Эффективность Виферона® при гриппе у взрослых больных

Р.З. Гатич, Л.В. Колобухина, Е.И. Исаева,Е.И. Бурцева, Т.Г. Орлова, Ф.В. Воронина,В.В. Малиновская

Грипп и другие острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ) в структуре инфекционной патологии занимают ведущее место и составляют до 80% [1]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, ежегодно ОРВЗ заболевает до 25% населения земного шара [2]. Ежегодные эпидемии гриппа, возникающие на фоне сезонного подъема заболеваемости ОРВИ, наносят огромный экономический ущерб обществу и здоровью населения. Так, ежегодный экономический ущерб в России составляет более 10 млрд. руб. [3].

Отмечается рост летальности среди лиц старше 65 лет с заболеваниями сердечно–сосудистой и дыхательной систем; причиной смерти зачастую является развитие вторичных бактериальных осложнений, в частности, пневмонии. Поэтому лечение гриппа и других ОРВИ является одной из актуальных медицинских и социально–экономических проблем. В связи с тем, что против целого ряда возбудителей ОРВИ не получены химиопрепараты, особое значение приобретают средства повышения неспецифической резистентности организма, такие как препараты интерферона (ИФН). В медицине успешно применяются препараты интерферона, сочетающие в себе свойства ингибитора вирусной продукции и повышения иммунной защиты организма. Прежде всего это относится к лейкоцитарным ИНФ, а в последнее десятилетие – к рекомбинантным ? 2 –интерферонам: реаферон и др. [4,5,6]. Одним из наиболее широко применяемых в последние годы препаратов интерферона является Виферон ® (регистрационный номер 000017/01–2000). Препарат выпускается в форме ректальных суппозиториев, содержащих человеческий рекомбинантный интерферон альфа – 2b, антиоксиданты (витамины С и Е). Выбранная лекарственная форма (суппозитории) обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения [7]. Одним из основных механизмов патогенеза гриппа является образование свободных радикалов кислорода (Кислев О.И. и др. // Вестн. РАМН, 1994, 9, 32–36). С генерированием АФК могут быть связаны мутагенез, протеолитическая активация вируса гриппа, цитопатический эффект вирусной инфекции, деструкция капиллярной сети и стенок капилляров. Для развития вирусной инфекции особое значение приобретают необратимые измененияклеточных мембран, происходящие под действием окислителей. Следствием перекисного окисления липидов является усиление выхода из клеток лизосомальных протеаз, повышение протеолитической активности плазмы крови, что, в свою очередь, обусловливает высокую скорость инактивации и катаболизма циркулирующих молекул интерферона [8]. Включение в состав препарата мембраностабилизирующих компонентов – антиоксидантов – ? –токоферола ацетата (витамин Е) и аскорбиновой кислоты (витамин С) обеспечивает нормализацию соотношения перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиокислительной активности плазмы (АОА) [9]. Комплексный состав Виферона ® обусловливает повышение противовирусной активности в 10–14 раз и иммуномодулирующего действия, а также отсутствие побочных эффектов. Целью настоящей работы явилось определение терапевтической эффективности Виферона ® при гриппе у взрослых. В качестве препарата сравнения нами был выбран арбидол – химиопрепарат, оказывающий ингибирующее действие на вирусы гриппа А и В, стимулирующий фагоцитоз и антителообразование, а также обладающий интерферониндуцирующей активностью и иммуномодулирующими свойствами [10].

