Терапевтические возможности системной фармакотерапии дерматомикозов

К.м.н. Т.А. Белоусова, М.В. Горячкина
ММА имени И.М. Сеченова

Грибковые заболевания кожи являются одной из наиболее часто обсуждаемых проблем на различных дерматологических форумах и на страницах научных журналов. Актуальность этой темы определяется, с одной стороны, значительной распространенностью этой патологии, на долю которой, по данным литературы, приходится от 37% до 42% от всех болезней кожи и ногтей. С другой – богатой представленностью в дерматологической практике ассоциированных с микозами других патологических состояний кожи: аллергодерматозов, вирусных, бактериальных инфекций. У лиц, длительно страдающих дерматофитиями, аллергический дерматит развивается в 3 раза чаще, а лекарственная аллергия – в 4 раза. Клиницистам хорошо известно, что при микозе стоп нередким осложнением является присоединение рецидивирующего рожистого воспаления с последующим развитием лимфостаза и элефантиазом, а подошвенные бородавки регистрируются в 4 раза чаще, чем в популяции. У 20–30% больных, страдающих распространенными хроническими дерматозами (псориазом, наследственными кератозами, экземой), микозы, и прежде всего микозы стоп, выступают в качестве второй болезни, ухудшая течение основного дерматоза. Для дерматофитий характерно длительное проградиентное течение с периодами обострений в летнее время года, вовлечение в патологический процесс, помимо кожи, ногтевых пластинок, что у 40% больных приводит к обезображивающим изменениям ногтей и значительно ухудшает качество их жизни. Проведенное отечественными дерматологами в рамках проекта «Горячая линия» изучение качества жизни больных с онихомикозом показало, что подавляющее число обследованных испытывали значительные физические и психологические проблемы в связи с заболеванием. У 89% отмечались затруднения в уходе за ногтями, у 73% – болезненность при ходьбе, у 75% – неудобства при ношении обуви. Чувства раздражения и огорчения от вида своих ногтей испытывали 98% больных, 95% считали, что могут заразить окружающих и испытывали неудобство, разуваясь при посторонних. Большие изменения качества жизни были выявлены у женщин. Меньшие изменения качества жизни в связи с заболеванием у мужчин объясняет их низкий уровень обращаемости к врачам по поводу онихомикоза, и как следствие – более высокую заболеваемость (в 1,3 раза) по сравнению с женщинами. Продолжительное течение и утяжеление микоза приводит к дальнейшему снижению качества жизни у обоих полов.

В последнее время заболеваемость микозами имеет тенденцию к непрекращающемуся росту. Этому способствует увеличение в возрастной структуре населения лиц пожилого и старческого возраста, среди которых число больных микозами достигает 50%. Данный контингент является резервуаром и постоянным источником распространения инфекции, особенно при внутрисемейном пути ее передачи, который в настоящее время, по данным проведенных эпидемиологических исследований, отмечается у 28% пациентов молодого и среднего возраста. Росту дерматофитий способствует возрастание в популяции лиц с иммунодефицитными состояниями врожденного или приобретенного характера (СПИД, атопические состояния, длительный прием иммуносупрессивных препаратов). Ухудшение экологической обстановки, материальных и социальных условий существования для большинства населения России привело к росту фоновых соматических состояний, предрасполагающих к развитию микозов. К ним в первую очередь относятся «истощающие» состояния и заболевания: гиповитаминозы, анемии, алкоголизм, наркомании, хронические бактериальные, протозойные, вирусные инфекции, длительные психоэмоциональные и физические стрессы. Неослабевающие тенденции к увеличению числа больных с эндокринно–обменной, костно–суставной патологией и сосудистыми заболеваниями нижних конечностей также способствуют развитию микозов, и прежде всего микозов стоп. По данным эпидемиологических исследований в рамках проекта «Ахиллес», среди достоверно предрасполагающих к онихомикозу факторов у взрослых на первом месте стоят заболевания сосудов (21%), на втором – ожирение (16%) и на третьем – патология стопы (15%). Микозы стоп отмечаются у почти трети больных при таком часто встречающемся в настоящее время заболевании, как сахарный диабет, особенно часто при синдроме диабетической стопы. У пациентов среднего и старшего возраста перманентное травмирование кожи и ногтей стоп при плоскостопии и мозолях, натопташах, hallux valgus, остеоартрозах способствует внедрению патогенных грибов при посещении столь популярных сегодня бассейнов, бань, саун, спортивных клубов, фитнесс–центров. У детей и подростков зараже нию микозом способствует постоянная травматизация и потливость при занятиях спортом и сухость кожи при атопическом статусе.

