Деэскалационная антибактериальная терапия - концепция повышения эффективности лечения тяжелых инфекций

Профессор В.Б. Белобородов
РМАПО

Введение

В основе концепции деэскалационной терапии лежит принцип, который направлен на повышение эффективности лечения наиболее сложных и тяжелых, с точки зрения антимикробной терапии, нозокомиальных инфекций – нозокомиальной пневмонии и ангиогенных инфекций. Необходимость повышения эффективности лечения именно этих инфекций заключается в том, что из всех нозокомиальных инфекций – именно пневмония и ангиогенные инфекции имеют высокую вероятность неблагоприятного исхода непосредственно связанного с течением инфекции. Понятие деэскалационной терапии тесно связано с понятиями адекватной и неадекватной антимикробной терапии. Адекватной антимикробной терапией считается такая, при которой хотя бы один из используемых антибиотиков оказывается активным в отношении, выделенного при бактериологическом исследовании, возбудителя данной инфекции. Следовательно, неадекватной терапией считается та, ни один компонент которой не активен в отношении выделенного возбудителя инфекции. Несмотря на то, что пациенты с тяжелыми нозокомиальными инфекциями требуют комплексного лечения, именно неадекватная антимикробная терапия инфекции является неблагоприятным прогностическим фактором и достоверно увеличивает вероятность неблагоприятного исхода инфекции. Концепция деэскалационной терапии содержит доказательства необходимости применения у пациентов с тяжелыми нозокомиальными инфекциями наиболее эффективных антимикробных препаратов в режиме стартовой терапии и объясняет причины недостаточной эффективности эксалационного принципа лечения, который предполагает применение в режиме стартовой терапии препаратов, которые обычно обладают высокой эффективностью в отношении внебольничных инфекций. Основным различием возбудителей вне– и внутрибольничных инфекций является их резистентность к антимикробным препаратам и, следовательно, выбор антимикробных препаратов является ключевым моментом, способным оказывать влияния на исход лечение больных тяжелыми нозокомиальными инфекциями.

Обычно развитие нозокомиальных инфекций сопровождается ухудшением состояния пациентов, связанным с появлением местных признаков инфекции, признаков генерализованного воспаления и интоксикации, органной дисфункции. Однако у тяжелых больных с наличием признаков генерализованнного воспаления и полиорганной недостаточности, развитие нозокомиальной инфекции может не иметь яркой клинической симптоматики. Имеются литературные данные, указывающие, что только у одной трети пациентов в тяжелом состоянии имеется яркая клиническая симптоматика, указывающая на появление нозокомиальной инфекции. Поэтому обычно для подтверждения нозокомиальной инфекции применяются микробиологические методы, возволяющие установить источник инфекции и возбудителя. Необходимо отметить, что микробиологическое исследование, как минимум, продолжается 24–72 часа. Задержка с назначением антимикробной терапии – основного компонента лечения инфекций не может быть объяснена ожиданием данных микробиологического исследования. Поэтому после диагностики инфекции на основании клинических, функциональных и лабораторных исследований, необходимо выбрать режим стартовой антибактериальной терапии.

Проблема выбора антибактериальной терапии нозокомиальной инфекции всегда несет в себе высокую вероятность выбора неадекватного стартового режима. Для того чтобы максимально снизить вероятность выбора неадекватной антимикробной терапии, существуют определенные подходы или правила. Эти правила заключаются в следующем.

1. Эмпирическая терапия должна проводиться в режиме монотерапии препаратом, обладающим широким спектром антибактериального действия или комбинацией препаратов, позволяющей максимально расширить антимикробный спектр.

2. Для выбора адекватной терапии необходимо использовать данные локального микробиологического мониторинга и чувствительности флоры.

3. Выбор антибактериальных препаратов должен быть основан на определенных данных о пациенте:

a. локализации инфекции (указание на определенный спектр возбудителей);

b. тяжести инфекции (количество возбудителей);

c. возможности хирургической санации очага инфекции;

d. прогнозе развития и исхода инфекции;

e. характере предшествующей антибактериальной терапии (резистентность флоры).

