Принципы лечения простого герпеса

К сожалению, современная медицина не располагает методами лечения, позволяющими элиминировать ВПГ из организма человека. Поэтому целью лечебных мероприятий является: а) подавление репродукции ВПГ в период обострения, б) формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции, в) предотвращение развития или восстановление тех нарушений, которые вызывает активация ВПГ в организме.

В настоящее время существуют два основных направления в лечении простого герпеса:

1) использование противовирусной химиотерапии, основное место в которой отводится ациклическим нуклеозидам и в первую очередь ацикловиру;

2) комплексный метод лечения, включающий иммунотерапию (специфическую и неспецифическую) в сочетании с противовирусной терапией.

Создание ацикловира (АЦВ) открыло новый этап в лечении герпеса. Во многих странах мира налажен промышленный выпуск ацикловирсодержащих препаратов (АЦВпрепаратов).

Ацикловир синтетический ациклический аналог дезоксигуанозина, природного компонента ДНК, и сегодня остается стандартом противогерпетического лечения. Ацикловир проникает преимущественно в зараженную вирусом клетку, где под воздействием вирусспецифической тимидинкиназы переходит в результате фосфорилирования в активную форму с образованием моно, ди и трифосфата. Ацикловир нашел свое применение для лечения всех форм герпетической инфекции. Выраженная противогерпетическая активность, малая токсичность, наличие нескольких лекарственных форм (мазь, таблетки, крем, суспензия, раствор для внутривенного введения) позволяют широко и эффективно использовать препарат в медицинской практике.

Установлено, что у 57% пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом (РГ), в процессе лечения развивается резистентность к ацикловиру или он изначально не оказывает лечебного действия. Механизм возникновения резистентности связан со снижением активности или отсутствием вирусной тимидинкиназы, повреждением субстратной специфичности этого фермента и появлением мутаций в гене ДНКполимеразы.

На основе ацикловира разработан препарат второго поколения валацикловир, представляющий собой Lвалиновый эфир ацикловира. Достоинство валацикловира в сравнении с ацикловиром состоит в том, что его оральный прием создает концентрации ацикловира в сыворотке крови и других внутренних средах, эквивалентные тем, которые достигаются только при внутривенном введении ацикловира. Именно это позволяет пациенту уменьшить число приемов препарата при рецидиве до 2х раз в день (в отличие от ацикловира, который принимают 5 раз в день) и принимать валацикловир 1 раз в день при супрессивной терапии.

Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение пенцикловир, эффективный в отношении ВПГ1, ВПГ2 и других герпесвирусов. Пенцикловир достигает инфицированных ВПГ клеток, где он превращается в трифосфат под действием вирусной тимидинкиназы.

Ацикловир, вал ацикловир и фамцикловир являются средствами скорой помощи при любых формах герпеса. Однако АЦВпрепараты оказывают свой опосредованный вирусостатический эффект, взаимодействуя с тимидинкиназой герпесвирусов, что в определенной степени ограничивает универсальность их действия на штаммы ВПГ с генетически измененной активностью вирусной тимидинкиназы. Поэтому список специфических противогерпетических препаратов дополнен фоскарнетом.

Фоскарнет представляет собой конкурентный ингибитор пирофосфата и обладает широким спектром противовирусной активности, угнетая ДНКполимеразу герпесвирусов. Вместе с тем необходимо отметить, что этот фосфорсодержащий препарат обладает большей токсичностью, чем ацикловир, что, возможно, будет ограничивать его применение.

Известен целый ряд препаратов с различным механизмом противовирусного действия, которые можно применять при герпесе: бривудин, рибамидил, метисазон. И все же они значительно уступают ацикловиру в терапевтической эффективности.

Нарушение иммунного ответа важнейшее звено в патогенезе простого герпеса. Как правило, заболевание протекает на фоне подавления иммунных реакций: отмечаются снижение общего количества Т и Вклеток, изменение их функциональной активности, нарушения в макрофагальном звене иммунитета, в системе интерферона. Коррекция нарушений неспецифического и специфического звеньев иммунитета одно из направлений в комплексной терапии простого герпеса.