Широкое распространение дерматофитий, упорное хроническое течение, разнообразие их клинических проявлений с вовлечением в патологических процесс помимо кожи, ее придатков, необходимость длительности лечения обусловливает большой интерес практических врачей к вопросам выбора конкретных лекарственных средств и методов их применения при этих заболеваниях. В настоящее время арсенал антимикотических препаратов для системной и местной терапии довольно широк и происходит постоянное пополнение этого списка. Современным принципом лечения дерматомикозов кожи является применение препаратов, направленных на уничтожение или торможение размножения этиологического агента – патогенного гриба в пораженной коже, ногтях или волосах. С полным основанием можно утверждать, что только этиотропная терапия является эффективным подходом к лечению грибковых заболеваний кожи. Этиотропная терапия может проводиться в виде системной, местной или сочетанно–комбинированной. В настоящее время приоритет в лечении дерматофитий отдается системному применению препаратов, которое гарантирует проникновение препарата в пораженные структуры кожи, волосы и ногти. Показано, что включение системных противогрибковых препаратов в комплексное лечение больных микозами втрое повышает процент излечения по сравнению с терапией наружными антимикотиками. При этом транспорт лекарственного вещества осуществляется тремя путями: через кровь при пассивной диффузии, путем внедрения в кератиноциты базального слоя и главным образом – путем экскреции сальными и потовыми железами. Таким образом, происходит постепенное накопление антимикотика в эпидермисе, в волосе и матриксе ногтя в концентрациях, намного превосходящих минимальные подавляющие концентрации для роста гриба. Благодаря характерным для этих препаратов свойствам липофильности и кератофильности, антимикотики способны длительно накапливаться и оставаться в конечных целях своего маршрута – коже и ее придатках и медленно выводиться после окончания приема лекарства, при этом сохраняя минимально подавляющие концентрации.

По типу действия на возбудителя противогрибковые препараты делятся на фунгицидные и фунгистатические, по источнику получения – на синтетические и природные.

Антимикотики системного назначения условно разделяются на 5 больших групп:

– противогрибковые антибиотики,

– азольные соединения,

– аллиламиновые производные,

– производные 5–флюороцитозина,

– йодсодержащие препараты.

В современной клинической практике в основном применяются препараты первых трех групп. При этом спектр противогрибкового действия у разных групп значительно отличается. Азольные, аллиламиновые соединения являются антимикотиками широкого спектра действия, так как активны в отношении большинства патогенных грибов. Диапазон действия противогрибковых антибиотиков весьма ограничен. Например, гризеофульвин действует только на дерматофиты, а нистатин, леворин – только на грибы рода Candida. На сегодняшней день в лечении больных микозами широко применяются пять системных антимикотиков: тербинафин, гризеофульвин, кетоконазол, итраконазол и флуконазол .