Под наблюдением находилось 105 больных неосложненным гриппом, госпитализированных в ИКБ №1 г. Москвы в периоды эпидемического подъема заболеваемости в 2000–2003 гг. В исследование включали больных первых двух суток болезни, с выраженными симптомами болезни: сочетание катаральных симптомов, симптомов интоксикации, температура тела ? 38,0°С. Исследование рандомизированное плацебо–контролируемое с использованием препарата сравнения. Обследованы больные обоего пола в возрасте от 15 до 60 лет. Все больные распределены на 3 основные группы. В первой (опытной) группе 35 (33,3%) больных получали испытуемый препарат – Виферон–2 (500 000 МЕ) по 1 свече 2 раза в сутки, курс лечения 5 дней. Во второй (контрольной) группе 30 (28,6%) больных получали плацебо – свечи, идентичные по внешнему виду, содержащие только основу – масло какао, в той же дозировке. В третьей группе (группа сравнения) применялся арбидол (препарат сравнения) у 40 (38,1%) больных неосложненным гриппом в дозе по 0,2 г (2 таблетки) четыре раза в сутки, в течение 5 дней. Курсовая доза – 4,0 г. Диагноз респираторного заболевания подтвержден лабораторными исследованиями: определением вирусных антигенов в мазках со слизистой оболочки носа методом иммунофлюоресценции (ИФ) (33,3%), иммуноферментным анализом (ИФА) – определение антигенов респираторных вирусов в носоглоточных смывах и антител к ним в сыворотках крови у 70% и 98,6%, соответственно. У всех больных гриппом (100%) в реакции торможения гемагглютинации имело место 4–кратное и более нарастание специфических антител в парных сыворотках крови. У 13 больных гриппом (12,4%) из смывов со слизистой оболочки носа на культуре клеток МДСК выделены штаммы вирусов гриппа, подобные эталонным вирусам А/Новая Каледония/20/99(Н1N1), А/Фуцзянь/411/02(Н3N2), А/Москва/10/99(Н3N2) и В/Гонконг/330/200 [11]. У 72 больных исследовали показатели иммунного и интерферонового статуса. Определяли фенотип субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлюометрии с моноклональными антителами (CD3, CD4, CD8, CD20) [12], сывороточные иммуноглобулины IgG, IgM по Manchini G et al. [13], показатели расширенного интерферонового статуса [14]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы STATISTICA for WINDOWS . Для проверки достоверности гипотез использовались непараметрические критерии Манна–Уитни (U) (для сравнения между группами) и Уилкоксона (T) (для сравнения внутри групп) [15].

Среди наблюдаемых больных преобладали лица молодого возраста, что связано с отбором больных без сопутствующих хронических заболеваний. Лица до 40 лет в первой группе составили 94,2%, во второй – 100%, в третьей – 95%. У всех больных грипп начинался остро, с озноба (98%), быстрого повышения температуры, которая достигала максимальных значений к концу первых – началу вторых суток и у 74,3% больных отмечалась в пределах 39,1°С–40,0°С. Головная боль (90,4%) появлялась с первых часов болезни, у 43,8% сопровождалась головокружением, практически все больные отмечали мышечные боли (87,6%) и слабость (100%). У части больных наблюдалась тошнота (20%), рвота (7,6%), менингизм (4,7%), кратковременная потеря сознания (12,3%). При осмотре выявляли склерит у большинства больных, цианоз слизистой оболочки ротоглотки и губ (42,8%). Геморрагический синдром в виде носовых кровотечений и геморрагий на слизистых оболочках ротоглотки имел место соответственно у 12,3% и 15,2% больных. Катаральные симптомы имелись практически у всех больных: умеренные проявления ринита (91,4%), которые выражались чаще заложенностью носа, сухой кашель (88,5%), который у 43,8% сопровождался болью по ходу трахеи. У 6 больных (5,7%) трахеит сочетался с ларингитом. При аускультации в легких прослушивали, как правило, жесткое дыхание, сухие рассеянные хрипы. Артериальное давление в первые дни болезни у 75,4% больных было сниженным (систолическое 100–90, диастолическое 60–50 мм рт.ст.). Частота пульса соответствовала температуре во всех случаях. Таким образом, заболевание характеризовалось острым началом, высокой температурой, симптомами токсикоза с первых суток болезни (цианоз слизистых оболочек и губ, головокружение, тошнота и рвота, носовые кровотечения) и поражением верхних отделов респираторного тракта (ринит или заложенность носа, сухой кашель, трахеит). Все пациенты переносили заболевание в среднетяжелой форме. Показатели иммунного и интерферонового статусов исследовали дважды: в острый период заболевания (1–2 день болезни) и в период реконвалесценции (6–8 день болезни). По результатам исследований здоровых лиц (доноров крови) установлено, что в 90% случаев титры циркулирующего ИФН не превышают фоновых значений ( ? 4 ед/мл), т.е. находятся в пределах физиологических концентраций. У здоровых лиц в 80% случаев наблюдается высокий ( ? 1280 ед/мл) и средний уровень (32–64 ед/мл) продукции ИФН– ? и – ? лейкоцитами, индуцированными in vitro [16,17]. При исследовании параметров интерферонового статуса до начала лечения выявлено снижение титров индуцированных ? –ИФН у 34,7% (84,55±12,46 ед/мл) и ? –ИФН у 30,6% больных (10,12±1,29 ед/мл), у 36,1% больных выявлено повышение концентрации сывороточного ИФН (11,64±1,26 ед/мл), у 51,4% была выявлена способность лейкоцитов крови к спонтанной продукции ИФН (16,53±2,17 ед/мл). Подобная картина ИФН–статуса характерна для острой вирусной инфекции и описана в ранее проведенных исследованиях [18,19,20]. В острый период заболевания, на фоне высокой температуры и выраженной интоксикации у 63,9% больных сывороточный ИФН не обнаруживался ( ? 4 ед/мл), у 48,6% выявлено отсутствие способности лейкоцитов к спонтанной продукции ИФН ( ? 4 ед/мл), уровень продукции ? – и ? –ИФН лейкоцитами при индукции in vitro у 65,3% и 69,4% больных (соответственно) оставался высоким (461,4±24,5 ед/мл, 55,33±2,1 ед/мл). Вирус гриппа обладает выраженной интерферониндуцирующей способностью [17], тем не менее у данных больных показатели ИФН–статуса не отличались от показателей здоровых лиц. Возможно, это отражает сниженную сопротивляемость организма. У всех больных (100%) до начала лечения в эти же сроки имело место угнетение Т –клеточного звена иммунитета: уровень CD3 составил 45,27±0,72% у 100% больных, CD4 – 27,88±0,7% у 34,7% больных, CD8 – у 94,4% больных составил 10,67±0,15%. Нарастание количества циркулирующих иммунокомплексов более чем в 2 раза отмечено в 100% случаев, средние значения составили 57,0±1,9%. Анализ клинической картины заболевания до начала лечения у больных, получавших Виферон, арбидол и плацебо, показал, что по частоте основных клинических симптомов сравниваемые группы были сопоставимы. Критериями эффективности лечения являлись сроки нормализации температуры, обратногоразвития симптомов токсикоза, исчезновения катаральных симптомов.