Неспецифическая иммунотерапия включает в себя использование:

1) иммуноглобулина;

2) интерферонов и индукторов интерферона;

3) препаратов, стимулирующих Т и Взвенья клеточного иммунитета и фагоцитоз.

Механизм действия иммуноглобулинов при герпесе длительное время объясняли заместительным эффектом на фоне присущей для этого заболевания несостоятельности гуморального иммунитета. В последние годы было установлено, что препараты иммуноглобулинов обладают также иммуномодулирующим и антитоксическим действием, активируют опсонофагоцитарные реакции.

Для лечения рецидивирующего герпеса применяют иммуноглобулин человеческий нормальный. Препарат содержит достаточное для достижения терапевтического эффекта количество специфических противогерпетических антител, что объясняется почти 100%ным носительством ВПГ в популяции.

Для лечения тяжелых форм герпетической инфекции (поражение ЦНС, герпес новорожденных, первичный герпес у беременной) можно использовать иммуноглобулин человека с повышенным содержанием противогерпетических антител (Сандоглобулин) или отечественный иммуноглобулин для внутривенного введения.

Широкий спектр противовирусной активности, отсутствие резистентных к интерферону (ИФ) штаммов вирусов предопределили перспективу использования интерферона, как средства этиопатогенетической терапии простого герпеса. Интерфероны являются факторами естественного иммунитета, продуцируются клетками в ответ на воздействие вирусов, бактерий, чужеродных антигенов и вызывают активацию эффекторных клеток иммунитета, участвующих в реакциях элиминации из организма возбудителей инфекции. Согласно современным представлениям интерфероны наряду с противовирусной активностью обладают антипролиферативным и иммунорегулирующим действием. ИФ повышает неспецифическую резистентность клеток (стимулирует фагоцитоз, увеличивает активность естественных киллеров), а по уровню интерферонообразования можно судить об общей иммунологической реактивности организма.

Свое развитие идея интерферонотерапии нашла в создании генноинженерных интерферонов и в использовании индукторов эндогенного интерферона.

С помощью препаратов интерферона (природных или генноинженерных) осуществляется заместительная терапия, в результате чего может блокироваться продукция собственного эндогенного ИФ пациента. Это необходимо принимать во внимание при назначении длительных (более 2х недель) курсов ИФтерапии, особенно генноинженерных форм (реаферон, виферон). В случаях длительного назначения больным ИФ отменять их следует постепенно, урежая прием до 3х, далее 2х раз в неделю с последующей полной отменой препарата.

Способностью индуцировать выработку эндогенного ИФ обладает большая группа природных и синтетических соединений: левамизол, дибазол, витамин В₁₂, пирогенал, продигиозан, являющиеся препаратами выбора при лечении герпеса.

Выраженным лечебнопрофилактическим эффектом при рецидивирующем герпесе обладает синтетический индуктор интерферона отечественный препарат полудан (поли А:У), который с 1970х гг. и до настоящего времени широко используется в виде глазных капель и субконъюнктивальных инъекций для лечения офтальмогерпеса и других вирусных заболеваний глаз. Получены убедительные клинические данные о высокой эффективности полудана для лечения рецидивирующего герпеса с поражением кожи и слизистых оболочек. При поражении гладкой кожи при рецидивирующем герпесе ягодиц, бедер проводят обкалывание очага поражения полуданом (200400 мкг под очаг). Полудан обладает общим иммуностимулирующим действием, что позволяет использовать его при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных не только герпесвирусными инфекциями.

Преимуществом, безусловно, будут пользоваться индукторы ИФ, применяемые per os, что позволяет больным самостоятельно проводить рекомендуемые врачом профилактические и противорецидивные курсы лечения.