Гризеофульвин длительное время (в течение 40 лет) был единственным противогрибковым препаратом для общего применения. В нашей стране препарат впервые был получен в 1960 году. Препарат является хлорсодержащим антибиотиком, продуктом биосинтеза плесневых грибов рода Penicillium. Данный антимикотик оказывает фунгистатическое действие, блокируя деление и созревание ядер грибковой клетки, а также, связываясь с микротрубочками цитоплазмы, нарушает внутриклеточный транспорт различных веществ, в том числе компонентов клеточной стенки. Гриозефульвин активен только в отношении грибов–дерматофитов (родов Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum). Ограниченность спектра действия данными видами грибов объясняется тем, что проникновение гризеофульвина внутрь клетки обеспечивается специальной транспортной системой, имеющейся только у дерматофитов. Препарат не полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Лучшему усвоению данного антимикотика способствует кислая реакция желудочного сока, в связи с чем его принимают во время еды, запивая растительным маслом, которое стимулирует эвакуацию желчи и повышает растворимость антибиотика. Вследствие неодинаковой адсорбции препарата в пищеварительном тракте уровень гризеофульвина в сыворотке крови колеблется и для поддержания минимальной подавляющей концентрации требуется постоянный прием препарата в течение нескольких месяцев в довольно высоких дозах. Существенным недостатком препарата является и его низкая кератофильность. Концентрация гризеофульвина в роговых субстанциях снижается параллельно снижению уровня в плазме, и через 48–72 часа после отмены он не обнаруживается в роговом слое. В связи с этим монотерапия гризеофульвином имеет весьма низкую эффективность: при микозе стоп излечение достигает не более 40% больных, при генерализованной руброфитии – 59%. Весьма негативным моментом является развитие большого количества осложнений и побочных действий при приеме препарата. К самым частым осложнениям относятся токсико–аллергические реакции и лекарственная непереносимость, что связано с общностью происхождения гризеофульвина и пенициллина и наличием общих антигенов у дерматофитов и кожи. Фотосенсибилизирующие свойства препарата являются причиной развития фотодерматита и обострений фоточувствительных дерматозов. Прием препарата может вызвать гепатотоксический эффект, реже – агранулоцитоз. Наиболее распространенные побочные эффекты – тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии, головная боль и головокружение.

Кетоконазол – первый системный антимикотик из группы азолов был синтезирован в конце 70–х годов. На этот препарат возлагали большие надежды, так как его лечебный эффект обеспечивался не только фунгистатическим, но и фунгицидным действием в отношении широкого спектра возбудителей микозов: дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибов. Фунгистатическая активность кетоконазола связана с повреждением цитоплазматической мембраны грибов и повышением ее проницаемости в результате торможения биосинтеза эргостерола, фосфолипидов, триглицеридов путем подавления 14a–диметилазы. Фунгицидные свойства обусловлены накоплением в грибковой клетке предшественников эргостерола, что приводит к ее разрушению. Клинические результаты применения кетоконазола показали, что препарат подавляет не только 14a–диметилазу грибковых клеток, но и аналогичный фермент самого человека. У больных в процессе лечения выявлялись значительные нарушения в синтезе холестерина, простагландинов, мужских и женских половых гормонов, гормонов коры надпочечников, что неизбежно отражалось на эндокриннологическом статусе в виде снижения либидо, потенции, появлению гинекомастии. Кроме того, оказалось, что препарат обладает выраженным гепатотоксическим действием, обусловленным воздействием препарата на систему цитохрома Р–450 и С–оксидазу печеночных клеток и накоплением продуктов метаболизма кетоконазола, повреждающих печеночные клетки. У 5–10% больных в ходе лечения препаратом наблюдается повышение печеночных трансаминаз, что требует его отмены. При назначении кетоконазола необходимо учитывать его возможное взаимодействие со многими фармакопрепаратами. Он продлевает период полужизни антигистаминных средств (терфенадина и астемизола), что может привести к развитию аритмии, и потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Всасывание препарата ухудшается при одновременном использовании антацидов. Распространенными побочными эффектами кетоконазола являются тошнота, рвота, снижение аппетита. Чтобы избежать этих явлений, рекомедуется принимать антимикотик после еды или на ночь.

