Актуальные вопросы лечения парентеральных вирусных гепатитов

В. Лучшев, докт. мед. наук, проф.;
С. Жаров,канд. мед. наук, доц.;
М. Шахмарданов, канд. мед. наук, доц.
РГМУ, Москва

В настоящее время наблюдается рост уровня заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами. Основной причиной является увеличение числа лиц, употребляющих наркотические средства внутривенно. Этиологическая структура вирусных гепатитов у наркоманов разнообразна, но в последнее время превалируют вирусные гепатиты В, Дельта и С. Несмотря на значительные успехи, достигнутые современной гепатологией, лечение вирусных гепатитов все еще представляет большую и во многом нерешенную проблему.

Таблица >>>
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ И СРЕДНИЕ ДОЗЫ ИТЕРФЕРОНОВ применяемые при вирусных гепатитах
Рисунок >>>
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ИНТЕРФЕРОНАМИ в зависимости от концентрации ДНК ВГВ в сыворотке больных

Особенности различных вирусных гепатитов

Для всех вирусных гепатитов вне зависимости от этиологического фактора характерны: холестатический и цитолитический компоненты, гепатолиенальный и астеновегетативный синдромы и др. При острой циклической желтушной форме заболеваний первые клинические проявления возникают в преджелтушном (продромальном) периоде. Его длительность составляет в среднем 1-2 недели, реже до 1 месяца и более. До настоящего времени известны 6 вариантов течения преджелтушного периода. Для астеновегетативного варианта характерны слабость, вялость, утомляемость. Артралгический вариант сопровождается ломотой и болями в суставах и позвоночнике. При диспептическом варианте наблюдаются снижение аппетита, тошнота, рвота и др. Возможен гриппоподобный вариант течения, а также вариант со смешанной симптоматикой. Иногда клиническая симптоматика в преджелтушном периоде отсутствует — это так называемый латентный вариант.

К концу преджелтушного периода у больных увеличиваются печень и (часто) селезенка, появляются темная моча, ахоличный стул. В желтушном периоде заболевания видимые слизистые оболочки и кожа приобретают желтый цвет различной степени интенсивности. Печень и (часто) селезенка увеличены, наблюдаются симптомы интоксикации, анорексия, сохраняются темный цвет мочи и ахоличный стул. С наступлением периода реконвалесценции вышеизложенные симптомы регрессируют, а состояние и самочувствие больных улучшаются.

Однако заболевание может закончиться не выздоровлением, а перейти в затяжное и затем хроническое течение. Сохранение свыше 6 мес чаще неотчетливой либо, наоборот, ярко выраженной клинической симптоматики и (или) отсутствие нормализации лабораторных показателей (АлАт, АсАт, ГГТП и др.) позволяют диагностировать переход болезни в хроническую форму.

Вирусный гепатит В (ВГВ) — воспалительное заболевание печени, вызываемое ДНК-содержащим вирусом. Инкубационный период от момента заражения до первых клинических проявлений (при желтушной форме) составляет от 1,5 до 6 месяцев. У большинства больных вирусный гепатит В чаще заканчивается выздоровлением. В то же время частота хронического вирусного гепатита В среди населения составляет 5%, а среди больных, перенесших острую желтушную форму, около 3%. Частота хронизации болезни у мужчин выше, чем у женщин. Хронический гепатит В может иметь активное, агрессивное течение (ХАГ) или персистирующее, доброкачественное (ХПГ). В то же время необходимо отметить, что это разделение носит несколько условный характер и само по себе не может служить достаточно надежным критерием длительного прогноза заболевания. В связи с этим гистологические исследования должны дополняться вирусологическими и иммунологическими исследованиями. Вне зависимости от особенностей течения заболевания (ХАГ или ХПГ), но с учетом характера репликации вируса можно выделить 3 категории хронического вирусного гепатита В: хронический гепатит с высоким уровнем репликации вируса, хронический гепатит с определяемым уровнем репликации вируса, хронический гепатит с неопределяемым обычными методами уровнем репликации вируса.