Амиксин, алпизарин, флоказид, арбидол, являясь индукторами ИФ, стимулируют выработку эндогенного ИФ в организме больного. Этим объясняется положительный терапевтический эффект перечисленных препаратов при многих вирусных заболеваниях (рецидивирующем герпесе, гриппе, аденовирусной инфекции), что позволяет рекомендовать их в комплексном лечении герпесвирусных инфекций, особенно у больных, страдающих частыми простудными заболеваниями и ОРВИ.

Для стимуляции Т и Взвеньев клеточного иммунитета у больных рецидивирующим герпесом успешно применяются препараты тактивин, тималин, тимоген, миелопид и др. Лечение необходимо проводить под контролем иммунограммы.

Специфическая иммунотерапия состоит в применении отечественной герпетической вакцины (поливалентной, тканевой, убитой). Лечебный эффект вакцины связан со стимуляцией специфических реакций противовирусного иммунитета, восстановлением функциональной активности иммунокомпетентных клеток и специфической десенсибилизацией организма.

Учитывая особенности патогенеза простого герпеса, наиболее целесообразным для достижения терапевтического эффекта является использование препаратов с различным механизмом действия. Так, использование химиопрепаратов с различным механизмом противовирусного действия препятствует появлению резистентных штаммов ВПГ; применение интерферонов и их индукторов в сочетании с герпетической вакциной и иммуномодуляторами позволяет комплексно решать вопросы терапии простого герпеса.

Схемы лечения рецидивирующего герпеса могут быть различны, что определяется клиническими проявлениями ВПГинфекции, иммунным статусом больного и выбором врача.

1) противовирусная терапия в сочетании с иммунокоррекцией и интерферонотерапией, с учетом данных иммунологического обследования и изучения интерферонового статуса;

2) противорецидивное лечение герпетической вакциной в сочетании с иммуномодуляторами и симптоматическое использование противовирусных препаратов;

3) применение адаптогенов, повторные курсы вакцинотерапии (ревакцинация), симптоматическое использование противовирусных препаратов.

Длительность наблюдения и интенсивность терапии больных зависят от тяжести герпетической инфекции, которая определяется частотой рецидивов, наличием или отсутствием продромального периода, явлений интоксикации, болевого синдрома и вовлечением в инфекционный процесс различных систем и органов (табл. 1).

Основным средством для купирования рецидивов простого герпеса являются АЦВпрепараты (ацикловир, вал ацикловир и фамцикловир). Существуют два принципиально отличающихся подхода к назначению противогерпетических химиопрепаратов:

а) эпизодическое лечение прием АЦВпрепаратов в момент рецидива, в терапевтических дозах, с соблюдением кратности и длительности приема препарата.

б) супрессивная терапия длительный, многолетний, постоянный прием АЦВпрепаратов вне рецидива в более низких дозах.

При эпизодическом лечении в период рецидива больным рекомендуется включать в курс лечения препарат ИФ или оральный индуктор интерферона с целью усиления противовирусного иммунитета и профилактики возможных осложнений вирусной инфекции (например, виферон и арбидол).

Лечение легкой формы РГ нередко ограничивается назначением во время рецидива АЦВпрепарата в мазевой и таблетированной формах и одногодвух курсов амиксина или алпизарина, поливитаминов. Учитывая, что у большинства больных РГ есть нарушения интерферонового статуса, им целесообразно во время рецидива назначать индуктор ИФ или виферон, кипферон.

При отсутствии эффекта от нескольких повторных курсов неспецифической иммунотерапии больным с легкой формой герпеса показана вакцинотерапия. Методами выбора являются: повторные курсы иммуноглобулина (2-3 в год), длительное (до 1,5 месяцев) назначение амиксина или алпизарина в сочетании с антиоксидантами, курсовой прием дибазола с элеутерококком, поливитаминов, продигиозана и др.

В курс лечения больных, страдающих среднетяжелой и тяжелой формами РГ, необходимо включать герпетическую вакцину. Целесообразно сочетать вакцинотерапию с иммуномодуляторами (полудан, миелопид), повышающими ее иммуногенность. В этом случае противогерпетическая вакцина назначается после курса иммуномодулятора.

