О патогенетических механизмах реперфузионных повреждений в острейшей стадии инфаркта миокарда и способах их предотвращения

А.А.Коротков
Институт терапии МЗ Грузии г. Тбилиси
korotkov29@mail.ru

On the pathogenetic mechanisms of reperfusion damages in the most acute stage of myocardium infarction and the methods of their prevention

A.A. Korotkov
Therapy Institute of the Health Ministry of Georgia. Tbilisi

В заключительной статье, посвященной исследованию ингибиторов калликреин-кининовой системы (ККС), по-существу, единственных и эффективных средств предотвращения реперфузионных повреждений (РП), дается клинико-экспериментальное обоснование оптимальной тактики восстановления кровоснабжения очага ишемического повреждения (ОИП) при тромболитической терапии (ТЛТ). Клиническим исследованиям предшествовали 130 экспериментов на собаках на модели реперфузии остроишемизированного миокарда (ОИМ) с использованием прямых методов определения сократительной и гемодинамической функции сердца, показателей биоэлектрической активности миокарда, данных морфологии и электронной микроскопии. В клинических условиях на материале 104 больных острым инфарктом миокарда была проведена сравнительная оценка изолированного системного тромболизиса (Т) в первые 2 часа от начала острого ангинозного приступа (ОАП) и в более поздние сроки (3-6 часов) с ТЛТ при предварительной в те же ранние сроки инфузии ингибитора протеаз (ИП) контрикала в комбинации с гепарином (КГ). Результаты исследования клинического течения заболевания и биоэлектрической активности в сопоставлении с показателями кининовой, фибринолитической и свертывающей систем крови послужили началом к изучению патогенетических механизмов РП.. Об эффективности восстановления кровоснабжения ОИМ судили по степени сохранения структуры и функции миокарда в ОИП с непременной оценкой динамики зубца Q в качестве главного ЭКГ критерия. В статье обсуждаются и другие вопросы методического порядка. Разработанные способы ТЛТ и хирургичесой реваскуляризации апробированы в ведущих клиниках гг. Москвы, Тбилиси, Таллинна, Минска и Иркутска. Полученные результаты опубликованы в материалах Всемирных и Европейских конгрессов кардиологов и по внутренней медицине в Москве (1982), Лионе (2000), Киото (2003), Флоренции (2004) и Гренаде (2005).

The concluding paper is dedicated to the investigation of the inhibitors of the kallikrein-kinin system (KKS), which are as a matter of fact the only and effective remedies used to prevent reperfusion damager s (RD) and gives the clinical and experimental justification of an optimal tactics of restoring the blood supply in the ischemic damage focus (IDF) in the case of thrombolytic therapy (TLT). The clinical studies were preceded by 130 experiments on dogs using the model of reperfusion of acute ischemized myocardium (AIM). We also applied the direct methods to determine the contractible and hemodynamic functions of the heart, bioelectric activity indices of the myocardium, morphology and electron-microscopy data. In the clinical conditions, in 104 patients with acute myocardium infarction we carried out a comparative estimation of the isolated systemic TLT during the first two hours from the onset of an acute anginal attack and during a later period (3—6 hours) with thrombolysis (Th) in the conditions of preliminary (in the same early period) infusion of the protease inhibitor (PI) Contrykal in combination with heparin (CH). The results of the investigation of the clinical course of the disease and bioelectrical activity compared with the indices of the kinin, fibrinolytic and coagulative systems of the blood served as the beginning of the study of pathogenetic mechanisms of RD. We judged about the effectiveness of the restoration of blood supply in the AIM by an extent of preservation of the structure and function of the myocardium in the IDF with an absolutely necessary estimation of the Q wave dynamics as the main ECG criterion. We also discuss in the paper other questions of methodical character. The developed TLT and surgical revascularization methods were approbated in the leading clinics of Moscow, Tbilisi, Tallin, Minsk and Irkutsk. The obtained results are published in the materials of the world and European congresses of cardiologists and on internal medicine in Moscow (1982), Lyon (2000), Kyoto (2003), Florence (2004) and Granada (2005).

Key words: Acute ischemized myocardium, KKS inhibitors, thrombolytic therapy, Coronary angioplastics, reperfusion damages.

