Современные подходы в лечении микозов

А.В. Динер
КВД № 27, Москва

Онихомикозы – грибковые инфекции ногтей – представляют давнюю проблему с неубывающей актуальностью. Заболеваемость населения России составляет не менее 5–15% и определяется различными факторами, включая экологические и социальные, а также индивидуальные особенности организма, такие как пол и возраст, состояние сосудистой, иммунной и эндокринной систем, а также наличие других патологических состояний.

Заболеваемость онихомикозами увеличивается с возрастом: грибковые инфекции ногтей казуистически редко встречаются у детей и широко распространены у лиц зрелого возраста, достигая почти 50% у больных в возрасте от 70 лет и выше. Мужчины страдают онихомикозом в 1,3 раза чаще, чем женщины. Немалую роль в развитии онихомикоза играют сосудистые заболевания (особенно сосудов нижних конечностей), ожирение, плоскостопие и другие деформации стоп. Особенно часто грибковые поражения ногтей возникают у больных сахарным диабетом, при котором создаются особенно благоприятные условия, связанные с повышенным содержанием в крови глюкозы, используемой грибами для метаболических процессов, а также изменениями крупных и мелких сосудов (диабетическая ангиопатия), приводящие к снижению трофики тканей и ослаблению защитных сил организма.

Известных возбудителей онихомикозов принято делить на три группы: дерматофиты, дрожжевые грибы рода Candida и плесневые грибы–недерматофиты. Актуальность проблемы онихомикоза обусловлена не только чрезвычайно широкой распространенностью заболевания среди населения, но и в немалой степени связана со сложностями его терапии, что в определенной мере обусловлено анатомо–физиологическими особенностями ногтя. Ногтевая пластинка интимно связана с ногтевым ложем и матриксом и представляет собой полностью кератинизированный слой роговых клеток, плотно прилегающих к ногтевому ложу.

Эпителий ногтевого ложа состоит из нескольких клеточных слоев и имеет протяженность от лунки до гипонихиума. Ногтевое ложе кератинизируется в отсутствие гранулированного слоя и фактически включает внутренний слой ногтевой пластинки. Ногтевое ложе может составлять около одной трети толщины окончательной ногтевой пластинки. Дорсальная и промежуточная части ногтевой пластинки происходят от ногтевого матрикса. Матрикс состоит из быстроразмножающихся клеток – кератоцитов, из которых строятся ногтевая пластинка и ногтевое ложе. За счет постоянного образования в матриксе кератоцитов идет рост ногтя от проксимального конца к дистальному.

В структуре грибковых инфекций внутренних органов за последние 15 лет наметилась четкая тенденция к увеличению доли плесневых микозов с 1,5% до 17% .

Особенно часто плесневыми грибами поражается бронхо–легочная система. Это обстоятельство обусловлено особенностями возбудителя, а именно, размером канидий (спор) гриба. Споры диаметром 2,0–3,0 мкм при экзогенном проникновении через верхние дыхательные пути легко попадают в терминальные отделы и альвеолярные пространства легких.

У больных хроническими пневмопатиями плесневые микозы присоединяются в 10–15% случаев, у пациентов с бронхиальной астмой – до 35%, а после трансплантации легких – у 19% больных. Как правило, плесневые микозы, развиваются у лиц с нейтропенией, онкопатологией, туберкулезом, эндокринопатиями, хронических неспецифических заболеваний легких и др.

Клинические проявления онихомикоза определяются как путем внедрения грибковой инфекции, так и свойствами самого гриба. Основным фактором, способствующим внедрению грибковой инфекции, является нарушение целостности ногтя и окружающих его тканей, например, травма во время маникюра, спортивные травмы, ношение неудобной обуви. Главные факторы патогенности грибов: выживаемость в среде макроорганизма, способность к инвазивному росту и выработке литических ферментов.

В настоящее время выделяют следующие клинические формы онихомикоза (N. Zaias, 1972):

– поверхностная (поверхностная белая) – поражение верхних слоев ногтевой пластинки без вовлечения матрикса;

– дистальная (дистально–латеральная) подногтевая – поражение ногтевого ложа, ногтевой пластики и реже – матрикса, часто сопровождающееся развитием подногтевого гиперкератоза (реакция ногтевого ложа на присутствие гриба);

– проксимальная подногтевая – начало заболевания с поражения зоны матрикса, не сопровождается гиперкератозом.

Одна из групп поражения легких от воздействия плесневых грибов характеризуется развитием синдрома гиперчувствительности и микогенной аллергии (экзогенная астма, экзогенный аллергический альвеолит, аллергический пневмомикоз) и требует проведения адекватной десенсибилизирующей и дезинтоксикационной терапии.

Другую группу составляют инвазивные плесневые микозы (острый и язвенный трахеобронхит, хронический некротический аспергиллез, аспергиллезный обструктивный бронхит, гнойно–некротический бронхит, пневмония, плеврит, острая аспергиллома и др).

