Противовирусная терапия в лечении гриппа

Г.Н. Чувиров, Т.П. Маркова

В настоящее время противовирусная терапия сформировалась в самостоятельный раздел знаний в связи с распространением и ростом заболеваемости вирусными инфекциями (грипп, герпетическая инфекция, гепатит, ВИЧ–инфекция и др.).

К началу XXI века открыто и детально исследовано более 500 вирусов, вызывающих различные заболевания (грипп, цитомегаловирусная инфекция, энцефалит, корь, синдром хронической усталости и др.). В последние годы показана роль вирусов в этиологии системных и аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит, склеродермия), онкологических заболеваний (лимфома Беркитта, рак гортани, назофарингеальная карцинома) и аллергических заболеваний (отек Квинке, рецидивирующая крапивница) [1]. В комплексном лечении вирусных инфекций в настоящее время применяются: вирус–специфические средства, действующие непосредственно на вирусы; интерфероны и индукторы выработки интерферонов, способные подавлять синтез вирусных частиц, иммуномодуляторы, корригирующие нарушения иммунитета, возникающие на фоне вирусных инфекций; симптоматические средства, оказывающие воздействия на общие симптомы (температура, болевой синдром, кашель); патогенетические средства, используемые при интоксикации, обезвоживании, аллергических реакциях [2,3,4].

Наилучшие результаты в лечении вирусных заболеваний достигаются при использовании всего арсенала перечисленных выше средств. Однако наиболее часто используются патогенетические и симптоматические средства , тогда как вирус–специфические и иммунотропные препараты еще не заняли ведущего места в терапии вирусных инфекций [2,5]. Механизм действия вирус–специфических препаратов состоит в подавлении отдельных звеньев репродукции вирусов. Так, на внеклеточные вирионы оказывают действие алпизарин, левамизол, бонафтон, оксалин, теброфен; на стадию адсорбции вирионов на клетки–мишени и проникновение в клетку оказывают воздействие ремантадин, анти–gp120, рекомбинантные молекулы CD4; на синтез вирусных нуклеиновых кислот оказывают воздействие азидотимидин, видарабин, ганцикловир, идоксиуридин, цитарабин, фамцикловир; на стадию синтеза вирусных белков оказывает воздействие интерфероны (ИФН) и ингибиторы протеаз; на стадию выхода вирионов из клетки оказывают влияние ИФН. Спектр вирусных заболеваний, при которых разработана и применяется эффективная противовирусная терапия, представлен в таблице 1. К недостаткам вирус–специфических препаратов относится узкий спектр действия и формирование резистентных штаммов вирусов, снижающие их эффективность [2,3,4,5,6]. Наиболее часто из вирус–специфических препаратов в лечении гриппа используют ремантадин и Арбидол.

Арбидол специфически ингибирует репликацию вируса А и В, индуцирует синтез ИФН и обладает иммуномодулирующей активностью, нормализует количество Т– и В–лимфоцитов, активирует фагоцитоз. При применении Арбидола с лечебной целью отмечается снижение интоксикации, укорочение лихорадочного периода, выраженности катаральных явлений; снижается риск развития осложнений и обострения хронических заболеваний. Показания к назначению: профилактика и лечение гриппа А и В, ОРВИ (в том числе осложненных бронхитом, пневмонией), в составе комплексной терапии ротавирусной инфекции. Прием Арбидола в лечебных целях необходимо начинать в первые часы заболевания 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 3–5 дней [12]. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат применяют в возрастной дозе в период эпидемии 2 раза в неделю в течение трех недель, при контакте с больными - ежедневно в течение 10-14 дней. Арбидол относится к малотоксичным препаратам, хорошо переносится, разрешен к применению с двух лет.

Ремантадин (римантадин) обладает выраженной противовирусной активностью в отношении гриппа А, снижает токсическое влияние на организм вируса гриппа В [10]. Побочные действия: аллергические реакции, боли в животе. Противопоказания: гепатит, нефрит, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, беременность, кормление грудью. Способ назначения: сразу после начала заболевания в первые сутки после еды, запивая водой, по 0,1 г х 3 раза в первые сутки; во 2 и 3–й дни – по 0,1 г х 2 раза в день и в 3–и сутки – по 0,1 г х 1 раз в день. Для профилактики принимают по 0,05 г х 1 раз в день, в течение 10–15 дней. Детям 7–10 лет– по 0,05 г х 2 раза в день; детям 11–14 лет – по 0,05 г х 3 раза в день в течение 5 дней. Детям от 1 года до 7 лет для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ можно рекомендовать сироп Альгирема, в котором римантадин в соединении с альгинатом натрия обеспечивает постоянную концентрацию римантадина в крови, снижение его возможных токсических свойств.