Терапию больных с частыми рецидивами (среднетяжелая  и тяжелая формы) начинают с неспецифической иммунотерапии, включающей иммуноглобулин, стимуляторы Т и Вклеточного иммунитета (под контролем иммунограммы). На фоне проводимой иммунотерапии больные отмечают улучшение общего самочувствия, повышение работоспособности и уменьшение частоты и тяжести рецидивов. По окончании неспецифической иммунотерапии больным назначается герпетическая вакцина.

Больным с непрерывно рецидивирующей формой герпеса показано проведение вакцинации на фоне 34х месячного курса супрессивной терапии АЦВпрепаратами.

Каждые 68 месяцев больным, страдающим РГ, необходимо проводить ревакцинацию. В промежутках между ревакцинациями больным этих групп (по показаниям) можно назначать поддерживающие курсы неспецифической иммунотерапии.

Проблема местного лечения РГ кожи и слизистых оболочек была решена с появлением ацикловира в виде крема и мази. При своевременном применении препарата (при первых признаках рецидива или при появлении продромальных местных явлений) рецидив купируется за 12 суток. Пациентам с непереносимостью АЦВ или при низкой его эффективности назначают кремы, мази, гели, примочки, спреи с другими противогерпетическими препаратами.

Наружное назначение противовирусных препаратов при герпесе кожи и слизистых оболочек необходимо для уменьшения клинических проявлений в очаге поражения, ускорения эпителизации и сокращения длительности выделения вируса из очага.

Без проведения местного лечения при герпетическом поражении органов мочеполовой системы у мужчин значимого терапевтического эффекта достичь почти невозможно. Для лечения герпетического уретрита можно использовать линимент циклоферона или полудан, которые в виде инстилляций вводят в уретру. При герпетическом проктите выраженный терапевтический эффект наблюдается при назначении больным раствора полудана в виде микроклизм, а также при ректальном введении свечей кипферон.

Наряду с лекарственным местным лечением мужчинам с хроническими герпетическими заболеваниями органов малого таза проводят традиционные местные манипуляции: бужирование уретры, массаж простаты с последующей тотальной инстилляцией раствора полудана или линимента циклоферона. Для достижения более выраженного противовоспалительного, рассасывающего и анальгезирующего эффекта таким больным в курс лечения следует включать низкочастотную лазеротерапию.

Местное лечение уретрита и проктита у женщин проводится так же, как и у мужчин. Для лечения герпетических цервицитов, кольпитов используются свечи кипферон (вагинально), линимент циклоферона.

Вместе с тем даже при таком комплексном подходе к лечению РГ встречаются случаи с низкой терапевтической эффективностью, проявляющиеся:

1) торпидностью к проводимой терапии, когда несмотря на проводимое противовирусное и иммунокорригирующиее лечение (включая вакцинотерапию), частота и интенсивность рецидивов герпеса у больных остается прежней;

2) сохранением симптомов стойкого нарушения общего самочувствия (слабость, недомогание, психоастения) и снижения трудоспособности на фоне достигнутого в результате лечения выраженного улучшения в клиническом течении РГ (уменьшение частоты и длительности рецидивов).

При вирусологическом обследовании больных с низкой терапевтической эффективностью часто выявляется ассоциация двух герпесвирусов: ВПГ и ЦМВ, что требует коррекции в проводимой терапии.

Современные международные стандарты ведения больных с герпесвирусными инфекциями определяют следующие требования к врачам:

1. Минимальный стандарт наблюдения за больным установить точный диагноз. Для этого необходимо осмотреть больного, взять мазок с места поражения кожи или слизистых и провести вирусологическое обследование.

2. Больной должен получить аргументированные советы по здоровому образу жизни и рекомендации по противовирусной терапии. Врач должен отдавать себе отчет в том, что пациент нуждается в полной информации о болезни.

3. Как и при других ЗППП, при генитальном герпесе необходимо получить биологические материалы для диагностики других генитальных инфекций, и это должно быть обсуждено совместно врачом и больным.

4. Обязанностью врача является: