Клиника и лечение гриппа

Профессор Л.В. Колобухина
Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми массовыми заболеваниями. Они составляют около 90% всей инфекционной патологии и остаются одной из наиболее значимых медицинских и социально–экономических проблем. Наибольшее эпидемическое значение имеют вирусы гриппа А и В, вызывающие ежегодные эпидемии, экономический ущерб от которых исчисляется миллиардами долларов. Непредсказуемость эпидемий обусловлена антигенной изменчивостью вирусов гриппа А, приводящей к частичному или полному изменению групповых и штаммовых детерминант – гемагглютинина и нейраминидазы. Среди людей циркулируют вирусы гриппа А с гемагглютинином 1–5 и нейраминидазами 1 и 2. В природе основным резервуаром вирусов гриппа являются птицы водного и околоводного комплекса, от них изолированы все гены вирусов, вызвавших эпидемии. В процессе циркуляции в природных биоценозах происходит реассортация их генов с генами вирусов человека с образованием варианта с новыми антигенными свойствами [1].

Между тем в последнее десятилетие сложилась уникальная ситуация, суть которой заключается, с одной стороны в многолетнем присутствии в человеческой популяции вируса гриппа А (H3N2), играющего доминирующую роль в эпидемическом процессе при одновременной циркуляции вирусов А (H1N1) и В, с другой стороны в отсутствии новых пандемических вирусов.

Основной источник инфекции больной гриппом человек. Быстрое распространение заболевания в короткие сроки обусловлено коротким инкубационным периодом, воздушнокапельным механизмом передачи, высокой восприимчивостью людей к гриппу, а также отсутствием иммунитета у населения к новым антигенным вариантам вируса. Наиболее значимыми с эпидемической точки зрения являются многочисленные больные с легкими и стертыми клиническими формами заболевания.

Патогенез

Входными воротами инфекции является респираторный тракт, где вирус гриппа реплицируется и репродуцируется в эпителиальных клетках слизистой оболочки. Наблюдается поверхностное поражение клеток трахеи и бронхов, характеризующееся процессами дегенерации, некроза и отторжения пораженных клеток.

Патологический процесс при гриппе развивается быстро, вслед за фазой репродукции вируса в клетках дыхательных путей развивается фаза вирусемии с характерными токсическими и токсикоаллергическими реакциями со стороны внутренних органов, прежде всего сосудистой и нервной систем. Результатом вирусемии, которая длится, как правило, 1014 дней, является проникновение возбудителя во внутренние органы. Вирусный антиген определяется в крови, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах и ткани головного мозга. В последние годы получены данные о способности вируса гриппа инфицировать лимфоциты и лейкоциты крови человека [2].

Главным звеном в патогенезе гриппа является поражение сосудистой системы, которое возникает вследствие токсического действия вируса и проявляется повышением проницаемости сосудов, ломкостью их стенок, нарушением микроциркуляции. Эти изменения обусловливают появление у больных носовых кровотечений, геморрагической сыпи на коже и слизистых, кровоизлияний во внутренние органы. Резкое падение тонуса сосудов приводит к возникновению венозной гиперемии кожи и слизистых, застойному полнокровию внутренних органов, нарушению микроциркуляции и диапедезным кровоизлияниям, а в более поздние сроки – тромбозу вен, капилляров и крупных сосудов. Падение тонуса мелких сосудов и повышение их проницаемости приводит к развитию ранних изменений в легких: отеку легочной ткани и множественным кровоизлияниям в альвеолы и интерстиций легкого [3]. Сосудистые изменения играют ведущую роль и в развитии неврологических синдромов. Так, нарушение проницаемости сосудов и токсическое влияние вируса на рецепторы сосудистого сплетения мозга вызывают гиперсекрецию спинномозговой жидкости с развитием циркуляторных расстройств, приводят к внутричерепной гипертензии и отеку мозга. В основе сложного комплекса функциональных расстройств нервной системы лежит также поражение вегетативной нервной системы и зоны межуточного мозга (гипоталамус, гипофиз), как области наиболее высокой васкуляризации, обеспечивающей нейровегетативную, нейроэндокринную и нейрогуморальную регуляцию [4]. Морфологические изменения в клетках головного мозга свидетельствуют об их токсико–аллергическом характере [5].