Оксолиновая мазь обладает вируцидной активностью, оказывает профилактическое действие при гриппе. Смазывают слизистую полости носа 0,25% или 0,5% мазью 2–3 раза в день, в течение нескольких дней. Развитие иммунного ответа на проникновение вирусов в организм человека состоит из двух стадий; 1 стадия – связана не с антигенами вирусов, а прежде всего с факторами естественной резистентности организма (активация клеток–киллеров, макрофагов, синтез ИФН); 2 cтадия – cпецифическая, связанная с продукцией вирус–нейтрализующих антител В–клетками и активацией Т–клеточного звена иммунитета (CD4 + –, CD8 + –клетки), клеток–киллеров (ЕК–клетки, Т–киллеры).

Синтез ИФН является одной из первых защитных реакций на проникновение вирусов в организм , при этом ИФН предотвращает диссеминацию вирусной инфекции. При острых вирусных инфекциях (оспа, грипп, полиомиелит и др.) после инфицирования клеток–мишеней наступает их гибель, что может привести к гибели организма. При латентных инфекциях (хронические, медленные) ДНК или РНК– вирусы персистируют в геноме клеток хозяина, не оказывая специфического воздействия. Происходящие мутации вирусных штаммов приводят к снижению иммунологической резистентности и неэфективности противовирусной терапии [2,3,7]. ИФН впервые описаны более 40 лет назад. За эти годы накоплено большое количество данных о физико–химических, биологических свойствах, определено химическое строение, разработаны биотехнологические методы получения [8,9]. Официнальные препараты включают ? , ?___ и ? –ИФН и подразделяются на рекомбинантные и природные. Механизм противовирусного действия ? – и ? –ИФН заключается в подавлении синтеза белков вирусов и блокаде выхода вирионов из клетки. ? –ИФН непосредственно воздействует на клетки иммунной системы (Т–, ЕК–клетки, макррофаги); усиливает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости. Наиболее широко в клинической практике используются природные ИФН: • ? –ИФН (человеческий лейкоцитарный ИФН, лейкинферон); • ? –ИФН (человеческий фибробластный ИФН, ферон); • ? –ИФН (человеческий иммунный ИФН). В последние годы разработаны рекомбинантные ИФН: • ? –2А (реаферон, реальдерон, роферон А); • ? –2В (интрон А, виферон); • ? –2С (берофор); • ? –ИФН (бета–ферон); • ? –ИФН (гамма–ферон). Широкому использованию препаратов ИФН препятствуют патологические реакции со стороны отдельных органов и систем организма: • сердечно–сосудистая система (отеки, гипертонические кризы, аритмия); • желудочно–кишечный тракт (тошнота, рвота, анорексия, боли в животе); • центральная нервная система (головные боли, нарушения сна, депрессия, нейропатия, тремор мышц); • мочевыводящая система (протеинурия, альбуминурия); • кожа (зуд, гиперемия, выпадение волос); • суставы (артралгия). В связи с побочными явлениями при назначении ИФН необходимо использовать симптоматическую терапию [2,4,8,11]. Препараты интерферона и индукторы его выработки отнесены на сегодня к средствам экстренной профилактики гриппа в период подьема заболеваемости, особенно если проведение вакцинации невозможно.

Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой , 1 ампула содержит 1000 МЕ, применяют для закапывания в глаза и нос. Интерферон человеческий лейкоцитарный в свечах, 1 свеча содержит 40 000 МЕ, назначают ректально. Необходимо применять с осторожностью у лиц с повышенной чувствительностью к антибиотикам и куриному белку.

Виферон содержит человеческий рекомбинантный альфа–2–ИФН и выпускается в виде свечей 150 000, 500 000, 1 000 000 и 3 000 000 МЕ, назначается ректально. В состав виферона также входит аскорбиновая кислота, токоферол ацетат и масло какао. Виферон хорошо переносится и совместим со всеми лекарственными препаратами, разрешен у новорожденных и недоношенных детей, беременных женщин, взрослых.

Гриппферон представляет собой смесь человеческого рекомбинантного альфа–2–ИФН с поливинилпирролидоном, полиэтиленоксидом и трилоном Б. Применяется, как капли в нос, разрешен у детей с возраста 1 год и взрослых в первые дни заболевания. Обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противомикробным действием. У взрослых разовая доза в каждый носовой ход – 3000 МЕ, суточная доза – 24 000 МЕ. У детей уменьшают частоту закапывания препарата. После закапывания рекомендуют помассировать крылья носа.