Лечение онихомикозов представляет сложную проблему. Необходимо объяснить пациенту, что лечение будет длительным и потребует от него максимум усилий. Главной задачей лечения онихомикоза является удаление этиологического фактора – патогенного гриба из пораженных ногтей. В зависимости от пути воздействия на патогенный агент выделяют следующие виды этиотропного лечения:

а) местное (наружное) – когда противогрибковый препарат наносится непосредственно на пораженный ноготь;

б) системное – в случае назначения противогрибкового препарата внутрь, когда он попадает в ткани ногтя с током крови;

в) комбинированное – сочетание системного и местного лечения.

Выбор той или иной тактики лечения определяется клинической характеристикой онихомикоза: клинической формой, распространенностью поражения ногтя и выраженностью подногтевого гиперкератоза.

Местное лечение показано при поверхностной форме онихомикоза, когда поражаются только верхние слои ногтевой пластинки, нет угрозы вовлечения матрикса и подногтевого гиперкератоза, и при дистально–латеральной форме, в случаях, когда имеется поражение до 1/3 глубины с отсутствующим и умеренным гиперкератозом или до 2/3 глубины ногтя с отсутствующим или умеренным гиперкератозом.

В местной терапии используются вспомогательные методы, позволяющие удалить поврежденный ноготь. Это может быть механическое воздействие – спиливание поврежденной части ногтя одноразовой пилкой, хирургическое удаление ногтя, или воздействие химическими веществами, например, наложение уреапласта с последующей чисткой ногтевого ложа. Затем на ногтевое ложе наносятся крема, растворы, лаки.

Системная терапия показана при проксимальной и дистально–латеральной формах онихомикоза с поражением до 2/3 глубины ногтя с умеренным или выраженным гиперкератозом или более 2/3 глубины ногтя с отсутствующим или умеренным гиперкератозом.

Комбинированная терапия показана при дистально–латеральной форме с поражением более 2/3 глубины с выраженным гиперкератозом.

Объем лечения зависит от того, какие ногти поражены – при вовлечении ногтей на стопах потребуется схема наибольшей продолжительности. Особенность онихомикоза в России – большой удельный вес пожилых пациентов – заставляет чаще учитывать и возрастной фактор. У пожилых лиц скорость роста ногтей снижается в среднем на 25% по сравнению с молодыми. На фоне патологии сосудов и трофических нарушений замедление роста может быть еще более выраженным. Почему следует учитывать скорость отрастания ногтя перед началом лечения? Дело в том, что современные противогрибковые препараты в терапевтических дозах не способны к радикальной элиминации возбудителя в ногте. Механизм действия таких препаратов при онихомикозе сводится к подавлению роста гриба на время роста ногтевой пластинки. Иными словами, пока действует противогрибковый препарат, рост ногтевой пластинки опережает встречный (приостановленный) рост гриба, смещая его кнаружи. Однако если ногти растут медленно, то для достижения перевеса в скорости требуется большая сила воздействия, определяемая концентрацией и дозой препарата.

Выбрав подход к терапии, врачу остается предложить своему пациенту препарат для осуществления намеченной программы лечения. Современный выбор средств лечения онихомикоза достаточно широк – пять системных и не менее десяти местных противогрибковых препаратов.

При системном лечении могут быть использованы препараты содержащие флуконазол – является бис–триазолом, селективно ингибируя синтез стеролов в клетке гриба, он оказывает противогрибковое действие, основное его действие направлено на фермент 14 a–деметилазу, входящий в систему цитохрома Р–450, с этим связана высокая специфичность флуконазола к зависимым от цитохрома Р–450 ферментам гриба.

При этой патологии в комплексное лечение, наряду с общеукрепляющей и симптоматической терапией, включают и этиотропное средство. Существует несколько противогрибковых препаратов, воздействующих на плесневую флору.

Амфотерицин Б часто применяется для лечения плесневых микозов. Но, обладая широким спектром фунгистатического действия против грибов, к сожалению, параллельно оказывает иногда нежелательное пирогенное и токсическое влияние на организм человека. При внутривенном введении антимикотика нередко возникают ознобы, подъем температуры, головная боль, боль в суставах и мышцах, диарея, высыпания на коже, нарушение функции печени и почек. Амфотерицин иногда комбинируют с 5–флюороцитозином, но миелосупрессивный эффект последнего не позволяет применять его у пациентов с иммуносупрессией.

Тербинафин – представляет собой аллиламин и обладает широким спектром противогрибкового действия. Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, поисходящего в грибах. Это ведет к дефециту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р–450.

Итраконазол является производным триазола и воздействует на фермент 14 a–деметилазу, входящий в систему цитохрома Р–450, нарушая синтез эргостерола и приводя к разрушению клеточной мембраны гриба. В последние годы на российском фармацевтическом рынке появился новый отечественный итраконазол под торговой маркой Ирунин (фармацевтическая компания Верофарм), по цене доступный большому количеству пациентов.