Основной чертой репаративного процесса верхних дыхательных путей является метаплазия цилиндрического эпителия слизистой оболочки, что приводит к поражению подслизистой ткани и сосудистой сети. Эти изменения более интенсивны в трахее и крупных бронхах, менее в средних и редко наблюдаются в мелких бронхах. Степень выраженности их зависит от сроков болезни: дистрофия эпителиальных клеток, полнокровие сосудов с небольшими очагами инфильтрации в верхней трети трахеи отмечаются уже в 1-2 день гриппа, к 3-5 дню они нарастают по интенсивности и сохраняются на 6-7 день, а нередко и позже. Картина гнойного, фибринозногеморрагического трахеобронхита обусловлена присоединением бактериальной флоры, что в тяжелых случаях наблюдается уже в первые дни болезни [6]. Клинически выраженные бронхиты и пневмонии развиваются при присоединении бактериальной инфекции, что в значительной мере обусловливает длительность и тяжесть заболевания. В этой фазе патологического процесса главную роль играют вируснобактериальные ассоциации, при этом доминирует бактериальная инфекция [7].

Важная роль в патогенезе гриппозной инфекции принадлежит иммунным механизмам, особенно Тлимфоцитам и их субпопуляциям, естественным киллерам (ЕК). Подавление функциональной активности Тсистемы иммунитета, ЕК характеризует тяжелые формы с более длительной персистенцией вируса и развитием вторичных бактериальных осложнений [8,9].

Клиническая картина

Инкубационный период при гриппе короткий от нескольких часов до 11,5 суток. Начало острое с озноба, быстрого повышения температуры до высоких цифр, бурного нарастания симптомов токсикоза, который определяет тяжесть болезни. Характерным является быстрое развитие всех клинических симптомов: лихорадка достигает своего максимума (39-40ｰС) уже в первые сутки (как правило, в первые часы от начала болезни), нарастают признаки токсикоза озноб, сильная головная боль, миалгии, артралгии, выраженная слабость вплоть до адинамии. При резком токсикозе у трети больных возникает рвота, нарушение сознания (13%), менингизм.

Средняя длительность лихорадочного периода составляет, по данным большинства исследователей, 4,4 дня. Снижается температура критически или ускоренным лизисом, продолжительность лихорадки более 5 суток может свидетельствовать о наличии осложнений.

Одним из основных симптомов токсикоза при гриппе является цианоз. Даже при сравнительно легком, неосложненном течении заболевания наблюдается цианоз губ и слизистой оболочки мягкого неба. Как результат нарушения проницаемости сосудов возможны носовые кровотечения и геморрагии на коже и слизистых оболочках.

При осмотре наблюдается гиперемия и одутловатость лица, инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив, цианоз губ. Слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована, с цианотичным оттенком. У части больных отмечается зернистость мягкого неба, точечные геморрагии.

Изменения со стороны сердечнососудистой системы проявляются снижением артериального давления, приглушенностью сердечных тонов с нежным систолическим шумом на верхушке. Как правило, имеет место корреляция этих изменений с выраженностью токсикоза; после снижения температуры тоны сердца становятся более звучными, исчезает систолический шум [3]. Частота сердечных сокращений может соответствовать температуре, однако наиболее характерна относительная брадикардия, которая встречается примерно у 40% больных гриппом. Изменения на электрокардиограмме: удлинение интервала PQ, снижение или изоэлектричность зубца Т имеют транзиторный характер [3]. Развитие миокардита для гриппа не характерно (он встречается редко, как правило, в сочетании с аденовирусной, микоплазменной инфекцией и при бактериальных осложнениях).

При гриппе поражение органов дыхания закономерно. Катаральные явления в виде заложенности носа или ринита, сухого кашля наблюдаются постоянно, но бывают умеренными и возникают, как правило, к концу первых или на вторые сутки болезни. Слизистая оболочка носовых ходов гиперемирована, набухшая, с цианотичностью в области нижних раковин. Кашель, один из постоянных симптомов, встречается у 86-90% больных, чаще сухой, сопровождается болезненными ощущениями по ходу трахеи. Аускультативно дыхание жесткое, нередко прослушиваются сухие кратковременные хрипы. При рентгенологическом исследовании легких в ранние сроки наблюдается усиление сосудистого рисунка. Интерстициальные изменения не характерны для гриппа, но могут омечаться при сочетании с респираторносинцитиальной или аденовирусной инфекцией.

