Современные подходы к терапии ВИЧ-инфекции

З. А. Исаков, профессор, доктор медицинских наук, А. Л. Коваленко, кандидат химических наук, Ю. В. Аспель
Институт гриппа, Санкт-Петербург, Городской центр СПИДа, Санкт-Петербург

Oдним из первых препаратов, использованных для лечения ВИЧ-инфекции, был азидотимидин (АЗТ). У нас он выпускался под названием тимозид, на Западе известен как ретровир, зидовудин (ЗДВ). Суточная доза определяется стадией инфекции и переносимостью препарата. Препарат относится к ингибиторам обратной траскриптазы.

Препаратами второго поколения являются дидеоксииназин (ДДИ), дидеоксицитидин (ДДС). В настоящее время спектр препаратов этой группы значительно расширился (ставудин-ДДТ, хивид, фосфозид и другие).

Эта группа лекарственных средств (ЛС) имеет ряд существенных недостатков. Указанные ЛС не подавляют полностью репликацию вируса, который может быть выделен у большинства больных во время терапии.

Как показали исследования, к ЗДВ достаточно быстро развивается устойчивость, в особенности на поздних стадиях болезни с усиленной репликацией ВИЧ, когда, по-видимому, возникает резистентность и к другим аналогам нуклеозидов.

Обычный фактор, существенно ограничивающий применение ЛС этой группы, — их токсичность. Для ЗДВ характерно главным образом токсическое действие на костный мозг, тогда как ДДИ и ДДС обладают нейротоксическим действием. Кроме того, ДДИ может вызывать тяжелый острый геморрагический панкреатит.

Установлена тесная связь между клинической неэффективностью ЗДВ и резистентностью к нему in vitro.

Вторая группа препаратов, открытая сравнительно недавно и уже широко используемая, — это ингибиторы протеаз: индиновир (криксиван), инвираза (саквиновир), вирасепт (нельфиновир) и другие.

В настоящее время речь не идет уже о монотерапии антиретровирусными средствами, а только о ди-, три- и даже тетратерапии. Такие методики позволяют снижать концентрацию вируса до величин, не определяемых с помощью современных тест-систем (< 200 копий/1 мл).

Предпочтительность комбинированной терапии обосновывается следующими положениями (В. В. Покровский).

1. Использование многих этиотропных агентов более эффективно подавляет жизнедеятельность вируса, воздействуя на различные болевые точки или синергически воздействуя на одну из них.
2. Это позволяет снизить дозы препаратов, что уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов.
3. Различные лекарства имеют различную способность проникать в ткани (головной мозг и т. д.).
4. Комбинация лекарств затрудняет формирование устойчивости, или она появляется позднее.

Все описанные выше подходы к терапии ВИЧ-инфекции предполагали непосредственное воздействие на репликацию вируса. Другая возможная методика лечения ВИЧ-инфекции состоит в усилении защитных сил макроорганизма. Некоторые варианты такого подхода в большинстве случаев неспецифические, изредка специфические и могут воздействовать на защитные свойства клетки-хозяина.

Интерфероны, как природные, так и рекомбинантные, имеют ряд недостатков: антигенность, необходимость многократного введения для поддержания достаточной концентрации в организме, большое количество побочных эффектов и т. д.

Этих недостатков лишены многие индукторы эндогенного интерферона, некоторые из них способны включаться в синтез ИФН в некоторых популяциях клеток, что в ряде случаев имеет определенное преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерфероном.

Наиболее изучено действие при ВИЧ-инфекции низкомолекулярного синтетического соединения из группы акридонов 12,5%-ного препарата циклоферон, выпускаемого фирмой «Полисан» в ампулах по 2 мл для внутримышечных и внутривенных инъекций.

Специфическая активность циклоферона при ВИЧ-инфекции изучена в 1997 году в Институте гриппа РАМН.

1. Выявлена выраженная ингибирующая активность циклоферона на репродукцию ВИЧ в культуре клеток моноцитов.
2. По показателям ингибирующей активности циклоферон значительно превосходит азидотимидин.
3. Представленные экспериментальные данные обосновывают клиническое использование циклоферона для лечения больных ВИЧ-инфекцией.

Пятилетний опыт применения циклоферона у ВИЧ-инфицированных позволяет оценить результаты этой работы.

В период 1992 – 1997 годы в Санкт-петербургском городском центре по профилактике и борьбе со СПИД циклоферон получили 40 пациентов с разными стадиями ВИЧ-инфекции. Следует отметить, что 11 больных прошли два курса терапии циклофероном, в связи с чем общее число лиц, получивших один курс лечения циклофероном, составило 29 человек. В основном это были молодые люди в возрасте до 40 лет (20 человек), в том числе трое детей до 14 лет.

Курс циклоферона состоял из пяти внутримышечных инъекций 2 мл 12,5%-ного раствора в 1, 2, 4, 6, 8-й дни лечения. Препарат вводился как монотерапия у 29 ВИЧ-инфицированных и больных СПИД.

Все больные отмечали хорошую переносимость циклоферона, отсутствие пирогенных реакций после его введения.

Пациенты также констатировали улучшение общего состояния, сна и аппетита, повышение жизненного тонуса, работоспособности. 30% из числа получавших препарат и перенесших в осенне-зимний период грипп или ОРВИ отметили, что заболевание протекало непривычно легко и выздоровление наступило быстрее обычного.

Немаловажное значение, на наш взгляд, имеют выполненные в 1996 – 1997 годах исследования по оценке эффективности циклоферона. Были проведены (ограниченно) работы по определению вирусной нагрузки: оценивалась экспрессия ВИЧ-1 РНК-копий/мл с помощью амплификатора фирмы «Ла Рош» (количественная ПЦР). Эти исследования проводились в Лондоне совместно с английскими учеными. Изучалась эффективность циклоферона — как монотерапии, так и сочетанное использование препарата с антиретровирусными средствами в строго контролируемых условиях. Для этого были отобраны больные с ВИЧ-инфекцией, в анализе крови которых содержалось CD4+ клеток от 200 до 500 в 1 мкл, число лейкоцитов от 3,0 до 10,0х10 г/л.

После курса циклоферона отмечалось существенное снижение вирусной нагрузки (в 3,6 раза). Число CD4+ возросло на 62%. Монотерапия циклофероном оказала положительное стабильное влияние на изученные показатели у пациентов.

Определенный интерес представляют результаты многолетнего наблюдения больных ВИЧ-инфекцией, которые получали длительно циклоферон в своеобразном профилактическом режиме с целью стабилизации процесса и профилактики прогрессирования заболеваний.

В 1998 году на базе Российского научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИД (руководитель член-корр. АМН В. В. Покровский) была изучена динамика суррогатных маркеров ВИЧ-инфекций (уровень CD4+) и вирусная нагрузка у больных ВИЧ-инфекцией при лечении циклофероном.

Оценка достоверности полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев (критерий знаков, максимум-критерий, критерий Вилкоксона для сопряженных совокупностей).

В испытуемую группу вошли 10 взрослых больных ВИЧ-инфекцией в стадии первичных проявлений по Российской классификации ВИЧ-инфекции (В. И. Покровский, 1989 г.). Результаты исследования уровня CD4-лимфоцитов представлены в таблице и на рисунке, из которых видно, что после первых четырех недель исследования наметилась тенденция к повышению среднего уровня CD4-лимфоцитов, которое к 12-й неделе стало статистически достоверным. Это повышение сохранилось до конца исследования, несмотря на наметившееся возвращение к исходному уровню. Вирусная нагрузка в течение всего опыта прогрессивно снижалась, причем в 30% случаев до величин ниже определяемых (< 200 копий в 1мл).

Выводы

Таким образом, применение циклоферона в терапии ВИЧ-инфекций сопровождается стабилизацией клинических проявлений заболевания, улучшением состояния, а также гематологических и иммунологических показателей больных.

Циклоферон как монопрепарат оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие при лечении ВИЧ-инфицированных (стадии А1 3Б) в тех случаях, когда нет значительного снижения числа CD4+ клеток (<200). Хорошо зарекомендовало себя назначение циклоферона по следующей схеме.

• По 4 мл препарата в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13, 16, 19 и 22-й дни лечения (у детей по 2 мл). Первые две инъекции могут вводиться внутривенно, остальные внутримышечно. Повторные курсы циклоферона рекомендуется проводить через 6 месяцев под иммунологическим контролем.
• Циклоферон хорошо сочетается со всеми основными лекарственными средствами, его рекомендуется использовать в случае, когда имеются признаки активной репликации ВИЧ (высокие показатели вирусной нагрузки), у больных с обострениями различных оппортунистических заболеваний.

Исчезновение у некоторых больных иммунологических и вирусологических показаний для проведения противоретровирусной терапии может иметь важное значение для разработки новых подходов к проведению лечения больных ВИЧ-инфекцией, для снижения стоимости терапии и отсрочки развития резистентности к ней или преодолению последней.

Циклоферон может оказаться перспективным профилактическим средством при сомнительных контактах и контактах с заведомо ВИЧ-инфицированными партнерами.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач