененность патологических материалов (количество штаммов Candida spp. к количеству материалов, в которых был получен рост микроорганизмов) составила 22,4%. Частота выделения Candida spp. (количество штаммов Candida spp. к количеству больных, от которых они были получены) составляла 25,6%. Удельный вес дрожжеподобных грибов рода Candida (количество штаммов Candida spp. к общему количеству выделенных штаммов микроорганизмов – бактерий и грибов) составил 16,6%, при этом грибы рода Candida в три раза чаще выделялись в ассоциациях с бактериями, чем в монокультуре (74,1% в ассоциациях в сравнении с 25,9% – в монокультуре).

В зависимости от вида патологического материала удельный вес грибов рода Candida составлял в мазках из зева – 36,3%, в мокроте – 32,9%, в материале, взятом при бронхоскопии – 15,8%, в отделяемом из брюшной полости – 12,9%, в моче – 12,1%, в плевральной жидкости – 9,8%, в желчи – 6,2%, в раневом отделяемом – 7,9% (1,0–15,7% в зависимости от локализации раны), в крови – 6,0% (табл. 1).

Как уже было сказано выше, грибковые суперинфекции, как правило, развиваются на фоне и после проведения антибактериальной терапии, чаще всего в условиях колонизации грибковыми микроорганизмами. Одной из наиболее частых локализаций грибковой суперинфекции являются ротовая полость (орофарингеальный кандидоз, молочница ротовой полости).

В полость рта грибы попадают алиментарным путем, однако необходимо наличие факторов риска, чтобы возникла колонизация орофарингеальной зоны или инфекция. Лечение антибактериальными препаратами приводит к быстрой замене количественного и качественного состава микрофлоры полости рта с преобладанием некоторых видов микробов, в том числе Candida spp.

Орофарингеальный кандидоз встречается приблизительно у 30% онкологических пациентов после химиотерапии и более чем у 90% больных со СПИДом [18]. Redding S.W. и соавт. (2000) исследовали эпидемиологию орофарингеального кандидоза у больных, получавших лучевую терапию по поводу рака головы и шеи. Орофарингеальный кандидоз отмечался у 10 из 37 (27%) больных с признаками воспаления в полости рта и ротоглотки. У 3 из 10 (30%) кандидозная инфекция была вызвана non–albicans Candida.

По нашим данным, мазки из зева значительно чаще отражают колонизацию, чем грибковую суперинфекцию. Клинически молочница имела место лишь у 27,3% больных, у которых в мазках из зева выделялись грибы рода Candida, в первую очередь у тех пациентов, кто получал массивную антибактериальную терапию по поводу нейтропении.

Стандартной терапией кандидоза полости рта является флуконазол в дозе 100 мг в сутки. В исследовании Redding S.W. с соавт. (2000) у 1 больного, у которого выделялась C. rugosa, клинический эффект был получен при увеличении дозы флуконазола до 200 мг в сутки.

Колонизация дыхательных путей может осложнять хронические заболевания легких и происходит совместно с колонизацией бактериальной микрофлорой. Среди грибов, входящих в состав микрофлоры бронхов при ХНЗЛ, доля Candida spp. составляет около двух третей [5]. Источником служат колонии C. albicans, заселяющие полость рта и глотку. Грибы попадают в бронхи при аспирации содержимого полости рта. Этому также способствует длительная интубация.

В блоках интенсивной терапии колонизация наблюдается у 20% больных [2,5,10]. Массивная антибактериальная терапия способствует развитию грибковой суперинфекции в бронхах и легких. В то же время было отмечено, что в отсутствие нейтропении даже при колонизации кандидами 40% тяжелых больных кандидозная пневмония развилась лишь у 8% [13].

Тем не менее выделение культуры дрожжеподобных грибов из бронхиального дерева у больного с нейтропенией или находящегося в критическом состоянии даже при отсутствии прочих данных должно трактоваться, как множественная колонизация, заставляющая начинать превентивное лечение [5].

По нашим данным, кандидозная суперинфекция бронхов/легких по материалам, взятым при бронхоскопии, была обнаружена у 42 больных (грибы были выделены в 45 анализах). Это были больные, перенесшие операции различного объема по поводу рака легких, пищевода, желудка, получавшие в послеоперационном периоде массивную антибактериальную терапию (цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды) в отделении интенсивной терапии.

Также в течение 1 года Candida spp. были выделены нами из мокроты 317 больных (в 333 анализах). У 30,9% больных дрожжеподобные грибы выделялись до операции, в отсутствие проведения антибактериальной терапии и с большей степенью вероятности отражали колонизацию верхних дыхательных путей. В остальных случаяхCandida spp. высевались у больных, получавших антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия (как правило, цефалоспоринами III поколения с или без аминогликозидов) как в послеоперационном периоде, так и на фоне терапии по поводу фебрильной нейтропении.

Наиболее часто возбудителем грибковых инфекций бронхов и легких являются Candida albicans. Крайне редко инфекцию могут вызывать C. glabrata,C.tropicalis и C. parapsilosis [5].

Из раневого отделяемого, включая отделяемое из дренажей в брюшной полости, дрожжеподобные грибы рода Candida нами были выделены в 74 случаях. В зависимости от локализации ран частота грибковых суперинфекций была различной и составляла от 1,0% при операциях по поводу опухолей костей и мягких тканей до 15,7% при операциях по поводу рака прямой и толстой кишки. В посевах, как правило, обнаруживали грибково–бактериальные ассоциации, в которых наряду с дрожжеподобными грибами наиболее часто обнаруживались энтерококки, кишечные, синегнойные палочки.

Высокой была частота грибковых суперинфекций (15,4%) при нагноении ран после операций по поводу рака мочевого пузыря. У подобных больных грибковые раневые инфекции обычно сочетались с грибковой суперинфекцией мочевых путей (кандидурией). Практически все кандидурии возникали у больных, получавших антибактериальную терапию, особенно в условиях стояния мочевого катетера.

Трактовка кандидурии (фунгурии), особенно в отсутствие симптомов, является достаточно сложной проблемой. Она может являться результатом контаминации образца мочи, колонизации мочевых путей или указывать на истинную мочевую инфекцию [8]. При оценке результатов важное значение имеет не только количество грибов в моче (>= 10⁵ КОЕ/мл), но и присутствие различных факторов риска. В исследовании Carvalho M. (2001) у детей с фунгурией в 86% случаев имела место сопутствующая патология мочевыводящих путей, у взрослых в 28% случаев – сахарный диабет, в несколько меньшем проценте – нефролитиаз и доброкачественная гиперплазия простаты. У 38% детей и 43% взрослых с фунгурией имелись уретральные катетеры.

В исследовании Kauffmann C.A. (2000) была изучена эпидемиология фунгурии у 861 пациентов. Сопутствующая патология в виде сахарного диабета присутствовала у 39% больных, патологии мочевых путей – у 37,7% больных, злокачественных опухолей – у 22,2% больных. Сопутствующие инфекции другой этиологии имели место у 85%. 90% больных получали антибактериальные препараты. У 83,2% пациентов имелись мочевые катетеры.

По мнению Kremery S. (1999), другими важными факторами риска кандидурии являются пожилой возраст, наличие хронической почечной недостаточности, проведение гемодиализа, трансплантация почек, нефростомия.

Наиболее частым возбудителем фунгурии является Candida albicans, который, по разным данным, выделяется в 51,8–72,0% [14,15]. Реже встречаются грибковые суперинфекции мочевых путей, вызванные C.glabrata, С.krusei, C.tropicalis, другими дрожжеподобными грибами (Blastoschizomyces capitatus, Cryptococcus neoformans) и пр. [15,20].

Cпонтанное разрешение фунгурии нечасто [12]. В исследовании Kauffmann C.A. (2000) удаление мочевого катетера без дополнительного лечения приводило к эрадикации дрожжеподобных грибов в 35,3% случаев. Однако в настоящее время методом выбора грибковых суперинфекций мочевых путей является терапия флуконазолом в дозе 400 мг с последующим переходом на дозу 200 мг [4,22]. Наиболее серьезным осложнением бессимптомной фунгурии является фунгемия (кандидемия).