Кетоконазол является препаратом выбора для лечения больных разноцветным лишаем, дерматофитиями (особенно в случаях сочетанной дерматофитно–кандидозно–плесневой флоры), кандидозом кожи и слизистых, системными и глубокими микозами. В настоящее время кетоконазол практически не используется для лечения микозов стоп из–за низкой эффективности. Монотерапия обеспечивает излечение только 34–42% больных, комбинированная терапия (удаление ногтевых пластинок, повторные чистки ногтевых лож с использование фунгицидно–кератолитических средств) повышают эффективность лечения до 86%. При этом побочные действия и осложнения отмечаются у 25% больных. В современной дерматологической практике кетоконазол успешно применяется в виде коротких курсов у больных с распространенными формами разноцветного лишая и у пациентов с распространенным себорейным дерматитом. Препарат назначают по 200 мг/сутки в течение 2–3 недель. Высокая эффективность (100% излечение) у больных разноцветным лишаем отмечена при применении препарата по следующей методике: одномоментный прием 400 мг препарата вместе с кислым соком с последующей после двухчасовой экспозиции интенсивной физической нагрузкой (до пота). При этом обеспечивается активное выделение препарата потовыми и сальными железами путем простой диффузии. Через час пациент принимает душ и надевает прокипяченное и проглаженное белье. Через неделю все лечебные процедуры повторяются.

Итраконазол – еще один представитель класса азолов был синтезирован за рубежом в 1980 году и с начала 90–х годов стал активно использоваться в микологической практике. Препарат обладает фунгистатическим действием. Подобно другим препаратам из группы азолов, итраконазол угнетает синтез эргостерола за счет действия на зависимый от системы цитохрома Р–450 фермент 14a–диметилазу. Нарушение синтеза эргостерола в мембране грибковой клетки определяет его фунгистатический эффект. Наличие в молекуле итраконазола длинной боковой липофильной цепи обусловливает его более высокое сродство к цитохрому р–450 грибковых, а не ферментных клеток человека. Поэтому в терапевтических дозах препарат не оказывает влияния на метаболизм стероидов человека. По сравнению с кетоконазолом итраконазол обладает меньшей токсичностью вследствие меньшей способности к лекарственным взаимодействиям. Гепатотоксичность препарата также значительно ниже по сравнению с кетоконазолом и гризеофульвином. Фармакокинетические особенности препарата выгодно отличают его от других системных антимикотиков. При соблюдении рекомендаций по его приему (препарат лучше усваивается во время еды, при запивании его кислым соком, вместе с пищей, богатой липидами) почти полностью всасывается в кишечнике. Препарат быстро поступает в различные ткани и органы, где накапливается в концентрациях, превосходящих плазменную. Липофильность препарата способствует большему его накоплению в сально–волосяных фолликулах и на себорейных участках кожи. Уже через 2–4 часа после приема 100 мг препарата его концентрация в коже и кожном сале становится в 4–5 раз выше, чем в плазме и сохраняется на этом уровне в течение недели. Итраконазол появляется в дистальных частях ногтевой пластинки в течение недели от начала лечения, и концентрация его постепенно повышается в ходе лечения. Характерно, что накопление препарата наиболее активно происходит в ногтевом ложе и гиперкератотических массах, то есть в основных зонах скопления патогенных грибов. Попав в ноготь, итраконазол в высоких концентрациях сохраняется в нем после прекращения приема в течение нескольких месяцев, не возвращаясь в кровоток.

Препарат активен в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов, плесневых и диморфных грибов, а также возбудителей разноцветного лишая и глубоких микозов. Он является базовым препаратом в лечении тяжелых, системных, оппортунистических и глубоких микозов. В дерматомикологии препарат хорошо себя зарекомендовал при лечении больных микозами стоп с множественным тотальным поражением ногтей, в том числе вызванном дерматофитно–плесневой флорой. В последнее время для лечения этой тяжелой формы дерматофитии применяется щадящий пульсовой режим приема препарата. В течение недели больному назначают по 200 мг препарата утром и вечером в течение недели. Затем следует трехнедельный перерыв и проводится новый недельный курс лечения. При онихомикозе стоп проводят не менее 3–4–х курсов, а при поражении ногтей кистей не менее 2–х. При таком режиме приема излечение, по данным целого ряда авторов отмечается у 79,4–89,8% пациентов. При комбинировании приема итраконазола с различными средствами общетерапевтической коррекции, наружной терапией, хирургическим лечением, как показано в ряде исследований, излечение может быть повышено до 87–95%. При назначении итраконазола побочные реакции развивались у 7–12,5% больных, особенно при длительном приеме и при увеличении вдвое доз препарата. Чаще всего (в 5,2% случаев) отмечались тошнота, дискомфорт и боли в области живота, чувство переполнения желудка, запоры. У ряда больных отмечалось преходящее повышение уровня печеночных трансаминаз.