Детальный анализ клинической симптоматики выявил четкий положительный лечебный эффект Виферона . Нормализация температуры у больных при лечении Вифероном и арбидолом происходила быстрее, чем в группе плацебо. Так, через 24 часа от начала лечения температура снизилась до нормальной у 48,6% больных в группе, получающей Виферон, у 17,5% – арбидол, и у 3,3% – плацебо (р<0,01). На вторые сутки лечения в группе сравнения нормальная температура была у 60% больных, в опытной группе у 82,9%, а в группе контроля у 13,3% (р<0,01). У 23,3% больных в группе плацебо повышенная температура сохранялась до пятого дня (рис. 1). Средняя продолжительность лихорадочного периода в опытной группе составила 1,54±0,13 дня, в группе сравнения – 2,13±0,16 дня, в контрольной группе – 3,55±0,21 дня (p<0,05). Средняя продолжительность токсикоза у больных, получавших Виферон, была также достоверно короче и составила 2,12±0,15 дня, по сравнению с больными, получавшими арбидол (2,77±0,2 дня) и плацебо (2,88±0,18 дня) (p<0,05). Кашель в среднем продолжался 4,03±0,31 дня, 5,68±0,28 дня и 6,12±0,3 дня, соответственно. Ринит 2,61±0,15, 3,46±0,23 и 4,77±0,29 дня, соответственно (рис. 2). Проведенные иммунологические исследования в динамике лечения показали, что Виферон оказывает выраженное иммуномодулирующее действие: повышает общее количество Т–лимфоцитов (CD3) и Т–хелперов (CD4), ускоряет фагоцитирующую активность и элиминацию ЦИК (табл. 1). Анализ динамики показателей ИФН–статуса выявил корригирующее влияние Виферона на интерферонообразование: исчезновение сывороточного (патологического) – ИФН ( ? 4 ед/мл), исчезновение спонтанной продукции ИФН лейкоцитами ( ? 4 ед/мл), усиление синтеза ? –ИФН (61,3±5,9 ед/мл), нормализация уровня продукции лейкоцитами ? –ИФН как у больных с изначально высокими, так и низкими показателями (231,1±64,2 ед/мл). У больных, получавших арбидол, также отмечено исчезновение сывороточного ИФН и спонтанной выработки ИФН лейкоцитами в период реконвалесценции, но восстановления индуцированной продукции ? –ИФН не происходило, в то время как способность образования ? –ИФН индуцированными лейкоцитами повышалась до нижней границы нормы (36,8±8,9 ед/мл). В группе плацебо восстановления ИФН–статуса не происходило. В процессе лечения Вифероном и арбидолом отмечена хорошая переносимость. Побочных эффектов при лечении вифероном не зарегистрировано.

Таким образом, на основании представленных данных можно констатировать, что Виферон оказывает выраженное терапевтическое действие при гриппе, заключающееся в достоверном сокращении сроков нормализации температуры и исчезновении симптомов интоксикации, а также укорочении катаральных симптомов.