Неадекватный выбор антимикробной терапии может быть связан со следующими причинами: возбудитель инфекции имеет природную или приобретенную резистентность к выбранному режиму антимикробной терапии, препарат применяется в неправильной дозе или не выдерживается правильно промежутки между введением антибактериального препарата, не применяется комбинированная терапия, если она показана [1,2]. Две последние причины неадекватной антимикробной терапии имеют субъективный характер и могут быть легко исправлены с помощью информации, которая, как правило, содержится в инструкции к применению препарата, прикладываемой изготовителем. Сведения о природной резистентности предполагаемого возбудителя имеется в большинстве общедоступных справочников по антимикробной терапии и должны учитываться при эмпирическом назначении препарата. Существенно сложнее дело обстоит с характеристикой приобретенной резистентности возбудителя, которая может быть получена только в результате микробиологического исследования или обобщения данных мониторинга флоры, циркулирующей в данном отделении.

Сложность выбора адекватной эмпирической терапии подтверждена данными различных исследователей [3–6]. Так неадекватный выбор стартовой антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций согласно этим исследованиям широко варьировал от 24% до 73%. В условиях отсутствия адекватной антибактериальной терапии, т.е. невозможности контроля очага инфекции, существенно ухудшаются результаты лечения. Согласно представленным сводным клиническим данным (рис. 1), эффективность эмпирической антимикробной терапии оказывает существенное влияние на исход заболевания. Так, пациенты отделения реанимации и интенсивной терапии, получавшие адекватную антимикробную терапию имели примерно в два раза меньшую летальность по сравнению с пациентами, получившими неадекватную антимикробную терапию. У пациентов с летальным исходом в результате инфекции (рис. 2) эффект влияния адекватности антибактериальной терапии выражен еще более существенно. Таким образом, неадекватная стартовая антимикробная терапия является независимым фактором риска неблагоприятного исхода тяжелых нозокомиальных инфекций.

Еще одним важным фактором, влияющим на исход больных тяжелыми нозокомиальными инфекциями, является своевременность назначения адекватной стартовой терапии. На рисунке 3 представлены результаты сравнения влияния на результаты лечения больных нозокомиальным ангиогенным сепсисом [8]. В группе больных, получивших адекватную стартовую антимикробную терапию, летальность составила 11%, в группе получивших адекватную антибактериальную терапию после получения микробиологических данных, т.е. позже на несколько суток, летальность увеличилась до 26%. При этом относительный риск летального исхода увеличился в 2,5 раза. В группе, которая по разным причинам вовсе не получала адекватной антибактериальной терапии, летальность составила 34%, а относительный риск летального исхода по сравнению с первой группой вырос в 3,2 раза. Таким образом, у больных, которым антибактериальная терапия назначалась с задержкой или не назначалась вовсе, вероятность летального исхода оказалась близкой. То есть, не само по себе назначение антибактериальной терапии, а только назначение адекватной (эффективной) антибактериальной терапии оказывает существенное влияние на исходы тяжелых нозокомиальных инфекций.

Учитывая тот факт, что неадекватный и несвоевременный выбор адекватной терапии являются факторами риска неблагоприятного исхода лечения инфекции, необходимо предпринимать меры, направленные на коррекцию этих недостатков. Оптимизация антибактериальной терапии может быть проведена за счет:

· расширения спектра применяемых антимикробных препаратов в режиме эмпирической терапии (применение комбинированной терапии);

· варьирования дозами и способами введения препаратов

· изменением продолжительности применения препаратов

· проведением собственно деэскалации антимикробной терапии после получения микробиологических данных.

Необходимо отметить, что понятие «широкого спектра антимикробной активности» препарата претерпевает определенные изменения в процессе его использования в клинической практике. Например, препараты тетрациклинового ряда, первоначально считавшиеся препаратами широкого спектра действия, к настоящему времени в значительной мере утратили это значение. Это происходит из–за изменения актуальности возбудителей инфекций, роста резистентности связанного с широким применением препарата в клинической практике и других причин. В зависимости от особенностей препарата, все эти факторы могут вообще привести к существенному ограничению его применения. Не все препараты широкого спектра одинаково активны в отношении различной флоры. Например, цефалоспорины 3 генерации, которые по сравнению с цефалоспоринами 1 и 2 генераций обладают более широким спектром активности в отношении грамотрицательной флоры, однако уступают им в активности в отношении стафилококков. По–видимому, в настоящее время наиболее широким спектром антимикробной активности обладают карбапенемы, цефалоспорины 4 генерации и фторхинолоны. Однако в отношении фторхинолонов происходит быстрый рост резистентности нозокомиальной флоры, что приводит к существенному ограничению их применения у пациентов с нозокомиальными инфекциями.