Со времени первого использования в клинической практике ТЛТ, с целью восстановления кровоснабжения в ОИП, прошло 30 лет. Анализируя результаты проведенных исследований об эффективности применения различных способов восстановления кровоснабжения ОИМ нетрудно отметить определенное охлаждение к использованию при остром инфаркте миокарда ТЛТ. Особенно это проявилось после широкого внедрения в клинике коронарной ангиопластики (КАП). И это несмотря на интенсивную и плодотворную работу в синтезировании высокоэффективных тканевых активаторов плазминогена (ТАП) и повышение качества тромболизиса (Т).

Не вдаваясь в подробности преимущества использования каждого из приведенных выше способов лечения, с сожалением приходится констатировать, что дальнейшее совершенствование способов эффективного восстановления кровоснабжения ОИМ остановилось на подходах к решению важнейшей проблемы борьбы с реперфузионными внутримиокардиальными геморрагиями (РПВГ), о существовании которых упоминалось еще в 80-х годах прошлого столетия.

Проведенные клинико-экспериментальные исследования и сравнительная оценка раннего изолировнного Т при остром инфаркте миокарда с ТЛТ в условиях предварительной инфузии ингибиторов ККС, а также с показателями свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови при острой ишемии миокарда дали информацию, позволившую составить представление о патогенетических механизмах РП.

В 130 экспериментах на собаках с моделированием реперфузии острой 2-4 часовой ишемии миокарда выявлена способность КГ предотвращать РП в результате уменьшения проницаемости сосудистой стенки и выхождения плазмы и форменных элементов крови в миокард (фиг. 1). При этом была зарегистрирована активность капиллярного русла и увеличение ретроградного кровотока с уменьшением ишемии на электрограмме, повышение сократительной функции миокарда, сердечного выброса и, наконец, значительное сохранение структуры и функции ОИМ по данным морфологического и электромикроскопического исследований /1,2,3/.

Фиг.1 Морфологические ( A-B ) и электронно-микроскопические ( C-F ) изменения биопсийного материала при острой 4-х часовой ишемии миокарда.

F. Умеренное набухание митохондрий с незначительной деформацией ядра.

В клинике на материале 104 больных ОИМ при ТЛТ в условиях предварительной ранней в первые 2 часа от начала острого ангинозного приступа (ОАП) инфузии КГ отмечено благоприятное клиническое течение заболевания, выраженный антиангинальный эффект, уменьшение экстрасистол и отсутствие или незначительное увеличение зубца Q ЭКГ с последующей позитивной динамикой /4,5/. Способность ингибиторов ККС улучшать ретроградное кровоснабжение зоны ишемии при введении КГ на догоспитальном этапе (ДГЭ) было подтверждено также обнаружением высокой концентрации миоглобина и МВ КФК при одновременном значительном уменьшении ишемии миокарда на прекардиальной картограмме (эффект вымывания). При раннем в те же сроки изолированном Т в момент ТЛТ зарегистрировано появление новых экстрасистол и значительное увеличение амплитуды зубца Q, свидетельствующее о возникновении РПВГ и инфарцировании ОИМ. Из сравнительной оценки эффективности изолированного Т и ТЛТ на фоне КГ стало возможным выявить некоторые патогенетические механизмы возникновения РПВГ. Прежде всего, было обращено внимание на значительную негативную динамику зубца Q ЭКГ при раннем изолированном Т, как следствие патологической активации ККС, увеличения проницаемости сосудистой стенки и отека миокардиальной стромы. Из изложенного следует, что даже ранний изолированный Т не избавляет от РП и все попытки извлечь выгоду из использования ДГЭ оказались тщетными. И тем не менее, мы стремились к реализации этой методической возможности, когда в 1982 году приказом по Минздраву Грузинской ССР НИИ терапии было поручено внедрить на ДГЭ способ лечения ОИМ с использованием ингибиторов ККС с целью предотвращения ранних микроциркуляторных нарушений и реперфузионных повреждений. Поставленная задача была успешно выполнена на базе Тбилисской городской станции скорой медицинской помощи 5-ью кардиологическими бригадами. Однако, это были предварительные мероприятия с надеждой на получение в дальнейшем оптимальных результатов при создании новых способов ТЛТ и хирургической реваскуляризации на фоне КГ /6,7,8/.

В недавно опубликованной статье, посвященной исследованию взаимоотношения показателей кининовой, фибринолитической и свертывающей систем крови (Коротков А.А. с соавт., 2006), заслуживает внимания оценка значительного, статистически достоверного повышения патологической активации ККС у больных в острейшей стадии ИМ с увеличением исходных значений калликреина (22,55+0,63 L/ml) по сравнению с уровнем калликреина у здоровых лиц (14,06+0,32 L/ml) (P<0,001) в группе больных, которым в дальнейшем проводился ранний изолированный Т и (25,6+0,91 L/ml) у больных с последующей предварительной инфузией КГ (P<0,001). Через 1 час после изолированного Т обнаружено дальнейшее нарастание калликреина (23,67+0,54 L/ml) с наметившимся снижением через сутки после Т. При Т в условиях предварительной инфузии КГ зарегистрировано столь же интенсивное, но уменьшение калликреина (с 25,6+0,91 L/ml до 14,63+0,52 L/ml) на введение ингибиторов ККС.

Таким образом, уже в острой стадии ИМ патологическая активация ККС приводит к серьезным микроциркуляторным нарушениям, которые возрастают при последующем Т. Естественно, чтобы избежать прогрессирования реперфузионных осложнений, связанных с патологической активацией ККС изолированному Т должно предшествовать введение КГ, подавляющих активность кининовой системы. К этому заключению пришли основываясь на существовании взаимоактивирующей связи между кининовой и фибринолитической системами крови в острейшей стадии ИМ и сопутствующей ей патологической активации ККС. В этих условиях инфузия стрептазы сопровождается дальнейшим увеличением калликреина и проницаемости сосудистой стенки с возникновением РПВГ под влиянием возросшей в момент Т фибринолитической активности. Это находится в соответствии с результатами проведенных ранее исследований /9,10/.

Итак, исследование взаимоотношения показателей кининовой и фибринолитической систем крови в первые 2 часа острого заболевания и их динамика при последующем тромболизисе в условиях предварительной инфузии ингибиторов ККС оказались существенным дополнением к выяснению патогенеза РП, разработке оптимальных способов восстановления кровоснабжения ОИМ и определению показаний к реваскуляризации ОИМ с минимизацией реперфузионных осложнений.

Из вышеизложенного следует, что предварительная инфузия ингибиторов ККС, в частности КГ, в острейшей стадии инфаркта миокарда является методом выбора как в предотвращении реперфузионных повреждений, например, при последующей операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) или коронарной ангиопластики, так и в блокировании возрастающей в момент Т патологической активации кининовой системы.

В подтверждение результатов клинико-экспериментальных исследований можно привести данные Г.В.Андриенко с соавт. (1977), показавших на материале 41 больных ИМ усиление активации кининовой системы, вызванной не только самим инфарктом миокарда, но и введением стрептазы, стрептолиазы или фибринолизина. Авторы также ссылаются на статью Hamberg’a об активизирующем действии стрептокиназы на кининовую систему.

Итак, в выяснении патогенетических механизмов развития РП ОИМ существенную роль сыграли: 1 – ранняя патологическая активация ККС с увеличением проницаемости сосудистой стенки и возникновением РПВГ; 2 - выявленная в эксперименте на модели реперфузии ОИМ экстравазация форменных элементов крови в миокард и предотвращение ее предварительной ранней инфузии КГ; 3 – взаимоактивирующая связь кининовой и фиборинолитической систем крови у больных с ранним изолированным Т и увеличением содержания калликреина под воздействием в момент Т высокой фибринолитической активности; 4 – значительное увеличение волны и площади зубца Q ЭКГ, свидетельствующие о возникновении РП и некротизации ОИМ при раннем изолированном Т и предотвращение РП при ТЛТ на фоне КГ с отсутствием или незначительным увеличением зубца Q и последующей позитивной динамикой.

Описанный нами механизм РП при ТЛТ на основе использования прямых методов исследования в клинике и эксперименте со значительной долей вероятности можно перенести и на таковой при операциях АКШ и КАП, так как в их основе также лежит острая ишемия миокарда и патологическая активация ККС. В этой связи открываются перспективы пересмотра тактики в отношении возникающих при их использовании осложнений, способов борьбы с ними и расширения показаний к их применению.

