:: Статьи :: :: Здоровое питание :: :: Травоведение :: :: Внешность :: :: Лекарства ::
:: Общая медицина :: :: Педиатрия :: :: Лекарства :: :: Косметология :: :: Факты ::
:: Возраст :: :: Социология :: :: Психика :: :: Вес :: :: Зависимость ::


Главная страница --> Познавательные медицинские публикации

Принципы питания .. | Индивидульные ответные биохимические .. | Раздельное питание: мифы и реальнос .. | Диеты .. | Как избавиться от зимних килограммов .. |


Морфологическая характеристика миокарда при метаболическом синдроме


Соколов Е.И., Зыкова А.А., Средняков А.В.
Московский Государственный медико-стоматологический университет, Кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней

Были исследованы аутоптаты сердца 10 пациентов (2 мужчин и 8 женщин), умерших в стационаре от разных причин, средний возраст 63,2±4,2 года. При госпитализации у пациентов отмечалось повышение уровня АД, ожирение 2-3 ст. (при этом у 3 женщин отмечался гиноидный тип распределения жировой клетчатки), дислипидемия, у двух женщин имела место умеренная гипергликемия (7,8-9,2 ммоль/л). Также были исследованы сердца четырех мужчин и двух женщин (средний возраст 58,8±5,1), умерших внезапно с признаками абдоминального ожирения 3 ст. В качестве контроля были изучены сердца двух мужчин и двух женщин, погибших от черепно-мозговой травмы в результате дорожно-транспортного происшествия, средний возраст их составил 64,8±3,2 года. Вскрытие умерших в стационаре производили через 3-6 часов после констатации смерти. Вскрытие внезапно умерших, а также погибших от черепно-мозговой травмы производилось в судебно-медицинском морге не позднее, чем через 3 часа после смерти, что позволило кроме светооптических методов использовать электронномикроскопическое исследование аутопсийного материала.

При вскрытии умерших в стационаре и внезапно умерших от сердечной недостаточности во всех случаях были обнаружены признаки абдоминальной формы ожирения. У трех стационарных пациенток отмечена форма гиноидного ожирения. При оценке распределения жировой клетчатки у пациентов с абдоминальным ожирением висцеральная жировая ткань в основном располагалась вокруг сальника и брыжейки, значительное количество жировой ткани было обнаружено в средостении, а также окутывало сердце, располагаясь непосредственно под висцеральным листком перикарда и эндокардом (рис. 1).

Контрольная группа была представлена лицами с нормальной массой тела и без признаков метаболических нарушений.

Признаки коронарного атеросклероза были обнаружены у всех мужчин исследуемых групп, причем только у одного мужчины, умершего внезапно, был обнаружен изолированных стеноз левой коронарной артерии менее чем на 50% просвета, в остальных случаях как у умерших в стационаре, так и у умерших внезапно были обнаружены множественные стенозы коронарных артерий от 50 до 75% просвета; у двух мужчин, умерших в стационаре, и у одного мужчины, умершего внезапно, были выявлены признаки свежего коронарного тромбоза, однако ни свежего инфаркта миокарда, ни постинфарктных рубцов в обеих группах не было обнаружено. Интересно отметить, что признаки активности атеросклеротического процесса были отмечены и у всех женщин с абдоминальной формой ожирения, тогда как при преобладании гиноидного распределения жировой клетчатки активности атеросклеротического процесса практически не было отмечено, что, по-видимому, определяется эстрогенпротективным эффектом.

Подобный феномен объясняется высокой активностью жировой ткани к ароматизации тестостерона до эстрогенов в условиях постменопаузы. Однако многими авторами отмечено, что подобная активность характерна только при гиноидном типе расположения подкожно-жировой клетчатки, тогда как при абдоминальном его типе уровень эстрогенов прогрессивно снижается до уровня, не способного обеспечить кардиососудистый протективный эффект. В этом отношении наиболее яркой стала работа Kortelainen, где в 2002году на большой группе пациентов продемонстрировано, что увеличенное количество подкожного жира с его благоприятным распределением у женщин в периоде постменопаузы может обеспечивать некий протективный эффект против развития коронарного повреждения, тогда как избыточное отложение жира у мужчин напрямую связано с формирование ремоделирования и гипертрофии сердца, развитием атеросклероза и является предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений. Характер поражения коронарных артерий у исследованных нами лиц полностью подтверждает выдвинутую гипотезу.