Флуконазол был синтезирован в 1982 году и является третьим представителем класса азолов на отечественном фармацевтическом рынке. Представляет собой водорастворимое бистриазольное соединение. Механизм его действия аналогичен другим антимикотикам из группы азолов и состоит в угнетении образования эргостерола. Препарат обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р–450 ферментам грибов и не оказывает негативного влияния на стероидогенез и другие метаболические процессы человеческого организма. Флуконазол отличается от других препаратов гидрофильностью, он почти полностью адсорбируется и всасывается независимо от приема пищи. Для него характерна высокая (до 90%) биодоступность и быстрое накопление в высоких терапевтических концентрациях во всех тканях организма. Препарат почти не связывается с белками плазмы, и большая его часть его находится в свободном виде, что важно при назначении его больным с гипопротеинемией. Флуконазол не подвергается активному метаболизму в печени и на 70–90% выводится с мочой в неизменном виде. Препарат активен в отношении грибов рода Candida, дерматофитов, Malassezia furfur, возбудителей глубоких системных микозов. Препарат отличается хорошей переносимостью, не токсичен, может применяться в детской практике, в том числе и у новорожденных. Наиболее часто флуконазол используется при лечении кандидозных поражений кожи и слизистых, а в терапии дерматофитий – в качестве альтернативного средства. Флуконазол назначают по схеме пульс–терапии по 150 мг один раз в неделю. При дерматофитиях гладкой кожи излечение наступает при продолжительности лечения 4–6 недель. При микозах стоп с поражением ногтей стандартные рекомендации продолжительности лечения составляет 6–12 месяцев, при онихомикозе кистей – от 4 до 6 месяцев, причем излечение наступает у 83–92% больных. За рубежом используется схема пульс–терапии онихомикозов с назначением препарата в дозе 300 мг в неделю в течение 9 месяцев.