В свете вышеизложенного, скрупулезный подсчет времени, от появления у больного острого ангинозного приступа (ОАП) и обращения в скорую медицинскую помощь, прибытия линейной, а затем и кардиологической бригад с доставкой больного в стационар и учетом времени на проведение коронаро- и вентрикулографии, потерял свою актуальность. Если исходить из минимальной суммарной затраты времени в 4-5 часов на проведение вышеозначенных мероприятий с уже состоявшимися в остроишемизированном миокарде серьезными микроциркуляторными нарушениями и инфарцированием миокарда, применение одного из способов восстановления кровоснабжения ОИМ вряд ли будет целесообразным. С позиций предотвращения РП желаемого эффекта не будет получено и от изолированного введения стрептазы в первые 2 часа острого заболевания, что убедительно было продемонстрировано в наших предшествующих статьях /5, 24/ с описанием адекватной динамики и значительного увеличения зубца Q ЭКГ. Нельзя не упомянуть (в который раз, но в интересах дела) об объективных свидетельствах А.П.Голиковым, Л.С. Зингерманом с сотр. (ж. Кардиология, 1986, 21, 12-17) увеличения массы некроза ОИМ при эффективном внутрикоронарном Т в 1,8 раза, не эффективном – 1,2 раза и традиционной терапии в 1,4 раза.

Решение проблемы неосложненного и своевременного оказания специализированной помощи больным в острейшей стадии ИМ видится в определенной реорганизации службы скорой медицинской помощи, в специализации врачей линейных бригад с обретением навыков диагностики ОИМ и оказания неотложной помощи, в которую должно входить введение ингибиторов ККС не позднее 2 часов от начала острого заболевания с последующей доставкой больного в кардио-хирургический центр. Эффективная методика, предотвращающая увеличение проницаемости сосудистой стенки и возникновение РПВГ, весьма проста и состоит во внутривенном введении 10 тыс.Ед. гепарина и инфузии в течение 5 минут 50 тыс. АТр Ед. контрикала. Ингибиторы ККС, обладая мощным антиангинальным и антиаритмическим эффектом с активизацией капиллярного и ретроградного кровотоков, уменьшают острую ишемию миокарда и, отдаляя сроки развития необратимых изменений, позволяют без спешки провести коронаро- и вентрикулографию и выбрать по показаниям внутрикоронарный Т, КАП или операцию АКШ. Мы уже описывали случай осложненной закупорки КА атеросклеротической бляшкой при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) в одном из институтов г. Москвы, проведением экстренной на фоне КГ успешной операции АКШ в другой клинике.

В результате клиничеких исследований, проведенных в крупных кардиологических центрах со сравнительной оценкой эффективности ТЛТ и КАП отмечена более высокая степень восстановления кровотока в инфаркт-зависимой артерии (ИЗА), меньшее количество реокклюзий и более благоприятное течение при КАП. К недостаткам ТЛТ следует отнести резидуальный стеноз и стеноз ИЗА, реокклюзию КА и геморрагические осложнения. С новых позиций одним из главных недостатков изолированного тромболизиса следует считать дальнейшее прогрессирование патологической активации ККС и РП при инфузии тромболитика, в частности стрептазы, под влиянием возросшей фибринолитической активности. Кстати, этот недостаток легко устраняется предварительным введением ингибиторов ККС, предотвращающих возникновение тяжелых РП и повышающих эффективность восстановления кровоснабжения ОИП /9/. КАП и коронарное стрептирование (КС) не свободны от осложнений не только типичных для самой процедуры (диссекция интимы, эластическое спадение стенки сосуда, окклюзия КА при ЧТКА в результате смещения атеросклеротической бляшки, а при КС – стеноз стента /12,13,14,15,16/. Одним из наиболее эффективных способов устранения рестеноза стента является ЧТКА /12,17/.

Совершенствование характеристик стентов способствовало уменьшению диссекции интимы и более эффективному прямому стентированию. Предпочтительность прямого стентирования состоит в уменьшении продолжительности и стоимости эндоваскулярной процедуры /14/. Новое поколение низкопрофильных стентов позволяет избежать баллонной предилатации. Однако, одномоментное выполнение эндоваскулярных вмешательств на нескольких коронарных артериях, увеличивающее продолжительность процедуры, сопровождается высоким риском осложнений. И хотя, по мнению авторов статьи, стентирование по сравнению с традиционным, уменьшает время вмешательства на 30%, эффективность процедуры в значительной мере зависит и от общей продолжительности острой ишемии миокарда. Успех ангиопластики может быть достигнут в условиях предварительной в первые 2 часа острого заболевания инфузии КГ, способствующих уменьшению РПВГ.

