Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

Профессор М.Б. Бычков
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак легкого является ведущей причиной смертности в большинстве развитых стран мира как у мужчин так и женщин при всех злокачественных опухолях и занимает 9 место среди общих причин смертности в США. Смертность от рака легкого в США выше чем от рака молочной железы, толстой кишки и предстательной железы вместе взятых. По данным American Cancer Society (2000), если соотношение смертность/заболеваемость для рака предстательной железы, молочной железы и толстой кишки составляют 17,6%, 22,5% и 43,2% соответственно, то при раке легкого эта цифра равна 95,6%. Общая 5–летняя выживаемость для всех больных с установленным диагнозом рака легкого составляет около 13–15%. Основной причиной смерти является распространение болезни. К моменту установления диагноза более 75% всех больных имеют неоперабельный местнораспространенный или метастатический процесс. Эти больные с III B и IV стадией болезни подлежат лекарственному лечению. Целью такого лечения является продление жизни больных, снятие различных симптомов, сопровождающих болезнь и, таким образом – улучшение качества жизни.

В прошлом отдаленные результаты лечения больных с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) были плохими, медиана выживаемости 4–5 месяцев, а 1–летняя выживаемость не превышала 10%. В то время часто обсуждался вопрос: нужна ли вообще химиотерапия больным с НМРЛ, учитывая ее малую эффективность и значительную токсичность.

В последние годы достигнут определенный прогресс в лекарственном лечении НМРЛ. Данные различных рандомизированных исследований по сравнению активности таких препаратов, как паклитаксел, доцетаксел, Навельбин, гемцитабин и др. с наилучшей симптоматической терапией (ВSC), показали, что использование цитостатиков, несмотря на наличие побочных эффектов, приводило к объективному эффекту, улучшению качества жизни и значительному увеличению медианы выживаемости и 1–летней выживаемости по сравнению с BSC.

Появление платиновых производных в 80–х годах несколько улучшило отдаленные результаты, медиана выживаемости выросла до 6,5 мес., а 1–летняя выживаемость до 25%.

В последние десятилетие появились новые препараты таксаны, гемцитабин, Навельбин, иринотекан, топотекан, которые вновь улучшили отдаленные результаты лечения НМРЛ: медиана выживаемости увеличилась до 6–9 месяцев, а 1–летняя выживаемость превысила 25% для монотерапии этими препаратами. При использовании комбинированной химиотерапии с цисплатином эти новые дублеты увеличили 1–летнюю выживаемость до 40–50% у больных с распространенным НМРЛ [1].

Raftopoulos H. и соавт. провели всесторонний анализ больших рандомизированных клинических испытаний за 10 лет, с 1991 по 2001 г., с целью определения роли химиотерапии при распространенном НМРЛ [2]. Исследовались результаты лечения 8468 больных. Медиана выживаемости была наименьшей в группе 783 больных, получавших лечение одним цисплатином – 7,2 мес., в группе 509 пациентов, лечившихся по схеме цисплатин + этопозид, она равнялась 7,8 мес., а наибольшей медиана выживаемости была в группе больных, получавших цисплатин с новыми цитостатиками – 9,2 мес. (табл.1).

Baggstrom M.Q. с соавт. (США) провели мета–анализ опубликованной литературы о влиянии различных режимов химиотерапии в качестве 1 линии лечения на выживаемость больных III–IV ст. НМРЛ [3]. Авторы отметили, что III поколение современной химиотерапии – комбинация платиновых препаратов с таксанами, гемцитабином, Навельбином – увеличивает число объективных эффектов на 13% (р=0,001) и медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению со II поколением комбинированной химиотерапии (комбинация платиновых препаратов с другими цитостатиками). Для проведения этого мета–анализа авторы использовали 8 больших клинических испытаний, в которые было включено 3296 пациентов с НМРЛ (табл. 2).