Тербинафин (Ламизил) был синтезирован за рубежом в 1983 году. В России в качестве системного антимикотика используется с 1992 года. Препарат относится к принципиально новому классу синтетических противогрибковых препаратов аллиламиновой группы. По сравнению с другими антимикотиками тербинафин действует на самых ранних стадиях стерольного метаболизма цитоплазматической мембраны грибковых клеток – на уровне скваленового эпоксидазного цикла, подавляя фермент сквален–эпоксидазу. Ламизил действует на клетки грибов двояко – фунгистатически и в большей степени фунгицидно, в связи с чем санирующий эффект достигается меньшей концентрацией препарата. Фунгистатический эффект связан с торможением образования основного компонента клеточной стенки гриба–эргостерола. Фунгицидное действие препарата обусловлено накоплением больших количеств сквалена, разрушающих мембрану грибов. Последние значительно ухудшают состояние клеточных мембран, так как подобно губке экстрагируют из них липидные компоненты. Постепенно накапливаясь внутри клетки, липидные гранулы в конце концов разрывают неполноценную цитоплазматическую мембрану, что в конце концов приводят грибковую клетку к гибели. К неоспоримым преимуществам препарата относятся его высокая специфичность и избирательность действия именно на грибковые клетки, так как скваленовая эпоксидаза грибов в 10000 раз чувствительнее к Ламизилу, чем аналогичный фермент человека. Тербинафин не действует на синтез стероидогенных структур человека, так как не взаимодействует с ферментом 14a–диметилазой. Из–за того, что скваленовая эпоксидаза не относится к энзимам цитохрома Р–450, Ламизил мало взаимодействует с медикаментами, метаболизирующимися этой энзимной системой. Поэтому препарат может назначаться пациентам, имеющим сопутствующую соматическую патологию и принимающим другие медикаменты. Ламизил хорошо всасывается в желудочно–кишечном тракте, не требуя никаких условий приема. Уже через 2 часа адсорбируется более 70% препарата. Тербинафин поступает в ткани путем экскреции сальными железами и простой диффузии. К особым путям распространения (благодаря его липофильности), относится лимфатический транспорт, что позволяет препарату быстро достигать инфильтративно–нагноительных очагов поражения при осложненных формах дерматофитий. Выраженная липофильность Ламизила обеспечивает накопление в тканях, богатых кератином и/или липидами: в дерме, роговом слое кожи, волосяных фолликулах, ногтях и волосах. Через 2 недели от начала лечения концентрация Ламизила в роговом слое значительно превышает терапевтические значения и длительно сохраняется на высоком уровне после прекращения приема. Медленнее всего Ламизил поступает в ногти в связи с их значительной толщиной, меньшим содержанием в них липидов и возможностью попадания в них только путем пропотевания сквозь сосуды ногтевого ложа и матрицы. При этом достигнутая терапевтическая концентрация сохраняется в ногте стабильно в течение долгого времени и после отмены препарата. Ламизил активен в отношении прежде всего дерматофитов, а также некоторых видов дрожжеподобных грибов, менее – в отношении плесневых грибов и возбудителей глубоких микозов. Препарат используется клиницистами всего мира на протяжении 20 лет (в нашей стране 10 лет) и является непревзойденным у больных с дерматофитиями кожи и ногтей (излечение 78,3–100%). Высокая терапевтическая эффективность антимикотика сочетается с высокой безопасностью, так как он имеет наименьшую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в отношении дерматофитов по сравнению с системными антимикотиками азольной группы. Проведенные многочисленные исследования в нашей стране и за рубежом показали, что при назначении Ламизила в дозе 250 мг в сутки в течение 2–х недель у 100% больных регрессировали микотические очаги на коже, через 6–8 недель у 92,6–94% больных излечивался онихомикоз кистей, а через 9–12 недель – онихомикоз стоп. Высокие терапевтические возможности Ламизила у больных трихомикозами были отмечены в работах отечественных и зарубежных дерматологов. При артропонозной и зоофильной трихофитиях, инфильтративно–нагноительной микроспории при 4–8 недельных курсах лечения санация очагов наступала у 90–93% больных. В совершенствование методики применения Ламизила при микроспории волосистой части головы большую лепту внесли отечественные дерматомикологи. Повышение суточной дозы ламизила на 50% по сравнению с традиционной позволило достичь клинико–микологического излечения у большего процента больных (86%) против 77,8% при использовании традиционной схемы лечения.

Тербинафин относится к щадящим противогрибковым препаратам системного действия. При длительной терапии в стандартном режиме по 250 мг в сутки побочные реакции и осложнения отмечаются в 5–10,4% случаев. Наиболее часто (у 4,9% больных) они представлены нарушениями со стороны желудочно–кишечного тракта в виде дискомфорта и болей в животе, тошноты, рвоты, диспепсии. Большинство этих симптомов имеют аллергический характер и значительно уменьшаются при назначении гипоаллергенной диеты. Транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и другие печеночные осложнения отмечаются редко (у 3,3% больных). По сравнению с Ламизилом частота печеночных нарушений при приеме итраконазола встречается в 2 раза, а при приеме кетоконазола в 57 раз чаще. Препарат не обладает эмбриотоксичностью, тератогенным и мутагенным эффектами.

Таким образом, высокая терапевтическая эффективность, особенно в отношении основных возбудителей микозов кожи, волос, ногтей, высокий профиль безопасности, высокий уровень адсорбции, превосходные фармакокинетические свойства, практическое отсутствие резистентности грибов к антимикотику, возможность использования вместе с другими лекарствами, удобный для пациента режим приема делают Ламизил препаратом первого выбора для лечения больных дерматомикозами.