Показанием к прямому стентированию является проксимальная локализация поражения, остаточный стеноз более 25%, острая или угрожающая диссекция интимы (Д.Г.Иоселиани, 2002). Однако следует различать показания к эндоваскулярной процедуре не только при хронической ишемической болезни сердца (ХИБС), но и в острой стадии инфаркта миокарда. И хотя КАП – принятая процедура, из имеющихся публикаций нет внятного представления об ее эффективности без учета объективной информации и сохранении структуры и функции миокарда в ОИП по динамике зубца Q ЭКГ до и после реперфузии.

При ХИБС главной проблемой является проведение КАП в пределах 2 часов, чтобы избежать возможного инфарцирования миокарда при временной окклюзии катетером стенозированной коронарной артерии (КА) в момент ее расширения. Но та же процедура в условиях ОИМ удлиняется на время островозникшей ишемии и это время неизбежно приводит к новому, пока еще не учтенному серьезному осложнению, связанному с патологической активацией ККС, увеличением проницаемости сосудистой стенки, возникновением РПВГ и отека миокардиальной стромы. Тяжесть РП находится в зависимости от продолжительности острой ишемии миокарда и диаметра инфарктзависимой артерии и тем осложнения значительней, чем больше диаметр КА. Ситуация становится угрожающей при действии вышеописанного механизма РП во время процедуры стентирования места сужения основного ствола левой коронарной артерии, когда эффективное восстановление коронарного кровотока в, по-существу, разрушенном патологически активированной ККС коронарном русле, приводит к резкому переполнению кровью миокардиальной стромы, тяжелой сердечной недостаточности и кардиогенному шоку с возможными печальными последствиями.

С только что изложенных позиций представляют интерес данные K.Kosuda et al (1999) о результатах стентирования 107 больных с поражением ствола левой коронарной артерии. Из них у 24 (22,4%) был острый коронарный синдром (ОКС), у 87 (77,6%) – стабильная стенокардия. Следует отметить, что вмешательство, с точки зрения восстановления кровоснабжения ОИП, оказалось успешным в 92,6 и 96,4% случаев соответственно, а госпитальная летальность в 1 группе больных с ОКС составила 37,9%, тогда как во 2-ой – 3,6%. Можно с уверенностью предположить, что несмотря на удачно проведенную эндоваскулярную процедуру, высокая летальность при ОКС была обусловлена значительными РПВГ и отеком миокардиальной стромы.

Полагаем, что аналогичная причина неудачи продемонстрирована и в статье Л.А.Бокерия с соавт. (2006). Из 50 пациентов с поражением основного ствола левой коронарной артерии с ОКС было 6 больных. При ангиографически доказанном 100% успехе вмешательства причиной смерти у 3-х из 6 больных с ОКС являлось прогрессирование кардиогенного шока (КШ), развившегося вследствие обширного острого ИМ. Эти 2 публикации, как мы полагаем, ярко свидетельствуют о происшедших тяжелых РП и о том, что успешная ангиопластика в подобных случаях возможна лишь в острейшей стадии ИМ, т.е. в наиболее ранние сроки и с предварительным введением КГ, подавляющими патологическую активацию ККС с уменьшением проницаемости сосудистой стенки, предотврщением отека миокардиальной стромы и РПВГ.

Г.В.Дзяк, Е.А.Ковалев (2004) в более ранней обзорной статье, подводя итоги успешно проведенных исследований, указывают на то, что нововведения в ТЛТ с созданием тромболитических препаратов новых поколений, комбинаций различных вариантов ТЛТ и КАП, изменения особенностей адъювантной антитромбоцитарной терапии способствовали совершенствованию Т. Однако, вряд ли совершенствование ТЛТ с ускорением Т и повышением его эффективности состояло и в раннем комбинированном применении ТЛТ на ДГЭ с последующей КАП в стационаре.

Сейчас провести сравнительную оценку эффективности ТЛТ и КАП, а также их комбинации без возможного предварительного использования ингибиторов ККС представляется трудным. Очевидно то, что комбинация ТЛТ и КАП патогенетически не обоснована, так как инфузия тромболитика еще больше повышает и без того высокую при ОИМ активность кининовой системы и увеличивает проницаемость сосудистой стенки. Последующая ангиопластика в условиях возросшей патологической активности ККС сопровождается еще большими внутримиокардиальными геморрагиями и некротизацией ОИМ.