Диапазон клинических проявлений со стороны нервной системы при гриппе достаточно широк: от легких функциональных расстройств до серозных менингитов и тяжелых менингоэнцефалитов. Даже при легких и неосложненных формах наблюдаются вегетативнососудистые нарушения и симптомы внутричерепной гипертензии [4]. Признаки тяжелого поражения нервной системы могут отмечаться в разные сроки, но чаще на 3-7 дни болезни, когда на фоне общемозговых симптомов (головная боль, рвота) появляются клоникотонические судороги и изменения сознания от заторможенности до глубокой комы, выявляется очаговая симптоматика: стволовые симптомы с парезами черепных нервов, двигательными нарушениями по проводниковому типу [5,10]. В отдельных случаях возможны миелитические симптомы и явления полирадикулонейропатии [10]. Несмотря на тяжесть состояния, характерна быстрая обратная динамика, заболевание, как правило, заканчивается полным выздоровлением. Однако исключить возможность стойких остаточных явлений нельзя, особенно у лиц с отягощенным преморбидным анамнезом [4].

Наиболее частым и нередко тяжелым осложнением является пневмония, которая наиболее часто возникает на 3-4 день болезни на фоне активной вирусной инфекции. Грозные осложнения гриппа в ранние сроки - острый геморрагический отек легких с развитием острой дыхательной и сердечнососудистой недостаточности и отек мозга, которые могут явиться причиной смерти больного.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика гриппа проводится прежде всего с другими ОРВИ, протекающими с признаками поражения верхних дыхательных путей: парагриппом, аденовирусной, респираторносинцитиальной, микоплазменной инфекциями. Необходимость раннего установления диагноза до получения результатов лабораторного обследования обусловлена как задачами противоэпидемического режима, так и выбором правильной тактики лечения (своевременное назначение этиотропной терапии при гриппе).

Гриппу, в отличие от других ОРВЗ, свойственны резко выраженные симптомы токсикоза, в то время как при парагриппе, аденовирусном и респираторносинцитиальном заболевании даже при высокой температуре токсикоз слабый, а при риновирусной инфекции может отсутствовать вовсе.

Клинические признаки поражения дыхательных путей при гриппе также отличаются своеобразием: катаральные явления умеренные с наиболее интенсивным поражением трахеи и крупных бронхов. Фарингит и тонзиллит встречаются только при аденовирусном заболевании, изолированный ларингит при парагриппе, но в сочетании с трахеитом может наблюдаться и при гриппе. Ринит является постоянным симптомом при всех ОРВИ, но имеет особенности при каждом из них: при гриппе умеренный, при парагриппе сопровождается набухлостью слизистой оболочки носа, затрудненным дыханием и серознослизистым отделяемым, а при аденовирусном заболевании, за счет экссудативного компонента, ринит проявляется еще большей набухлостью с резкой отечностью слизистой с выраженной заложенностью носовых ходов и обильным отделяемым.

Кроме этого, аденовирусное заболевание выделяют наличие конъюнктивита, чаще одностороннего, лимфоаденопатии, увеличение печени (иногда и селезенки), а также развитие миокардита, как клинически выраженного с признаками сердечной недостаточности, так и со скудной симптоматикой, но со стойкими изменениями на ЭКГ.

Для респираторно–синцитиального вирусного заболевания типичным является развитие бронхита и бронхиолита. Характерен сухой или влажный кашель, чувство затрудненного дыхания, при рентгенологическом исследовании – интерстициальные изменения в виде ячеистых структур и буллезные вздутия за счет бронхиальной эмфиземы, развитие дыхательной недостаточности. У взрослых это заболевание протекает чаще в виде обострения хронического бронхита.

Микоплазменная инфекция характеризуется постепенным началом, со сравнительно умеренными симптомами интоксикации, несмотря на высокую температуру, скудность и отставание физикальных изменений в легких от рентгенологической картины, для которой типично усиление сосудистого рисунка и грубых интерстициальных изменений очагового и сливного характера.

Грипп следует дифференцировать также от других инфекционных заболеваний, характеризующихся лихорадкой и синдромом интоксикации.

Лечение

Лечение гриппа основывается на применении этиотропных, патогенетических и симптоматических средств.

Этиотропная терапия включает химиопрепараты, обладающие специфической антивирусной активностью. При гриппе, вызванном вирусом гриппа А, в течение 20 лет успешно применяется ремантадин, который подавляет репродукцию большого числа штаммов вирусов гриппа А, выделенных за эти годы. Ремантадин действует на репликативный цикл вируса, блокируя его депротеинизацию и выключая вследствие этого ядерную фазу репродукции вируса. Препарат назначают не позднее 48 часов от появления первых признаков болезни по схеме: 1 день 300 мг однократно, 2 день 200 мг и 3 день 100 мг. К недостаткам препарата относится узкий спектр его действия и формирование резистентных штаммов.

К числу важнейших достижений последних лет в лечении гриппа относится создание препарата нового поколения озельтамивира (Тамифлю) [11]. Озельтамивир фосфат является высокоэффективным пролекарством (предшественником) мощного селективного ингибитора нейраминидазы вирусов гриппа А и В озельтамивира карбоксилата. Озельтамивир, соединяясь с гидрофобным "карманом" активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокирует способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых вирионов. Пероральный прием препарата в форме пролекарства обеспечивает присутствие 75% принятой дозы в крови в виде активного метаболита. Озельтамивир (Тамифлю) рекомендуется для лечения гриппа у взрослых и детей старше 12 лет по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Препарат, как правило, хорошо переносится, в том числе пациентами, имеющими сопутствующие заболевания. Возникающие в редких случаях побочные явления со стороны желудочнокишечного тракта в виде тошноты носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата. Не рекомендуется применять его во время беременности или лактации из-за отсутствия в настоящее время достаточной информации о его тератогенном и фетотоксичном воздействии.

Эффективным при гриппе А и В является арбидол.

В последнее десятилетие в комплексное лечение гриппа включают иммунотропные лекарственные средства интерфероны (ИФН) и их индукторы, обладающие комбинированным этиотропным и иммуномодулирующим эффектом. Универсальность антивирусного действия интерферонов объясняется подавлением репродукции вирусов на начальной фазе трансляции синтезе вирус-специфических белков.

Выраженный лечебный эффект при гриппе оказывает виферон, в состав которого входит человеческий рекомбинантный интерферон-a₂ и антиоксиданты токоферола ацетат и аскорбиновая кислота, усиливающие антивирусное и иммуномодулирующее действие на Тклеточное звено иммунитета. Препарат назначают в свечах по 500 тыс МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Сильным антивирусным иммуномодулирующим свойствами обладает ридостин высокомолекулярный индуктор интерферона природного происхождения. Он стимулирует Т-клеточное и гуморальное звено иммунитета, пролиферацию стволовых клеток костного мозга, фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов. Высокоэффективен при гриппе. Рекомендуется 2 введения препарата через 48 часов в дозе 8 мл внутримышечно.

Из лекарственных средств растительного происхождения рекомендуется гипорамин, обладающий противовирусным, антимикробным, интерферон-индуцирующим и иммуномодулирующим действием. Гипорамин назначают в виде сублингвальных таблеток по 0,02 г 4-6 раз в сутки и ректальных свечей по 0,05 г дважды в сутки в течение 3 дней или в ингаляциях аэрозоля 0,2% раствора.

Своевременное применение этиотропных средств (все перечисленные препараты назначают не позднее 48 часов от появления первых признаков болезни) смягчают симптомы интоксикации, сокращают число осложнений, продолжительность лихорадки и заболевания в целом.

Эффективны при лечении больных гриппом амиксин (по 1 таб. в течение двух дней), реаферон (1 млн ЕД 2 раза в сутки) и лейкоцитарный интерферон (3000 ЕД) в виде ингаляций в течение 3 дней.