Локферон – человеческий лейкоцитарный интерферон, 8000 МЕ во флаконе. Применяют интраназально по 5 капель (0,25 мл) в каждый носовой ход, каждые 1–2 часа, не менее 5 раз в сутки, в течение 2–3 дней. Можно закапывать в глаза, до 8 раз, затем сокращая до 4–6 раз в день.

Мазь вифероновая – содержит человеческий рекомбинантный альфа–2–интерферон, 40000 МЕ/г, токоферол ацетат; закладывают интраназально 2–3 раза в день в течение острого периода заболевания.

Мазь «Инфагель» на основе человеческого рекомбинантного альфа–2–интерферона, 10 000 МЕ/г, закладывают интраназально 2–3 раза в день в течение острого периода заболевания. Среди противовирусных препаратов особое место занимают индукторы выработки эндогенного ИФН, группа которых разнородна по составу. Выделяют синтетические препараты и природные соединения. Клинические испытания показали широкий диапазон их противовирусной и иммуномодулирующей активности. Механизм противовирусной активности полностью совпадает с воздействием экзогенных ИФН, при этом индукторы выработки ИФН обладают рядом преимуществ: не обладают антигенностью; не дают симптомов передозировки; вызывают продукцию ИФН в необходимых терапевтических дозах; экономически дешевле препаратов ИФН.

Из индукторов ИФН для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ чаще применяется Амиксин (1 таблетка – 125 или 60 мг) и циклоферон (1 таблетка – 150 мг). Эти препараты обладают противовирусным, иммунокорригирующим и противовоспалительным действием. Амиксин в дозе 60 мг назначается детям старше 7 лет для лечения гриппа и ОРВИ. Назначение этих препаратов в остром периоде уменьшает интенсивность катаральных симптомов (заложенность носа, насморк, кашель, гиперемию зева), сокращает период лихорадки, общую длительность заболевания, сводит к минимуму вероятность развития осложнений. Цитовир относится к индукторам выработки интерферона, в его состав также входит аскорбиновая кислота и тимоген натрия, разрешен к назначению у взрослых, не разрешен у беременных женщин. Противопоказания – индивидуальная непереносимость. Представляет интерес препарат анаферон, относящийся к иммуномодуляторам и противовирусным средствам. Анаферон представляет собой гомеопатическое средство, аффинно очищенные антитела к ? –ИФН (смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С50); стимулирует Т–эффекторы, синтез гамма–ИФН, усиливает фагоцитарную активность макрофагальнофагоцитарного звена, снижает риск развития бактериальных осложнений. Сочетанный прием с жаропонижающими и противовоспалительными препаратами позволяет уменьшить дозы и срок приема последних. Однако механизм действия данного препарата нуждается в дальнейшем изучении. Противопоказания: индивидуальная гиперчувствительность. Способ назначения: при появлении первых признаков заболевания, в первые три дня рассасывать по 1 таблетке х 4–6 раз в сутки, в дальнейшем 3 раза в сутки в течение 8–12 дней. Детям младшего возраста таблетку желательно растворить в воде. При отсутствии улучшения на 3–й день лечения следует обратиться к врачу. С профилактической целью возможен прием препарата по 1 таблетке утром натощак, в течение 1–3 месяцев. Таким образом, вирус–специфическая терапия гриппа является важной и достаточно сложной задачей современной медицины. Учитывая мутацию вирусов, влияние целого ряда факторов на иммунную систему человека, увеличение заболеваемости, социально–экономическую значимость, поражение различных возрастных групп населения и развитие тяжелых осложнений, необходим комплексный подход к лечению.

Литература

1. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., Медицина, 1998.
2. The Merck Mannual of diagnosis and therapy. Rahway N.Y., 1998.
3. Bartlett Y.G. Pocket book of Infectious diesease therapy. Wilkins and Williams, 1996.
4. Spickett G.Oxford Handbook of clinical Immunology. Oxford University Press Inc.–New York, 1999.
5. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М., Медицина, 1985.
6. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль, 2000.
7. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1995.
8. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. М., Медицина, 1991.
9. Ершов Ф.И.. Новохатский А.Р. Интерфероны и его индукторы. М., Медицина, 1980.
10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993.
11. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт–Петербург, Гиппократ, 1992.
12. РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. ООО «РЛС–2004»