Роль антибактериальной терапии как фактора риска патологической колонизацииCandida spp. и кандидозной инфекции подтверждена во всех исследованиях, касающихся эпидемиологии кандидемии. В частности, по данным Franklin P. с соавт (1992), 94% больных с кандидемией получали предшествующую антибактериальную терапию. Рядом авторов указывается на то, что наибольший риск избыточного размножения Candida spp. c последующей генерализацией связан с использованием цефалоспоринов, в частности, цефалоспоринов III поколения [11,19], в меньшей степени это связано с аминогликозидами и карбапенемами [19].

Таким образом, широкое использование антибактериальных препаратов для профилактики и лечения инфекционных осложнений у онкологических больных способствует росту числа грибковых суперинфекций, которые в отдельных случаях могут являться причиной инвазивного и диссеминированного кандидоза.

Своевременные диагностика и лечение грибковых суперинфекций позволяют не только избежать подобных осложнений, но и в целом улучшить качество жизни онкологических больных.

1. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре. – Инфекции и антимикробная терапия, 2001, т.3. N.6, с. 178–182.

2. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б. Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. – Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2., N1, c. 24–28.

3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Иванова Л.Ф. и др. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями и гемобластозами. – Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2001, т.3., N3, с.92–93.

4. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение. – Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2.,N6, c. 184–189.

5. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. – Москва, 2000, 472 с.

6. Anassie E, Bodey GP, Rolston K, et al. New spectrum of fungal infections in patients with cancer. – Rev Infect Dis 1989, 11: 369–378.

7. Bodey G.P. Disseminated candidiasis in neutropenic patients. – Int J Inf Dis, 1997, 1 (Suppl 1), S.2–5.

8. Carvalho M. Hospital–associated funguria: analysis of risk–factors, clinical presentation and outcome, 2001; 5(6): 313–8.

9. Edwards JE. Invasive candida infections: Evolution of a fungal pathogen. N Engl J Med, 1991; 324:1060–1062.

10. Franklin C., Metry M. Life–threatening Candida infections in the intensive care units. – Intensive Care Med, 1992; 7: 127–37.

11. Grosmanova T. [Use of sulperazone in acute surgical conditions] – Bratisl Lek Listy, 1999; 100 (12): 709–11.

12. Gubbins P.O. Current management of funguria. – Am J health Syst Pharm, 1999; 56 (19): 1929–35.

13. Haron E., Vartivarian S., Anaissie E. et al. Primary Candida pneumonia. Experience at a large cancer center and review of the literature. – Medicine (Baltimore), 1993, 72:3, 137–42.

14. Kauffmann CA. Prospective multicenter surveillance study of funguria in hospitalized patients. The National Institute for Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Mycoses Study Group. – Clin Infect Dis, 2000; 30 (1): 14–8.

15. Kremery S. Fungal urinary tract infections in patients at risk. – Int J Antimicrob Agents, 1999; 11 (3–4): 289–91.

16. Pelz R.K. Lipsett P.A., Swoboda S. et al. Candida Infections: Outcome and Attributable ICU Costs in Critically Ill Patients. – J Intensive Care Med 2000; 15; 255–261.

17. Redding S.W., Lopez–Ribot J.L., Kirkpatrick W.R. et al. Oropharyngeal candidiasis caused by non–albicans yeasts in patients receiving radiation therapy for head and neck cancer. – 40–th ICAAC, Sept. 17–20, 2000, Toronto, Canada, abstr. 230.

18. Ruhnke M. [Fungal infections in immunocompromised patients]. – Der Oncologie, 1999, 5, S.714–733.

19. Samonis G., Gikas A., Anassie E.J. et al. Prospective evaluation of effects of broad–spectrum antibiotics on gastrointestinal yeast colonization of humans. Antimicrob Agents Chemother, 1993; 37: 51–3.

20. Sobel J.D. Fungal infections of the urinary tract. – World J urol, 1999; 17 (6):410–414.

21. Vincent J.–L., Anaissie E., Bruining H. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. – Intensive Care Med, 1998; 24; 206–216.

22. Wise G.J., Talluri G.S., Marella V.K. Fungal infections of the genitourinary system: manifestations, diagnosis and treatment. – Urologic Clinics of North America, 1999, V.26, N 4. P.701–718.