Патогенетическая терапия неосложненного гриппа включает антигистаминные препараты, рутин, аскорбиновую кислоту, препараты кальция. Антибактериальные препараты не назначают. Исключение составляют лица с сопутствующими хроническими заболеваниями органов дыхания, сахарным диабетом, которым рекомендуются антибиотики широкого спектра действия в средних терапевтических дозах в течение 5-7 дней.

Из средств симптоматической терапии следует упомянуть средства от кашля и отхаркивающие препараты. При выраженной заложенности носа возникает необходимость назначения сосудосуживающих капель в течение 5-6 дней. Более длительный прием не рекомендуется из-за опасности развития медикаментозного ринита.

Показаниями к госпитализации являются: наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, дыхательная и сердечнососудистая недостаточность, гипертермия, нарушение сознания, рвота, судорожный и менингеальный синдром и геморрагический синдром.

Лечение больных тяжелыми формами гриппа чрезвычайно сложно. Тяжесть течения болезни определяют выраженность токсикоза и циркуляторные нарушения, наличие бактериальных осложнений и нарушение важнейших систем жизнеобеспечения больного.

Для уменьшения токсикоза вводится противогриппозный гаммаглобулин по 5,0 мл внутримышечно в течение трех дней, нормальный человеческий иммуноглобулин по 25-50 мл внутривенно капельно. С целью дезинтоксикации используется сухая плазма крови, гемодез, декстраны внутривенно. Для борьбы с отеком мозга и при его угрозе применяют фуросемид, глюкокортикоиды. В патогенетической терапии гриппа используются препараты с антипротеазной (контрикал, гордокс) и антиоксидантной (олифен, витамин С, aтокоферол) активностью. Введение контрикала (10-20 тыс ЕД внутривенно капельно) приводит к уменьшению активности калликреинкининовой системы и активации фибринолитической, а также к некоторому угнетению свертывающей системы крови. Антиоксиданты повышают эффективность тканевого дыхания. Для уменьшения проницаемости сосудистой стенки используют аскорбиновую кислоту, рутин, препараты кальция.

Литература:

1. Webster R.Y., Bean W.J., Yorman O. et al. Evolution and Ecology of influenza A viruses. Microbiol. Reviews, 1992: 15279.

2. Исаева Е.И., Ровнова З.И., Полякова Т.Г., Вязов С.О. Частота выявления антигенов вирусов гриппа в лимфоцитах периферической крови доноров в зависимости от эпидемической активности вирусов гриппа А и В. Вопр. Вирус., 1993; 4: 1469.

3. Сергеев Н.В., Лейтис Ф.А. Поражение сердечнососудистой системы при гриппе . МедГиз, 1962, Москвa.

4. Ващенко М.А., Тринус Е.К. Поражение нервной системы при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях. Киев, Здоровье, 1977.

5. Рудометов Ю.П., Уманский К.Г. и др. Энцефалиты, связанные с гриппозной инфекцией у взрослых. Журн. Невропат. и психол., 1983; 3: 4959.

6. Князева Л.Д., Моргунов В.А., Кетиладзе Е.С., Лярская Т.Я., Стаханова В.М., Чешик С.Г. Клинические и морфологические признаки аденовирусной инфекции и смешанной гриппозноаденовирусной инфекции при летальных исходах у детей. Педиатрия, 1972; 2: 2935.

7. Князева Л.Д., Кетиладзе Е.С., Крылов В.Ф. Течение пневмоний у больных гриппом при разных бактериальных ассоциациях. Сов.мед., 1982; 2: 924.

8. Савицкий Г.И., Грищенко С.В., Крылов В.Ф. и др. Активность естественных киллеров у больных гриппом. Вопр. Вирус., 1988; 3: 2902.

9. Грищенко С.В., Савицкий Г.И., Крылов В.Ф. , Демидова С.А., Князева Л.Д., Иванова Л.А. Клеточный иммунитет при гриппе, осложненном пневмонией. Сов. Мед., 1983; 11: 710.

10. Лещинская Е.В., Мартыненко И.Н. Острые вирусные энцефалиты у детей. Медицина, 1990.

11. Oxford J.S. et al Targeting influenza virus neuraminidase a new strategy for antiviral therapy. Drug Discovery Today, 1998; 3: 44856.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.