Во всех случаях отмечался липоидоз аорты, в группе умерших в стационаре кроме липоидоза в аорте встречались фиброзные бляшки, преимущественно в брюшном отделе аорты. В контрольной группе (умершие от травмы) значимых стенозов (более 30% просвета) коронарных артерий обнаружено не было, атеросклероз аорты также не был выражен. На основании полученных данных аутоптаты женщин с гиноидным ожирением не рассматривались в рамках основной группы исследования.
Макроскопически сердца были увеличены, средняя масса сердца составляла в среднем для группы умерших в стационаре 480,6±27,4 г, для умерших внезапно – 435,1±15,6 г, тогда как в контрольной группе средняя масса сердца составила всего лишь 320,7±9,8 г. Отмечалась выраженная гипертрофия стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки у умерших в стационаре и внезапно. Материал для исследования во всех случаях забирался из правого и левого желудочков на среднем уровне из передней, боковой и задней стенки сразу под эпикардом, из средних слоев и непосредственно под эндокардом, таким образом могли быть рассмотрены все слои с непосредственной оценкой характера специфического поражения.

Гистологически в миокарде в исследованной группе были выявлены следующие особенности по сравнению с контролем. Отмечалась неравномерная гипертрофия отдельных пучков и пластов мышечных волокон, сочетающаяся с выраженным диффузно-очаговым интерстициальным склерозом. Наряду с участками резкой гипертрофии мышечных волокон, встречались отдельные локусы истонченных и как бы вытянутых мышечных волокон. Иногда мышечные пучки были волнисто извиты, между ними можно было видеть сетчатый интерстициальный и периваскулярный склероз. Учитывая выраженную гипертрофию левого желудочка и наличие неравномерной гипертрофии отдельных мышечных волокон интересным представляется вопрос о патогенезе этого процесса. На настоящее время основными факторами, приводящими к развитию гипертрофии левого желудочка считаются: гемодинамическая нагрузка, механическое напряжение, активизация нейрогуморальных факторов. Степень вклада каждого из этих компонентов различна и наиболее вероятно индивидуальна и специфична для каждого пациента. Очень важна связь напряжения, возникающего в миокарде, и стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Миоциты желудочков содержат около 75% белковой массы миокарда и обеспечивают значительный вклад в формирование «кардиальной гипертрофии». Наряду с миоцитами в миокарде имеются и другие активные клетки - фибробласты, клетки гладкой мускулатуры сосудов, эндотелиальные клетки. Все они также принимают участие в развитии патологии миокарда, так как могут выделять локальные факторы, способные стимулировать гипертрофию миоцитов. Среди таких факторов можно привести эндотелины, норадреналин, ангиотензин II, выделяемый фибробластами, фактор некроза опухоли, ростовые факторы и др.

Вопросу о норадреналине (НА), как стимуляторе гипертрофии миокарда, придают особое значение. В экспериментах показано, что НА оказывает прямое гипертрофическое воздействие на миоциты. Таким образом, повышение его уровня в ответ на формирование гиперинсулинемии, что является характерным для пациентов с МС, способствует прямому негативному воздействию на миокард с формированием еще одного порочного круга: гипертрофия миокарда, усиление сердечного выброса, повышение напряжения трения на стенку центральных и периферических сосудов, активизация ростовых факторов, активизация атеросклеротического процесса, повышение выработки вазоконстрикторных фактов, рост периферического сопротивления сосудов, рост АД по центральным и сосудистым механизмам, повышение нагрузки на миокард, дальнейшее увеличение гипертрофии.

Очень важен вопрос о том, каким образом механическое напряжение преобразуется в биохимические сигналы. Предполагают, что механическое напряжение непосредственно изменяет конформацию функциональных протеинов или активирует такие ферменты как фосфолипаза. При гипертрофии миоцитов происходит накопление их протеинов (в особенности ускоряется синтез миофибриллярных протеинов (например, миозина) и рибосом). Общая скорость синтеза белков определяется как его «эффективностью» (скорость с которой синтезируются зарождающиеся на рибосоме пептидные цепи) так и его объемом (относительное количество рибосом). Увеличение белковой массы при кардиальной гипертрофии является результатом повышения и эффективности и объема синтеза. Известно, что миоциты, образующие предсердия и желудочки способны к гипертрофическому росту. В экспериментах показано, что кардиальные миоциты сохраняют способность синтезировать ДНК и повторно вступать в цикл клеточного развития. Именно ростом миоцитов объясняется гипертрофия миокарда, которая выражается в увеличении массы желудочков.