Исторически ограничение спектра активности антимикробного препарата компенсировали одновременным применением препарата, обладающего активностью в отношении других возбудителей. Это подход называется комбинированной терапией. Так, например, для расширения спектра природных пенициллинов и цефалоспоринов 1–2 генерации, обладающих высокой активностью преимущественно в отношении грамположительной флоры, применяются комбинации с препаратами других групп – аминогликозидами или фторхинолонами, обладающих преимущественной активностью в отношении грамотрицательной флоры. Комбинированная терапия может состоять из 2, 3 и более препаратов, однако имеются клинические данные, указывающие на отсутствие дополнительной клинической выгоды от применения 3 и более препаратов, одновременно с этим увеличивается вероятность возникновения токсических эффектов, обусловленных препаратами, входящими в комбинацию. Тем не менее до настоящего времени применение комбинированной терапии считается оправданным для эмпирической терапии полимикробных инфекций (абдоминальные инфекции) или лечения инфекций, вызванных резистентной флорой (Ps. aeruginosa).

Расширение спектра антимикробной активности может быть получено за счет внедрения новых препаратов. Так, внедрение в клиническую практику в середине 80–х годов ХХ века имипенема/циластатина (Тиенам), препарата, относящегося в то время к новому классу антимикробных препаратов – карбапенемов, имело очень важные последствия. Результаты многочисленных микробиологических исследований этиологической структуры различных, в том числе нозокомиальных инфекций, указывают на высокую активность этого класса препаратов. Важным отличием этого класса препаратов является ультраширокий спектр антимикробной активности, включающий возбудителей, относящихся к грамположительной, грамотрицательной и анаэробной флоре. Примерно за 20 лет клинического использования карбапенемов клинически значимое нарастание резистентности отмечено в последние годы только в отношении Ps. aeruginosa.

Проведено сравнительное исследование комбинации различных b-лактамных антибиотиков с аминогликозидами и гликопептидами с целью получения максимально широкого спектра и максимальной клинической эффективности (рис. 4). Необходимость применения комбинации b-лактамного антибиотика с аминогликозидом и гликопептидом диктовалась наличием факторов риска наличия резистентной флоры (применение ИВЛ более 7 суток и наличие предшествующей антибактериальной терапии) и особенностями резистентности локальной нозокомиальной флоры [7]. При сравнении указанных режимов выявлено, что режим с применением карбапенемов (Тиенам) показал наиболее высокую клиническую эффективность по сравнению с цефалоспоринами 3 генерации, защищенными b-лактамными антибиотиками и монобактамами.

Клинические исследования последних лет указывают на необходимость лечения тяжелых инфекций, особенно нозокомиальных, антимикробными препаратами, обладающими широким спектром антимикробной активности, или комбинациями антимикробных препаратов. Применение препаратов широкого спектра в режиме эмпирической терапии позволяет увеличить вероятность клинической эффективности режима антимикробной терапии. Однако рост резистентности флоры, например, грамположительной (метициллинрезистентные стафилококки, резистентные энтерококки) приводит к необходимости в режиме эмпирической терапии, даже в случае применения карбапенемов, применять их в комбинации с препаратами, активными в отношении этой резистентной флоры (ванкомицин, линезолид). Но после получения результатов микробиологического исследования может оказаться, что резистентных грамположительных возбудителей не будет выявлено и необходимость в применении комбинированной терапии отпадет. Переход с комбинированной терапии на монотерпию нужно рассматривать, как применение принципа деэскалационной терапии.

Очень важным является вопрос о возможности деэскалационной терапии при применении в режиме эмпирической терапии монотерапии карбапенемами. Этот вопрос является не таким простым, как кажется на первый взгляд. Если карбапенемы, назначенные в режиме эпирической терапии абдоминального сепсиса, были заменены стандартными для лечения перитонита препаратами после стабилизации состояния больного и получения микробиологических данных о наличии внегоспитальной флоры, то изменение тактики антибактериальной терапии рассматривается, как деэскалационная терапия.