Schiller J.H. (США) представил анализ ECOG испытаний с 1980 по 2000 г. по сравнению отдаленных результатов и характеристике больных с распространенным НМРЛ, получавших различные схемы химиотерапии [4]. В анализ автор включил 3398 больных, разделенных на 2 группы: в 1–й – лечившиеся до 1990 г. (1574 человека), а во 2–й – после 1990 г. (т.е. получавших новые цитостатики – таксаны, гемцитабин, Навельбин и др.) – 1824 человека. Медиана выживаемости в 1 гр. была 5,9 мес., а во 2 гр. – 8,1 мес., т.е. увеличилась в 1.4 раза. Время до прогрессирования в 1 гр. было 2,7 мес., а во 2 гр. 3,5, т.е. также увеличилось в 1,3 раза. Интервал времени от начала прогрессирования до смерти в 1 гр. был 2,7 мес., а во 2 гр. – 4,1 мес. также увеличился в 1,6 раза. Автор приводит и некоторые другие характеристики, которые претерпели изменения за эти годы. Так до 1990 г. потеря веса у больных больше 10 кг была у 15,4% больных, а после 1990 г. лишь у 11,9%. Число больных с более чем 1 метастазом во 2 гр. уменьшилось в 2 раза (45,3 и 22,8% соответственно), а интервалы от момента установления диагноза до начала лечения уменьшились с 1,4 мес. до 1 мес. (табл. 3).

Scagliotti с соавт. [5] провели III фазу клинических исследований по сравнению эффективности 3 платиносодержащих схем при распространенном НМРЛ. Результаты этого исследования были заложены на ASCO–2001. В него включились больные распространенным НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию или лучевую терапию. Лечили 612 пациентов (в каждой «руке» по 204 чел.). Схемы химиотерапии: I цисплатин + гемцитабин, II – карбоплатин + паклитаксел, III – цисплатин + Навельбин. Объективный эффект был 30%, 32% и 30%, медиана выживаемости – 9,8 мес., 9,9 мес. и 9,5 мес., а 1–летняя выживаемость – 37%, 43% и 37% соответственно. Таким образом, эффективность всех 3–х схем химиотерапии оказалась практически одинаковой.

EORTC провела большое исследование по III фазе клинических испытаний для сравнения эффективности схемы паклитаксел + гемцитабин и цисплатин + гемцитабин со схемой цисплатин + паклитаксел (Van Meerbeeck J. с соавт., 2001) [6]. В исследование было включено 480 пациентов с III B–IV ст. НМРЛ, ранее нелеченных. По возрасту и общему состоянию больные были сходны во всех 3 «руках». 79% имели IV ст. заболевания (табл. 4).

Авторы сделали заключение, что между тремя схемами комбинированной химиотерапии не было отмечено статистически достоверной разницы как по числу объективных эффектов, медиане выживаемости, так и по 1–летней выживаемости, но с тенденцией к меньшей эффективности в группе паклитаксел + гемцитабин.

Sсhiller J.H. с соавт. [7] представили данные большого рандомизированного исследования ECOG–1594 по сравнению эффективности схем цисплатин + гемцитабин, цисплатин + доцетаксел и карбоплатин + паклитаксел со «стандартным» режимом цисплатин + паклитаксел (табл. 5).

При анализе этих данных авторы отметили, что О.Э. был сходный в каждой руке, но был большим в группах цисплатин + паклитаксел и цисплатин + гемцитабин (не отмечено статистической достоверности). Медиана выживаемости и 1–летняя выживаемость также были одинаковы. В то же время 2–х летняя выживаемость была больше в группе цисплатин + гемцитабин (13%) по сравнению с контрольной группой (10%).

Токсичность III–IV ст. была наибольшей в группе цисплатин + паклитаксел. Авторы сделали также вывод, что все 4 схемы являются переносимыми и могут быть альтернативами при выборе схем лечения при НМРЛ. Выбор той или иной схемы зависит от предпочтений врач – больной. Схема гемцитабин + цисплатин является эффективным режимом при лечении НМРЛ, но врачи обратили внимание на сложности, связанные с введением цисплатина, и обусловленные им побочные явления. Поэтому в настоящее время проводятся клинические испытания, в которых цисплатин в этой комбинации заменяется карбоплатином. Карбоплатин является хорошей альтернативой цисплатину и не дает многих побочных явлений, связанных с цисплатином. Возможно, что результаты текущих исследований позволят рекомендовать схему гемцитабин + карбоплатин, как схему I линии лечения НМРЛ.

Massarelli E. с соавт. [8] провели ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения в различных клиниках США и Великобритании больных, которые получали ранее 2 режима химиотерапии, включающие в себя платиновые производные и доцетаксел при рецидивирующем НМРЛ. Объективный эффект отмечался у 21% пациентов после 1 линии лечения, 16,3% после 2 линии, а после 3 и 4 линий лечения, когда применялся гемцитабин и комбинации с другими препаратами, объективное улучшение было отмечено лишь у 2,3% до 0%. Контроль болезни (ОЭ + стаб.) после 1 линии достигался у 62,8% больных, а после 3 и 4 линии – лишь у 21,4%. Общая однолетняя выживаемость при всех линиях химиотерапии была 81,2%, а 2–летняя – 18,7%. Авторы делают вывод о низкой эффективности 2 линии лечения НМРЛ и о минимальной эффективности 3 и 4 линий лечения, что требует дальнейшей разработки новых схем химиотерапии для 2 и других линий лечения НМРЛ (табл. 6).

Rudd R.M. с соавт. [9] в Великобритании провели III фазу клинических испытаний по сравнению схемы GC (гемцитабин + карбоплатин) со схемой MIP (митомицин + ифосфамид + цисплатин). В исследование было включено 422 больных с распространенным НМРЛ. В 1 гр. гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м² 1 и 8 дни, а карбоплатин AUC–5 в 1 день 1 раз в 3 недели (212 чел.). Во 2 гр. (210 чел.) митомицин вводили в дозе 6 мг/м², ифосфамид 3,0 г/м², цисплатин 50 мг/м² в 1 день 1 раз в 3 недели. Число курсов лечения в обеих группах было по 4. Авторы не отметили разницы в группах по числу эффектов (37% в 1 гр. и 40% во 2 гр.), однако медиана выживаемости была статистически достоверно выше в 1 гр. – 10 мес. по сравнению со 2 гр. – 6,5 мес. Кроме того, в 1 гр. только в 14% курсов требовалась госпитализация, а во 2 гр. – у 89% курсов. Тошнота, рвота и алопеция также статистически меньше были в 1 гр. (табл. 7).

Результаты II фазы клинических испытаний SWOG по лечению больных III ст. с НМРЛ с плохим прогнозом представили Davis A.M. с соавт. (США) [10]. Они проводили одновременную химиотерапию карбоплатином и этопозидом и лучевую терапию с последующей терапией паклитакселом с целью консолидации. Карбоплатин вводили по 200 мг/м² 1, 3, 29, 31 дни, этопозид 50 мг/м² с 1 по 4 дни и с 29 по 32 дни. Лучевая терапия проводилась с 1 дня лечения разовой дозой 1,8–2 Гр, суммарно 61 Гр. Паклитаксел вводили в дозе 175 мг/м² 1 раз в 3 недели, начиная с 11 дня 3 цикла химиотерапии. Всего лечили 56 больных. Объективный эффект после химиолучевой терапии был достигнут у 49%, а после лечения паклитакселом он увеличился до 58%. Медиана выживаемости составила 10,3 мес., а 2–летняя выживаемость была 27%. Нейтропения и тромбоцитопения III–IV ст. были соответственно у 45% и 23% пациентов. Авторы сравнили результаты этого исследования с данными своего другого исследования, в котором не вводили паклитаксел для консолидации, и отметили, что хотя данная схема лечения приводит к увеличению объективного эффект в 2 раза (58% и 29%), но медиана выживаемости и 2–летняя выживаемость не увеличились, что, возможно, связано с высокой цифрой лекарственной смертности (9,2%) в группе получавших паклитаксел во время консолидирующей терапии.

Gandara D.R. с соавт. представили материалы консорциума по изучению рака в Калифорнии, в которых исследовалось влияние уровня гена р53 на результаты лечения больных НМРЛ. 33 больных получали химиотерапию по схеме: гемцитабин 1000 мг/м² 1 и 8 дни в качестве 2 линии лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования и общая медиана выживаемости у больных с гиперэкспрессией р53 была почти в 2 раза меньше, чем у пациентов без гиперэкспрессии [11].

И, наконец, Thompson D. с соавт. [12] сообщили о рандомизированном исследовании по химиотерапии 243 больных с распространенным НМРЛ, целью которого было сравнить эффективность режимов III поколения дублетов и триплетов. В исследование были включены больные с цифрами состояния 0–2 по шкале ВОЗ, все 4 «руки» были одинаковыми по характеристике больных. 2 режима были платинсодержащими триплетами, а 2 – неплатинсодержащими дублетами. В результате исследования не было отмечено статистически выявленных различий в общем числе эффектов, медиане выживаемости и 1–летней выживаемости во всех 4 группах. Гематологическая токсичность была выше в группах паклитаксел + карбоплатин + гемцитабин. Тем не менее госпитализация из–за нейтропенической лихорадки была необходима чаще в группах паклитаксел + карбоплатин + Навельбин и паклитаксел + гемцитабин по сравнению с двумя другими группами. Результаты этого исследования показали, что никакого преимущества при добавлении третьего цитостатика в активные дублеты не отмечается. Все 4 комбинации III поколения проявили одинаковую эффективность как в платинсодержащих, так и в неплатинсодержащих схемах комбинированной химиотерапии (табл. 8).

1. Этопозид + Цисплатин

2. Гемцитабин + Цисплатин

3. Паклитаксел + Цисплатин

4. Доцетаксел + Цисплатин

5. Навельбин + Цисплатин

6. Паклитаксел + Карбоплатин

1. Паклитаксел + Карбоплатин + Гемцитабин

2. Паклитаксел + Цисплатин + Навельбин

3. Доцетаксел + Цисплатин + Гемцитабин

Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтения врач – больной, профиля токсичности, а также от стоимости лечения.

1. Bunn P/A/, Kelly K. New chemotherapeutic agents prolonging survival and improve guality of life in NSCLC: a rewiew of the literature and future directions. Clin. Cancer Res., 1998,4/

2. Raftopoulas H., Gralla R.J., Bria E. et al. Assessing the role of chemotherapy in advanced NSCLC: a comrehensive review of large, randomized trial 1991–2001. Proc. ASCO, 21, 322a, abs. 1284.

3. Baggstrom M.Q., Sosinski M.A., Hensing T.A. Third generation chemotherapy regimens improve survival over second generation regimens in stage III B – IV NSCLC: aa metaanalys of the published literature. Proc. ASCO, 2002, 21, 306a, abs.1222.

4. Schiller J.H., Bernardo P., Harrington D. et al. Comparison of out come aud patients characteristics in advanced NSCLC: analys of ECOG 1980–2000. Proc. ASCO, 2002,21,304f,abs.12-15.

5. Scagliotti G., De Marinis F., Rinaldi M. et al. Phase III Randomised trial comparing three platinum – based doublets in NSCLC. Proc. ASCO, 2001, 20,308a,abs.12-27.

6. Van Meerbeeck J, Smit F, Lianes D et al. A EORTC randomized phase III trial of three chemotherapy regimens in advanced NSCLC. Proc. ASCO,2001,20,308,abs.12-28.

7. Schiller J, Harrington D, Belani C et al. Comparison of four chemotherapy regiments for advanced NSCLC. New Engl.J.Med.2002,10,92–98.

8. Massarelli E, Andre F, Liu D.D. et al. A retrospective analysis of the outcome who received two prior chemotherapy regimens including a platin and docetaxel for recurrent NSCLC. Proc. ASCO,2002,331a,abs.13-23.

9. Rudd R.M., Gover N.H., James L.E et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine and carboplatin with mitomycin, ifosfamide and cisplatin (MIP) in advanced NSCLC. Proc, ASCO,2002,21,292a,abs.11-64.

10. Davis A.M., Lau D.H., Growley J et al. Concurent carboplatin/etoposide and radiation followed by paclitaxel for poor risk stage III NSCLC: a Soutwest oncology Group phase II trial. Proc. ASCO,2002,298a,abs.1191.

11. Gandara D.R., lara P.N., Edelman M.J. p53 status in platinum–refractory NSCLC receiving gemcitabine: a California Cancer Consortium trial. Proc. ASCO,2002,21,312a,abs.12-47.

12. Thompson D., Hainthworth J, Burris H. et al. Prospective randomized study of four third generation chemotherapy regimens in patients with advanced NSCLC. Proc. ASCO,2001,20,314a,abs.12-53.