Хроническая объемная перегрузка миокарда при ГБ увеличивает амплитуду работы миоцитов и вызывает их растяжение. В ответ на это миоциты увеличивают число молекул сократительных белков и это приводит к возрастанию длины и объема клеток, а соответственно к увеличению массы миокарда, что характерно для эксцентрической гипертрофии. Кардиальные миоциты располагаются в белковых структурах, состоящих из фибриллярных коллагенов I и III типов, которые являются частью внеклеточного матрикса. За синтез и распад коллагенов отвечают фибробласты. В группе пациентов с абдоминальным ожирением в миокарде нами были обнаружены в интерстиции неправильно расположенные пучки волокон коллагена, незрелые эластические волокна, а также белковый преципитат.

При патологических состояниях за такую аккумуляцию коллагена отвечают фибробластоподобные клетки с измененным фенотипом. При некрозе миоцитов развивается заместительный фиброз, представляющий собой микро- и макроскопическое рубцевание в зависимости от размеров участков с утраченными миоцитами. Реактивный фиброз – это периваскулярный или интерстициальный фиброз, который развивается без потери миоцитов. Он наблюдается в тканях, включая, участки, находящиеся вне очагов инфаркта миокарда, и возникает при различных состояниях: АГ, повышение уровня ангиотензина II, что еще раз подтверждает обоснованность пристального внимания исследователей к активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Фиброз может возникать вместе с гипертрофией миоцитов или без нее, при этом оказывая отрицательное воздействие на функционирование миоцитов, на их механическую и электрическую функцию. Особую роль играет развитие периваскулярного фиброза, отчетливо видимого на аутоптатах пациентов с абдоминальным ожирением.

Развитие периваскулярного и интерстициального фиброза наряду с массивными скоплениями жировых клеток способствуют нарушению трофики кардиомиоцитов, повреждению обменных процессов, что в конечном итоге ведет к быстрому прогрессированию патологического процесса (рис. 2).

Электронно-микроскопический анализ кардиомиоцитов правого и левого желудочков при висцеральном ожирении у внезапно умерших показал, что в сократительных структурах кардиомиоцитов - миофибриллах - преобладали расслабленные, саркомеры (длина 2,13±0,1 мкм), однако можно было наблюдать кардиомиоциты, в которых отмечались как расслабленные, так и пересокращенные миофибриллы. В контрольном материале длина саркомера составила 15,66±0,4 мкм.

В миокарде умерших в стационаре и внезапно с ожирением Z-диск, с помощью которого кардиомиоциты соединяются в мышечные «волокна», был часто расширен и имел извилистый ход. В отдельных кардиомиоцитах обнаруживалась явная атрофия миофибриллярного аппарата с гиперплазией мелких митохондрий. Матрикс митохондрий был просветлен, в нем выявлялись аморфные и внутрикристные электронноплотные включения; аморфные включения располагались между редуцированными кристами митохондрий (рис. 3).

Характерно, что в клетках с такими митохондриями отмечалось накопление значительного количества внутриклеточных липидных включений, а также набухание митохондрий и деструкция крист.
Описанным выше изменениям кардиомиоцитов сопутствовали изменения со стороны саркоплазматического ретикулума и Т-системы. Отмечалась гиперплазия саркоплазматического ретикулума, резкое расширение Т-системы, причем трубочки ее были направлены не только перпендикулярно к оси кардиомиоцитов, но и в других направлениях, что указывало на гипертрофию кардиомиоцитов (рис. 4).