Максимального эффекта комбинированного использования ТЛТ и КАП можно достичь лишь при предварительной на ДГЭ инфузии КГ и последующем, что еще лучше, неосложненном внутрикоронарном Т, а при необходимости, и использовании эндоваскулярной процедуры. Усовершенствование ТЛТ и состоит в предотвращении РПВГ предварительным введением ингибиторов ККС, способстующих к тому же подавлению активности свертывающей системы и облегчению лизиса тромба. Более того, введением КГ качественно улучшается использование остальных способов восстановления кровоснабжения ОИП. Так, инфузией ингибиторов ККС отдаляются выявленные в эксперименте и подтвержденные в клинике, сроки развития необратимых изменений ОИМ и расширяются показания к проведению операций АКШ и КАП с минимизацией реперфузионных осложнений. Вместе с тем «Эра ТЛТ», уступающая в какой-то мере свои позиции грядущей «Эре коронарной ангиопластики» для жителей сельской местности, надолго останется методом выбора. Приводя многочисленные преимущества КАП перед ТЛТ, нельзя не упомянуть о безусловном приоритете возможного использования усовершенствованного тромболизиса. Так, значительный контингент больных в небольших городах и сельской местности, по существу, лишен эффективного способа восстановления кровоснабжения ОИМ из-за опасности возникновения в момент Т фибрилляции желудочков. Однако, предварительной инфузией КГ сельский врач может купировать острый ангинозный приступ, уменьшить острую ишемию миокарда и предотвратить тяжелые нарушения ритма, включая фибрилляцию желудочков. Уже в более благоприятных условиях больной госпитализируется в районной больнице с последующей системной ТЛТ и возможностями проведения, при необходимости, основных реанимационных мероприятий. Только что изложенное было успешно реализовано в одной из участковых больниц Воронежской области введением ИП гордокса. При наличии остаточного стеноза КА КАП с успехом может быть произведена в «холодном периоде» в кардио-хирургической клинике. Методические рекомендации и внедрение в клиническую практику ТЛТ будут способствовать заметному повышению качества оказания медицинской помощи больным ОИМ на селе.

Заслуживают внимания публикации, в которых указывается на предпочтительность применения в острой стадии ИМ КАП в сравнении с изолированным Т, особенно в случаях, осложненных кардиогенным шоком (КШ) /21,13,16,22/. При этом выживаемость в значительной степени была связана с максимально ранними сроками восстановления и стабилизации кровообращения с нередким использованием механической реканализации в лечении КШ. В перспективе, на основе ранее проведенных экспериментальных исследований, еще более обнадеживающих результатов в предотвращении и коррекции КШ при ОИМ можно достичь ранним введением КГ, обладающих мощным антиангинальным эффектом, подавляющими активность кининовой и свертывающей систем крови, препятствующих микроциркуляторным, реперфузионным повреждениям и отеку миокардиальной стромы. Ингибиторы ККС также способны активизироваь капиллярное русло, повышать ретроградный кровоток с уменьшением ишемии миокарда, улучшением сократительной и гемодинамической функции и, наконец, ингибированием перекисного окисления липидов /2,23,24/.

В заключение следует отметить, что эффективность способов реперфузии ОИМ оказывается недостаточной из-за РПВГ, обусловливающих микроциркуляторные нарушения и некротизацию ОИМ. С сожалением приходится констатировать, что адекватно и объективно оценить конечный результат реваскуляризации становится почти невозможным из-за неиспользования при обследовании больных такого важнейшего диагностического критерия инфарцирования миокарда, каким является зубец Q ЭКГ. В этой связи необходима ретроспективная оценка эффективности изолированного Т и традиционной терапии (ТТ), но уже с обязательным определением зубца Q ЭКГ, чтобы убедиться в неизбежном инфарцировании ОИМ при изолированном Т. Первая апробация ТЛТ на фоне КГ обнаружит очевидное превосходство этого способа реваскуляризации в максимальном сохранении структуры и функции остроишемизированного миокарда.

Нам представляется, что единственным способом борьбы с РП является ранняя предварительная инфузия ингибиторов ККС, эффективность которых продемонстрирована, по существу, на всех уровнях с использованием клинических показателей, электрокардиографических критериев в сопоставлении с динамикой ферментативной активности миоглобина и МВ КФК, гистоморфологических и электронномикроскопических исследований. Неудачи существующих способов восстановления кровоснабжения ОИМ связаны с недооценкой значимости патологической активации ККС в нарушении структуры и функции ОИМ. В их предотвращении первичной должна быть борьба с ранними микроциркуляторными и реперфузионными повреждениями введением на ДГЭ ингибиторов ККС, а не ТЛТ, которая без предварительной инфузии КГ обусловливает дальнейшее увеличение патологической активации ККС под влиянием возрастающей фибринолитической активности, отек миокардиальной стромы и увеличение массы некротизированного миокарда /9,24/.