При применении карбапенемов в режиме монотерапии для лечения тяжелых госпитальных инфекций (нозокомиальная пневмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких), вопрос о возможности проведения деэскалационной терапии остается до настоящего не совсем ясным. С одной стороны, если нозокомиальная инфекция является основной причиной тяжести состояния пациента, корректно произведен посев из бронхов, выявлен возбудитель пневмонии и определена его чувствительность, то возможен переход на препараты более узкого спектра, т.е. проведение деэскалационной терапии. Однако при отсутствии микробиологических данных переход на деэскалационную терапию затруднителен. Также затруднителен переход на деэскалационную терапию при наличии нескольких локусов инфекции, не связанных между собой патогенетически (например, при инфицированном панкреонекрозе и наличии нозокомиальной пневмонии). Таким образом, деэскалационный принцип применения антимикробной терапии является гибким инструментом, направленным на контроль очага инфекции, позволяющим повысить эффективность антимикробной терапии и вместе с тем избегать избыточного применения антимикробных препаратов – важного фактора развития резистентности нозокомиальной флоры. Этапы реализации принципа деэскалационной терапии представлены на рисунке 5.

Принцип деэскалационной терапии должен применяться при лечении больных в критическом состоянии, тяжесть которых связана с течением инфекции и высокой вероятности летального исхода в случае неэффективности антибактериальной терапии. Теоретически нуждающимися в проведении этого принципа лечения являются группами пациентов с:

· Нозокомиальной пневмонией, в том числе связанной с проведением ИВЛ

· Ангиогенными инфекциями

· Тяжелой внебольничной пневмонией

· Менингитом

· Тяжелым сепсисом и септическим шоком

К настоящему времени, к сожалению, исследований, напрямую указывающих на высокую эффективность деэскалационной антибактериальной терапии при всех вышеуказанных нозологических формах, нет. Тем не менее имеются отдельные исследования, указывающие на высокую потенциальную возможность этого подхода.

При применении метода деэскалационной терапии у тяжелых больных с нозокомиальной пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких и наличием факторов риска резистентной нозокомиальной флоры (продолжительность ИВЛ более 7 суток и наличие предшествующей антибактериальной терапии) проведена оценка применения карбапенемных антибиотиков в сочетании с ванкомицином по сравнению со стандартной антибактериальной терапией [9].

На рисунке 6 показано достоверное повышение адекватности антибактериальной терапии в связи с применением комбинации препаратов, которая оказывается активной в отношении около 90% возбудителей нозокомиальной пневмонии по сравнению с 50% – при применении стандартной антимикробной терапии.

Вторым преимуществом (рис. 7) применения указанной комбинации является достоверное укорочение продолжительности антибактериальной терапии примерно в два раза, что может существенно компенсировать затраты, связанные с применением в режиме деэскалационной терапии более дорогостоящих препаратов.

Третьим, не менее важным результатом данного исследования (рис. 8) явилось то, что у пациентов, которым применялась комбинация карбапенема и ванкомицина, достоверно снизилось количество рецидивов инфекции. Необходимо отметить существенное снижение количества резистентной флоры при развитии рецидива инфекции, что отражает способность выбранного режима терапии снижать риск появления и персистенции резистентной флоры. Так, количество выделенных штаммов резистентной флоры снизилось примерно в три раза.

Нозокомиальные инфекции представляют собой серьезную проблему современной клинической медицины. Рост резистентности нозокомиальной флоры опережает разработку новых препаратов для эффективного лечения инфекций, вызванных резистентной флорой. В этих условиях меры по повышению эффективности применения антибактериальных препаратов и ограничению роста резистентности нозокомиальной флоры необходимо гармонично сочетать. Многими экспертами в области антибактериальной терапии поддерживается концепция деэскалационной терапии и необходимости применения адекватной антимикробной терапии для стартовой терапии тяжелых инфекций [1,2]. Учитывая то, что концепция деэскалационной терапии выдвинута сравнительно недавно, крупных систематических исследований по оценке ее клинической эффективности недостаточно. Однако аргументы и логика применения этого подхода, имеющиеся клинические данные вписываются в объективную необходимость совершенствования глобальной стратегии антибактериальной терапии и заслуживают самого внимательного изучения и применения в клинической практике.

1. Kollef MH et al. Chest 1999;115:462–474.

2. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146–155.

3. Alvarez–Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387–394.

4. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412–420.

5. Luna CM et al. Chest 1997;111:676–685.

6. Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196–200.

7. Trouillet et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531–539

8. Weinstein A et al. Clin Infect Dis 1997; 24: 584–602.

9. Ibrahim et al. Crit Care Med 2001;29:1109–1115