Вирусный гепатит Дельта (ВГD) — воспалительное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим, неполным вирусом гепатита Дельта. Возможны два варианта инфекции: инфекция, вызванная одновременно двумя вирусами — гепатита В и гепатита Дельта (коинфекция), и в результате инфицирования вирусом гепатита Дельта HBsAg-положительного вирусоносителя (суперинфекция). Инкубационный период с момента заражения длится от 1,5 до 6 месяцев, как и при ВГВ. Хронический HBsAg-положительный вирусный гепатит с суперинфекцией вирусом гепатита Дельта протекает, как правило, тяжелее, чем обычный хронический ВГВ. Заподозрить присоединение к хроническому вирусному гепатиту В, Дельта-инфекции достаточно трудно: у таких больных часто ухудшается состояние, нарастают симптомы интоксикации, присоединяется лихорадка, наблюдается более быстрое прогрессирование заболевания. Однако клинические и гистологические признаки хронического вирусного гепатита Дельта неспецифичны, что не позволяет надежно отличить его от обострения хронического вирусного гепатита В.

Вирусный гепатит С (ВГС) вызывается РНК-содержащим вирусом. Инкубационный период с момента заражения составляет от 14 дней до 6 месяцев. За счет значительной изменчивости вируса гепатита С, организм, по-видимому, не способен выработать длительный иммунитет. В связи с этим у большинства больных наблюдается персистенция вируса, что приводит к высокой частоте хронизации процесса — от 50 до 80% и более. В настоящее время доля вирусного гепатита С наибольшая среди других парентеральных вирусных гепатитов. По сравнению с хроническим вирусным гепатитом В он встречается примерно в 4 раза чаще. Хронический процесс при вирусном гепатите С развивается в большинстве случаев в результате перенесенной острой инфекции в скрытой форме. Клиническая симптоматика в большинстве случаев скудная: больных беспокоит слабость, утомляемость, снижение аппетита, реже боли в животе или правом подреберье, уменьшается масса тела, наблюдается желтуха. У 50-60% больных при обследовании можно выявить гепатомегалию. Спленомегалия встречается реже. Активность трансаминаз превышает нормальные значения, однако у 30% больных она может длительное время оставаться в пределах нормы. Естественное течение хронического ВГС может быть различным. Процент самопроизвольного выздоровления невысокий. Присоединение или сочетанное инфицирование вирусом гепатита В ухудшает гистологическую картину печени и, соответственно, прогноз заболевания. По различным оценкам, у 70% пациентов с выраженной активностью гепатита С по истечении в среднем 7 лет выявлялся полностью сформировавшийся цирроз печени. Скорость развития цирроза печени связана с возрастом больного. Так, у пациентов пожилого возраста возможно более быстрое развитие процесса.

Лечение

При всех видах вирусных гепатитов больные должны соблюдать режим с ограничением физической нагрузки и диету № 5а и 5. Базисная терапия включает в себя назначение дезинтоксикационных и десенсибилизирующих средств, спазмолитиков, ферментных препаратов, витаминов, гепатопротекторов.

Дезинтоксикационная терапия проводится по трем основным направлениям: кристаллоидами, коллоидами и глюкокортикостероидами до купирования симптомов интоксикации. Из кристаллоидов обычно применяют 5% раствор глюкозы внутривенно капельно в количестве 800-1000 мл в сутки. Из группы коллоидов применяют внутривенно капельно гемодез в количестве 100-400 мл в сутки и реополиглюкин 400 мл в сутки. Общий объем введенных кристаллоидов и коллоидов не должен превышать 3000 мл в сутки. При тяжелом течении вирусного гепатита с ярко выраженными симптомами интоксикации и при угрозе развития печеночной недостаточности применяют глюкокортикостероиды, чаще преднизолон в суточной дозе 40-80 мг перорально либо, если это невозможно, внутривенно капельно в дозе 120-240 мг с дальнейшим переводом больного на пероральный прием препарата. Перед каждым приемом преднизолона необходимо принять обволакивающее средство: альмагель, фосфалюгель и др.

Спазмолитики обычно назначают при развитии холестаза: чаще всего это но-шпа по 1-2 табл. в сутки, но-спазм в разовой дозе 30-60 мг и др.

Ферментные препараты: чаще используют мезим форте по 1-2 табл. 3-4 раза в сутки перед едой или во время еды, возможно назначение фестала или дигистала в тех же дозах во время еды.

Витаминотерапия при вирусных гепатитах включает применение поливитаминов в обычных дозах, биотина по 2 табл. 3 раза в сутки, витаминов группы В, чаще В1 и В12.

Десенсибилизирующие средства назначают некоторым больным при выраженных симптомах холестаза: применяют диазолин по 1 табл. 2-3 раза в сутки, супрастин, тавегил и др.

Гепатопротекторы обычно назначают в периоде реконвалесценции (карсил по 2 табл. 3-4 раза в день в течение 14-30 дней, эссенциале по 2 капс. 2-3 раза в день во время еды, фосфоглив по 1-2 капс. 3 раза в день в течение 30-80 дней и др.).

У больных с холестазом, а также с целью уменьшения интоксикации применяют энтеросорбенты — полифепан, энтеросгель, энтеросорб и др.

В последнее время для лечения вирусных гепатитов стали применять новые препараты из группы тиопоэтинов, обладающие иммуномодулирующим действием, регулирующие процессы тиолового обмена, избирательно действующие на пораженные и не пораженные вирусом клетки печени. Одним из представителей этой группы является глутоксим. Его применяют в виде 1-3% раствора внутримышечно по 1 мл в сутки ежедневно в течение 10-30 дней, при необходимости курс повторяют через 1-6 месяцев.

Наряду с общепринятой базисной терапией в современных условиях назначают этиологическое и этиопатогенетическое лечение. Назначение индукторов интерферонов и иммуномодуляторов в большей степени показано при острых вирусных гепатитах. Это такие препараты, как амиксин, циклоферон, иммунофан, полиаксидоний и др. Амиксин назначают по схеме — в первые сутки 2 табл., затем по 1 табл. в сутки через день, курс лечения 2-4 недели, возможно повторение курса. Мы рекомендуем назначать амиксин по 2 табл. в течение 3 дней подряд, затем 3 дня по 1 табл. ежедневно, далее по 1 табл. через день, в течение 2-4 недель. Циклоферон при остром вирусном гепатите назначается по следующей схеме: 1-2 ампулы (0,25-0,5 г) внутримышечно или подкожно на 1-е, 2-е, 4-е, 6-е, 8-е, 11-е, 14-е, 17-е, 20-е, 23-и сутки. При хроническом гепатите В применяется та же схема лечения, после чего лечение продолжают еще в течение 3 месяцев — по 1 ампуле (0,25 г) 1 раз в 5 дней; при микст-гепатитах и ВГС препарат вводят по 2 ампулы (0,5 г) 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Иммунофан назначают по стандартной схеме через двое суток на третьи по 5 мл внутримышечно или подкожно, на курс 10-15 инъекций. Полиоксидоний в дозе 6 мг назначают при острых и хронических вирусных гепатитах через день внутримышечно или подкожно, на курс 10-15 инъекций.

Медикаментозная терапия хронических вирусных гепатитов включает в себя, в первую очередь, назначение интерферонов. В результате многочисленных исследований выявлено, что наибольшей эффективностью обладают интерфероны a-2а и -2b. При хроническом вирусном гепатите В показаниями для назначения интерферонов являются: наличие в анамнезе острого гепатита В не раньше, чем 5 лет назад, высокая активность ГГТП 300-400 Е/л, низкая активность ДНК-полимеразы, гистологическая активность процесса в печени, женский пол, отсутствие коинфекции ВИЧ, ВГ Дельта и — самое существенное — показатель концентрации ВГВ-ДНК в сыворотке. Противопоказания для назначения интерферонов: декомпенсированный цирроз печени, аутоимунный гепатит, симультантная гепаринотерапия, лейкопения и (или) тромбоцитопения. Интерфероны также не назначают больным с ослабленным иммунитетом на гемодиализе, перенесшим трансплантацию печени, с сопутствующими инфекциями (ВИЧ), с психозами, эпилепсией, беременным женщинам, при тяжелых общих заболеваниях.

При монотерапии интерферонами в обычных дозах частота ответа в пределах 50% наблюдается у больных с концетрацией ВГВ-ДНК менее 100 пг/л, если концентрация превышает 200 пг/л, то лечение эффективно лишь в 7% случаев (см. рис.). Интерферон a назначают обычно по 5 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. При этом сероконверсия достигается примерно у 40-50% пациентов. В начале терапии возможны повышение температуры, озноб, ломота в мышцах, т.е. симптомы интоксикации, которые легко купируются приемом парацетамола в дозе 1,0 г.

Рекомендуемые препараты — роферон А, интрон А, риальдирон.

Контроль за ходом лечения включает в себя: клиническое обследование 1 раз в 2 недели, клинический анализ крови, определение АлАт, АсАт, ГГТП 1 раз в 2 недели, ВГВ-ДНК — 1 раз в 3 месяца. Показатели эффективности лечения — нормализация активности трансаминаз, отрицательная ПЦР на ВГВ-ДНК.

Больным, получающим интерфероны, целесообразно дополнительно назначать препараты с противовирусной активностью: фамвир (два курса продолжительностью 5-7 дней по 5,0-5,5 г на курс), ламивудин (в аналогичных дозировках), циклоферон (по стандартной схеме).

Лечение хронического вирусного гепатита Дельта имеет ряд особенностей. Интерфероны следует назначать в высоких дозах — 9-10 млн ЕД 3 раза в неделю. Важно лечение начинать как можно раньше, поскольку в раннюю фазу хронизации заболевания ответ на терапию лучше, чем при длительном процессе. Продолжительность лечения — 12 месяцев. Часто после отмены лечения возникают рецидивы заболевания, и отсутствие в сыворотке при контрольном исследовании ВГ Дельта-РНК не является абсолютно достоверным признаком элиминации вируса. Терапию можно прекратить лишь при исчезновении из сыворотки HBsAg и (или) анти-ВГD IgM. При возникновении рецидива лечение должно быть продолжено в дозе, подавляющей репликацию вируса.

При хроническом вирусном гепатите С показаниями к назначению интерферонов, по данным американской ассоциации гепатологов, являются: повышенная активность трансаминаз в сыворотке крови, положительные результаты определения ВГС-РНК в сыворотке, гистологические признаки септального фиброза и (или) хронического гепатита (умеренной или выраженной активности) как прогностические факторы развития цирроза печени. Оптимальные условия для назначения интерферонов это: небольшая продолжительность заболевания, отсутствие гистологических признаков цирроза печени, молодой возраст больного (до 45 лет), низкий титр ВГС-РНК в сыворотке крови, генотип, отличный от 1b, низкое содержание железа в ткани печени.

Исследования показали, что при исходном уровне ВГС-РНК, не превышающем 1 на 106 эквивалентов генома/мл, длительная ремиссия наблюдается примерно в 50% случаев, а при более высоком титре она снижается до 17%. При проведении терапии интерферонами уже через 14 дней-3 месяца необходимо исследовать активность трансаминаз и ВГС-РНК в сыворотке крови. Если активность трансаминаз остается высокой, лечение прекращают; при снижении активности лечение продолжают.

Таким образом, на протялжении 3 месяцев интерфероны вводят в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю, затем при достижении эффекта лечение продолжают в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 9 месяцев. Общая продолжительность лечения составляет 12 месяцев.

При повышении активности трансаминаз, положительных результатах ПЦР возможно продолжение лечения интерферонами в более высоких дозах — 9-10 млн Ед либо более частое введение препаратов — через день или даже ежедневно в течение 10-14 дней. В дальнейшем лечение продолжают в обычных дозах под контролем уровня трансаминаз и ПЦР. Следует подчеркнуть, что основным является снижение или нормализация активности трансаминаз, снижение же вирусной нагрузки зависит от длительности лечения.

Терапия интерферонами может вызвать осложнения, требующие отмены препаратов. Это, в первую очередь, — лейкопения (менее 2000 в мкл), тромбоцитопения (менее 50 000), депрессия.

Терапию интерферонами при вирусном гепатите С целесообразно проводить в комбинации с рибавирином в дозе 1-1,2 г/сутки в течение 6-12 месяцев. Возможно применение лавимудина, амантадина и ремантадина в высоких дозах (до 1000 мг 2 раза в день) в течение 6 месяцев. Однако при комбинированном лечении частота осложнений и побочных эффектов может возрастать. В связи с этим в настоящее время предпринимаются попытки поиска альтернативных путей введения лекарственных средств при лечении вирусных гепатитов.

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"