В своих рекомендациях Европейское общество кардиологов (2003), «рассматривая механическую и фармакологическую реперфузию инфарктзависимой артерии, как абсолютно доказанные, адекватные и эффективные методы при остром коронарном синдроме с элевацией ST считает, что их широкое практическое применение требует более детального рассмотрения преимуществ и недостатков этих методов» /25/. В частности, по мнению Van der Werf F., 2003; «рутинная установка стента больным с ОИМ снижает необходимость последующей реваскуляризации, но не связана со значительным снижением смертности или частоты развития реинфаркта». К необходимости детализации недостатков методов, по-видимому, следует отнести и пока еще не всеми признанную неизбежность возникновения при раннем изолированном тромболизисе реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий. Серьезные перспективы в повышении эффективности ТЛТ, да и КАП, видятся в предварительном раннем на ДГЭ введении КГ с целью предотвращения РПВГ.

• В происхождении реперфузионных повреждений (РП) в острой стадии ИМ важное значение имеет патологическая активация ККС, обусловливающая увеличение проницаемости сосудистой стенки и дальнейшее нагнетание крови в момент тромболизиса в ишемизированный миокард под влиянием возросшей фибринолитической активности с отеком миокардиальной стромы и нарушением его структуры и функции.
• При тромболитической терапии в острой стадии инфаркта миокарда предварительное раннее введение КГ является альтернативой в предотвращении реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий и инфарцирования миокарда с отсутствием или незначительным увеличением зубца Q ЭКГ с последующей позитивной динамикой.

Conclusions

• In the origination of reperfusion damages (RD) in the acute stage of the IM, an important role is played by the pathologic activation of the KKS leading to an increase of the permeability of the vascular wall and a further blood pumping at the time of thrombolysis to the ischemized myocardium under the influence of the grown fibrinolytic activity with an edema of the myocardial stroma and the damage of its structure and function.
• Under the thrombolytic therapy in the acute stage of myocardium infarction, a preliminary early administration of CH is an alternative in the prevention of reperfusion intramyocardial hemorrhages and the myocardium necrotization with the absence or an insignificant increase of the Q wave of the ECG followed by positive dynamics.