Проведенная морфометрия диаметров мышечных клеток показала, что диаметр кардиомиоцитов при ожирении в среднем равнялся 27,63±7,86 мкм, тогда как в контрольной группе был равен 19,16±4,35мкм. (p±0,01). В резко гипертрофированных кардиомиоцитах отмечались крупные лопастные ядра, в околоядерной зоне появлялся не свойственный для кардиомиоцитов шероховатый эндоплазматический ретикулум, множество рибосом и полирибосом, лизосомоподобных структур.
В миокарде погибших от ЧМТ (контроль) не обнаружено вышеописанных изменений. У этих пациентов отмечалось лишь незначительное просветление матрикса митохондрий и элиминация гликогена, связанные с процессом аутолиза в трупе.

Ключевым звеном большинства функциональных циклов (осуществляющих внутриклеточную реализацию поступающей информации) являются клеточные рецепторные системы. Как известно, рецепторное взаимодействие осуществляется, в основном, по двум направлениям:

1) через различного рода системы вторичных посредников, реализующих каскадное усиление внешнего регуляторного сигнала;

2) через процесс рецепторопосредованного эндоцитоза, причем в первом случае в качестве первичных мессенджеров выступают различные гормоны и нейромедиаторы.

Необходимо отметить, что рецепторы обладают свойством не только отмечать сам факт действия раздражителя, но и отражать определенные характеристики последнего, осуществляя таким образом функцию перекодирования в сигнальные характеристики для нервных клеток. Именно саркоплазматическая сеть и Т-система являются важнейшими структурными элементами сопряжения «возбуждение – сокращение», что еще раз подчеркивает значимость повреждения этих структур. Вопрос о ионных каналах в миокарде при его гипертрофии очень существенен, поскольку активация чувствительности к механическому воздействию ионных каналов рассматривается как трансдукционный механизм, ведущий от механической нагрузки к синтезу белка при кардиальной гипертрофии. Ионные каналы, активированные механической нагрузкой обеспечивают миграцию главных в физиологическом отношении катионов: калия, натрия, кальция.

Нами отмечено, что мышечные клетки рабочего миокарда (кардиомиоциты) имеют поперечную исчерченность, они ветвятся и отделены друг от друга вставочными пластинами или дисками, что свидетельствует о клеточном, а не синцитиальном строении миокарда. Вставочные диски образованы плазматическими мембранами соседних клеток, которые разделены межклеточной щелью шириной 20нм. Кардиомиоцит окружен плазматической мембраной толщиной 7,5 нм, к которой примыкает базальная мембрана толщиной 50 нм. Вместе они образуют наружную оболочку мышечной клетки - сарколемму, которая имеет пальцевидные впячивания — поперечные трубочки или Т систему. Кардиомиоцит содержит одно или несколько ядер. Важными структурами кардиомиоцитов являются миофибриллы, митохондрии и саркоплазматическая сеть, имеющие прямое отношение к сокращению кардиомиоцитов.

У больных с выраженными стенозами коронарных артерий отмечалось расширение дисков миофибрилл, извилистость Z- дисков и их несовпадение в соседних миофибриллах. Отмечалась резкая гипертрофия мышечных клеток, однако большую часть площади среза занимали не сократительные элементы, а свободная саркоплазма, мелкие митохондрии, цитогранулы. Атрофия и лизис миофибриллярного аппарата были наиболее выражены по периферии кардиомиоцитов, одновременно отмечался отек саркоплазмы. Около таких кардиомиоцитов часто наблюдались скопления макрофагов, фибробластов, спавшиеся капилляры. Практически во всех случаях в интерстиции встречались жировые клетки, иногда их массивные скопления.

Весьма характерным для умерших с выраженным висцеральным ожирением были массивные повреждения миоцитов, выявляемые с помощью окраски железным гематоксилином по Рего: интенсивно окрашенные в черный или темно-серый цвет волокна чередовались с участками окрашенными в светло-серый цвет (рис. 5).

Причем определяемые таким способом очаги были весьма распространенными и затрагивали как гипертрофированные и атрофичные кардиомиоциты, так и нормальные по диаметру кардиомиоциты. Окраска по Рего является индикатором мозаичности метаболических изменений кардиомиоцитов, причем участки изменений при окраске по Рего всегда точно совпадали с отчетливыми изменениями, обнаруживаемыми при окраске по Массону, на этих срезах выявлялись кардиомиоциты с выраженным просветлением основного окрашивания саркоплазмы мышечных клеток миокарда.