1. Коротков А.А., Гачечиладзе М.Г., Жоржолиани Г.Д. и др. 11-я Всесоюзная конференция «Поражение сосудистой стенки и гемостаз». Тезисы докладов 15-16 декабря 1983 г., г.Минск, г.Москва, 1983 г.
2. Коротков А.А., Тавхелидзе Т.Д., Бохуа М.Р. и соавт.: Ж. Кардиология, 1984, № 3, с. 119-121.
3. Кипшидзе Н.Н., Коротков А.А., Тавхелидзе Т.Д. и соавт. Ж. «Кардиология», 1986, № 9, с. 37-41.
4. Коротков А.А., Иремадзе Г.Г., Жоржолиани Т.Д. и соавт. Ж. «Кардиология», 1991, № 4, с. 59-62.
5. Korotkov A.A., Kistauri A.G., Jibladze M.P., Tavkhelidze T.D. Cardiology and Internal. Medicine. Achievements and problems. Tbilisi, 2004, N 3 (VII), p. 19-25.
6. Коротков А.А., Марсагишвили Л.А., Бохуа М.Р. с соавт. Способ моделирования ишемии. Авторское свидетельство № 1045250. Бюллетень Госкомитета СССР по делам изобретений и открытий, № 36, 1983.
7. Коротков А.А., Кипшидзе Н.Н., Чумбуридзе И.Т. и др. Способ лечения острой ишемии миокарда. Авторское свидетельство № 118112, Бюллетень Госкмитета СССР по делам изобретений и открытий, № 37, 1985.
8. Кипшидзе Н.Н., Коротков А.А., Марсагишвили Л.А. и соавт. Способ лечения острой ишемии миокарда. Авторское свидетельство № 1186213. Госкомитет по делам изобретений и открытий, Бюллетень, № 39, 1985.
9. Коротков А.А., Сагарадзе Д.Р., Тавхелидзе Т.Д., 2006 г.
10. http:www.medlimks.ru/print.php?sid=24685.
11. 10. Андреенко Г.В., Суворов А.В., Бессолицына Л.А., Саргин К.Е. Ж. «Кардиология», 1977, № 2, с. 70-75.
12. Hamberg U. “Scand.J.Clin.Lab.Invest”. 1969, V.24, Suppl. 107, p. 50-53.
13. Беленков И.Н., Савченко А.П., Руденко Б.А. Ж. «Кардиология», 2001, № 3, с. 41.
14. Ниязова-Карбен З.А., Батыралиев Т.А., Сидоренко Б.А. с соавт. Кардиология, 2002, 3: 16-19.
15. Иоселиани Д.Г., Араблинский А.В., Ченышева Н.Е. Кардиолгия, 2002, 2: 8-10.
16. Иоселиани Д.Г., Элькис И.С., Соловьев О.П. с соавт. Кардиолгия, 2005; 3: 4-9.
17. Марков В.А., Демьянов С.В., Репин А.Н. с соавт. Ж. «Кардиология», 2005, № 1, с. 4-8.
18. Mehran R., Danges G., Abizaid A. et al. Circulation, 1999, 100. 1872-1878.
19. Kosuda K., Tamai H., Ueda K. et al., Am. J. Cardiol., 1999, 83, 32-37.
20. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Бузиашвили Ю.И. с соавт.Ж. «Кардиология»,2006, № 3, с. 4-12.
21. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. http//rg1.net.ua/cardio j/2004/2/dzyak.htm.
22. Батыралиев Т.А., Ниязова-Карбен З.А., Сидоренко Б.А. Ж. «Кардиология», 2001, № 11, с. 35-39.
23. Метелица В.И., Оганов Р.Г. Терапевтический архив, 2000, 3, 41-46.
24. Коротков А.А., Кистаури А.Г., Джибладзе М.Р. Официальный бюлетень промышленной собственности Грузии, 6(1978), 25.03.2005, Р3484, стр. 9.
25. Коротков А.А., 2005. http://www.medlinks.rurticle.php?sid=23063
26. Van der Werf F., Ardissino D., Bertin A. et al. European Heart J. 2003, 24, 28-66.

Выяснением патогенетических механизмов реперфузионных повреждений (РП) остроишемизировнного миокарда (ОИМ) преследовалась цель уточнения стандарта оптимальной реперфузионной терапии. Сравнительная оценка эффективности раннего изолированного тромболизиса (Т) и тромболитической терапии (ТЛТ) в условиях ранней предварительной инфузии ингибитора ККС контрикала в комбинации с гепарином (КГ) выявило явное преимущество последней. В результате клинико-экспериментальных исследований обнаружена способность КГ подавлять патологическую активацию ККС с уменьшением проницаемости сосудистой стенки и предотвращением РП при последующем Т. Об этом свидетельствовало и увеличение под влиянием КГ ретроградного кровоснабжения ОИМ и отсутствие или незначительное увеличение при ТЛТ зубца Q ЭКГ. При раннем изолированном Т выраженные деструктивные изменения ОИМ с некротизацией сердечной мышцы обусловлены ранней патологической активации ККС и дальнейшим увеличением калликреина под влиянием возрастающей в момент Т фибринолитической активности. В предотвращении РП методом выбора является ранняя предварительная инфузия ингибиторов ККС с последующей ТЛТ.

By finding the pathogenetic mechanisms of reperfusion damages (RD) of the acute ischemized myocardium we pursued the aim of refining the standard of an optimal reperfusion therapy. A comparative estimation of the effectiveness of early isolated thrombolysis (Th) and thrombolytic therapy (TLT) in the conditions of early preliminary infusion of the KKS inhibitor Contrykal in combination with heparin (CH) revealed an obvious advantage of the latter. Clinical and experimental studies resulted in revealing the ability of CH to suppress the pathologic activation of the KKS with a decrease of the permeability of the vascular wall and prevention of RD for the subsequent thrombolysis. This was evidenced by an increase -- under the CH influence – of the retrograde blood supply in the AIM and the absence or an insignificant increase of the Q wave of the ECG at the time of TLT. In the early isolated Th, the pronounced destructive changes of the AIM with necrotization of the myocardium are caused by the early pathologic activation of the KKS and a further increase of Kallikrein under the influence of an increasing fibrinolytic activity at the moment of Th. In preventing RD, a method of choice is an early preliminary infusion of KKS inhibitors followed by TLT.