Очень часто в миокарда мы определяли мелкие очаги некроза миоцитов и при этом вокруг них развивался заместительный фиброз, представляющий собой микро или макроскопическое рубцевание в зависимости от объема. Рост фиброзной ткани и фиброз не зависят от гипертрофии миоцитов. Его развитие связано с хронической активацией циркулирующей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая способна к изменению внутриполостного давления. Однако, выработка белков, приводящих к фиброзу, может и не зависеть от внутриполостного давления, так как за нормальный обмен коллагена в миокарде отвечают интерстициальные фибробласты. Чем больше накопление фиброзной ткани, тем более вероятны развитие диастолической дисфункции и сердечной недостаточности. При рассмотрении вопроса о сократительной способности миокарда нужно выяснить: связаны ли нарушения в сократительной способности миокарда с изменениями в миоцитах или они обусловлены замещением миокарда мышечной или соединительной тканью.

Простое увеличение размеров миоцитов в ответ на перегрузку не всегда приводит к изменениям в сократимости. Однако на определенном этапе гипертрофического процесса возможно уменьшение амплитуды сокращений.

Структура микроциркуляторного русла стационарных больных и внезапно умерших имела много общего, но различалась по степени выраженности изменений. Во-первых, стоит отметить неравномерное кровенаполнение системы микроциркуляции. Отмечалось расширение одних кровеносных сосудов миокарда, переполнение их форменными элементами крови, «сладж»- феномен (рис. 6) и запустевание других микрососудов.

При морфометрическом исследовании обнаружено снижение количества микрососудов на единицу площади среза миокарда: в контрольной группе (погибших от черепно-мозговой травмы) это количество было 2736±217, в то время как в группе с абдоминальным ожирением плотность микроциркуляторного русла резко падала и составляла 1135±398 (р±0.01). Ультраструктурное исследование микроциркуляторного русла при ожирении на материале ранних аутопсий при внезапной сердечной смерти показало, что и эти малочисленные микрососуды миокарда были часто выключены из системы микроциркуляции: встречались спавшиеся капилляры, окруженные плотной соединительно-тканной муфтой (рис. 7).

Базальная мембрана капилляров была расширена, слоиста. Часто просвет капилляров оказывался полностью закрытым конгломератами из форменных элементов крови, тромбоцитов, или обтурирован крупным цитоплазматическим выступом эндотелиальной клетки.
Пространство между кардиомиоцитами и капиллярами было увеличено, что еще в большей степени ограничивало питание кардиомиоцитов.

Вопрос о том, развиваются ли при гипертрофии миокарда нарушения коронарного кровотока ответить не просто. У спортсменов при гипертрофии миокарда нарушения коронарного кровотока не встречаются. При гипертрофии обусловленной АГ практически всегда возникает ишемия миокарда через действие различных биологически активных веществ, выделяемых миоцитами, фибробластами и др. клетками. При всех формах гипертрофии левого желудочка наблюдаются клинические симптомы ишемии миокарда, которые наиболее ярко представлены в субэндокардиальных слоях. Нарушение вазодилятационного резерва при гипертрофии левого желудочка связано с рядом факторов:

1)нарушение процессов сокращения и релаксации

2)стимуляция внесосудистых сил сжатия

3)метаболические факторы

4)функциональные и структурные изменения внутримиокардиальных коронарных артерий и артериол.

Каждый их этих факторов может ограничивать вазодилятационную способность коронарных сосудов. Структурные изменения, такие как интерстициальный фиброз, нарушают механические свойства миокарда и усугубляют повышение напряжения стенки в процессе наполнения, что также может оказывать выраженное влияние на коронарное кровообращения. Взаимодействие между коронарными сосудами и тканью зависит от размеров сосудов, их расположения. При этом малые интрамуральные сосуды в большей степени подвержены действию гипертрофированных миоцитов и метаболизма миокарда.

Хорошо известно, что стимулами для развития коронарной сети являются высокая скорость кровяного потока, повышение тангенциального напряжения стенки сосуда или гипоксия тканей. Одноко, для оценки возможности развития коронарных сосудов при гипертрофии миокарда необходимо учитывать несколько факторов: способность к ангиогенезу на капиллярном и артериолярном уровне, длительность течения АГ и т.д. Проведенное нами исследование миокарда пациентов с признаками МС показало, что при гипертрофии миокарда происходит сужение просветов как микрососудов (меньше 60 мкм) так и более крупных. Вокруг микрососудов происходит периваскулярное отложение коллагена, которое еще более ограничивает вровоток. При этом одной из наиболее характерных черт в миокарде больных с ожирением и АГ стало несоответствие кровоснабжения миокарда и степени его гипертрофии, что обусловлено дефицитом кровеносного русла (включенного в циркуляцию), а также внесосудистыми факторами.

Таким образом, проведенное исследование показало наличие значительных изменений в миокарде при развитии абдоминального ожирения в рамках метаболического синдрома, прежде всего изменений ишемического характера, связанных с дисбалансом между резко возросшими потребностями в кислороде и субстратах метаболизма гипертрофированных кардиомиоцитов и сниженным уровнем кровоснабжения. Выраженный интерстициальный склероз и жировая инфильтрация интерстиция миокарда также затрудняют диффузию кислорода и субстратов из немногочисленных капилляров в рабочие клетки миокарда.

Возрастают энергетические потребности кардиомиоцитов, что влечет за собой адаптационную гиперплазию митохондрий. Отмечаются компенсаторные изменения органелл, ответственных за кальциевый обмен и сопряжение возбуждения с сокращением, гиперплазируется саркоплазматический ретикулум, увеличивается поверхность Т-системы. Однако с ростом гипертрофии кардиомиоцитов нарастает несоответствие между массой мышечных волокон и дефицитом системы микроциркуляции, что приводит к срыву адаптационных механизмов. Возникают деструктивные и атрофические процессы.
Происходит угнетение дыхательной функции митохондрий, снижение связывания и захвата Са2+, аккумуляция триглицеридов, угнетение окисления жирных кислот, активация перекисного окисления липидов, накопление продуктов продолженного перекисного окисления в миокарде. Накопление триглицеридов и жирных кислот в мышечных клетках приводит к нарушению сократительной функции миофибрилл, последующей их атрофии и гибели.

Статья опубликована на сайте: http://disbak.ru/




Похожие по содержанию материалы:
Холестерин причастен к распространению спида ..
Настойка из рогов оленя для иммунитета ..
Тип и питание ..
Лечение соками ..
Принципы питания ..
Индивидульные ответные биохимические реакции ..
Раздельное питание: мифы и реальность ..
Диеты ..
Как избавиться от зимних килограммов? ..

Задержитесь, пожалуйста, еще на минутку и обратите внимание на очень похожие материалы:


Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами

Ю.Н. Беленков, И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, В.В. Дмитриев, Н.А. Лебедева, В.Э. Павлов, Н.А. Бишеле, С.А. Демура

У 280 больных со стабильной стенокардией изучено влияние перехода от многократного приема нитратов к однократному на функциональный класс стенокардии (по NYHA) и качество жизни.

На фоне терапии изосорбид-5-мононитратом у 280 больных увели .. читать далее




Реабилитация пожилых пациентов с сердечно-сосудистой патологией

Н.В.Домашевская , В.С.Куканов, А.Н.Баландин, О.М.Порфирьева
Областной клинический госпиталь ветеранов войн, санаторий «Белый Яр», г.Ульяновск


У пожилых ишемическая болезнь сердца часто протекает на фоне артериальной гипертензии, дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и атеросклероза. Атеросклероз охватил в насто .. читать далее




О патогенетических механизмах реперфузионных повреждений в острейшей стадии инфаркта миокарда и способах их предотвращения

А.А.Коротков
Институт терапии МЗ Грузии г. Тбилиси
korotkov29@mail.ru

On the pathogenetic mechanisms of reperfusion damages in the most acute stage of myocardium infarction and the methods of their prevention

A.A. Korotkov
Therapy Institute of the Health Ministry of Georgia. Tbilisi

В за .. читать далее




Новое во взглядах на артериальную гипертонию

Ж. Д. Кобалава
Д
октор медицинских наук, профессор

В конце ХХ века многие считавшиеся долгие годы незыблемыми позиции по АГ подвергнуты критическому пересмотру. Новые эпидемиологические данные, новые результаты клинических исследований и новые, основанные на доказательной базе международные стандарты явились, по .. читать далее






Яндекс.Метрика Rambler's Top100