При выборе препарата в зависимости от необходимой продолжительности лечения учитывают известные сроки, в течение которых этот препарат задерживается в ногте. При использовании Ирунина в распространенной схеме пульс–терапии (см. ниже) эти сроки известны и составляют от 3 до 4 месяцев в зависимости от числа пульсов. Этот период является наибольшим среди современных системных антимикотиков, поэтому подробнее остановимся на данном препарате. Ирунин (итраконазол) активен в отношении дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), дрожжевых и дрожжеподобных грибов (Cryptococcus neoformans, Pitysporum, Candida), а также Aspergillus, Histoplasma, Fonsecaea, Cladosporium, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis. Эффективность Ирунина клинически подтверждена в многочисленных исследованиях в различных городах России, включая Москву, Санкт–Петербург, Красноярск, Нижний Новгород, Волгоград, Омск, Кемерово, Новосибирск, Уфу.

Максимальная биодоступность Ирунина отмечается в том случае, если препарат принимают сразу же после плотной еды. После однократного приема препарата С_мах итраконазола в плазме достигается через 3–4 часа. Связывание с белками плазмы составляет 99,8%. Ирунин распределяется в различных тканях. Терапевтическая концентрация в кератине ногтей достигается через одну неделю после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после завершения 3–месячного курса лечения. Ирунин метаболизируется в печени, с образованием большого числа метаболитов. Выводится из организма почками в виде метаболитов и с калом в неизмененном виде.

При онихомикозе препарат назначают в виде пульс–терапии или в виде непрерывного лечения. Один курс пульс–терапии заключается в назначении итраконазола по 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

При поражении ногтевых пластинок стоп (вне зависимости от того, имеется или нет поражение ногтей на руках) проводят 3 курса лечения (1 неделя приема препарата, 3 недели – перерыв). При повреждении ногтевых пластинок кистей проводят 2 курса лечения (1 неделя приема препарата, 3 недели – перерыв). При непрерывном лечении аспергиллеза, системного кандидоза итраконазол назначают по 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 недель – 7 месяцев, при необходимости возможно повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки.

У пациентов с циррозом печени и/или с нарушением функции почек препарат применяют под контролем уровня итраконазола в плазме и при необходимости корригируют дозу итраконазола.

В случае проведения терапии в течение более 1 месяца, необходим контроль показателей функции печени. Контроль показателей функции печени необходим также в тех случаях, когда у пациента, принимающего препарат, развивается анорексия, тошнота, рвота, боли в животе или темный цвет мочи. При обнаружении нарушений функций печени препарат отменяют.

Под наблюдением С.А. Буровой находилось 32 больных, в возрасте от 28 до 52 лет, из них 11 аспергиллезным трахеобронхитом, 8 аспергиллезным обструктивным бронхитом, 2 аспергилломой, 1 мукорозом придаточных пазух носа, 1 аспергиллезным поражением кожи и мягких тканей, 5 – плесневым отомикозом, 4 – пенициллиозом легких. У 7 больных аспергиллезный трахеобронхит протекал на фоне бронхиальной астмы легкой и средней тяжести.

Грибковое поражение бронхов характеризовалось хроническими течением, продуктивным кашлем, иногда кровохарканьем. При бронхоскопии определяли гнойно–катаральные изменения, так называемые «пробки», состоящие из клеток эпителия, слизи и колоний плесневого гриба. На рентгенограммах – усиленный легочный рисунок, уплотнение и деформация корней легких, пневмосклероз.

Аспергиллома легких локализовалась у обоих больных в верхней доле. На рентгенограммах она имела округлую форму с характерным серповидным просветлением вокруг и значительной зоной перифокального воспаления. У одного больного аспергиллома дренировалась в бронх.

Пенициллиоз легких по клинической симптоматике соответствовал пневмонии. На рентгенограммах были видны инфильтративные тени, фиброзные прикорневые узлы. Предшествующая антибиотикотерапия вполне закономерно, не давала положительного эффекта.

Отомикоз проявлялся снижением слуха, болевыми ощущениями, выделениями из слуховых проходов, налетами белого, желтоватого или черного цвета.

Мукороз придаточных пазух носа был диагностирован на основании микробиологического исследования материала из пазух, характерного затемнения на рентгенограмме, заложенности носа, головных болей и др.

Аспергиллез мягких тканей плечевого пояса развился после травмы пациентки с иммуносупрессией и внешне напоминал вяло текущую гнойную рану, с индуративной инфильтрацией в основании и рыхлыми желто–белыми наслоениями на поверхности.

В исследовании Ирунин играл роль этиотропного средства и входил в схему комплексного лечения каждого конкретного больного наряду с общеукрепляющей, симптоматической, наружной и физиотерапией. Изучали эффективность лечения и переносимость препарата.

Полное клиническое и микологическое излечение хронических грибковых заболеваний наблюдалось у 14 (43,7%) больных, улучшение у 17 (53,1%), отсутствие эффекта – у 1 (3,2%). Общая эффективность составила 96,8%.

Профилактические мероприятия при онихомикозе сводятся к тому, чтобы не допустить развитие инфекции у еще не болевших (первичная профилактика), а у болевших и получивших лечение предотвратить ее рецидив или повторное возникновение (вторичная профилактика). Соответственно уровню профилактических мероприятий мы выделяем личную (индивидуальную) профилактику и общественную, ставящую целью предотвратить распространение инфекции среди групп населения.

Меры первичной личной профилактики включают личную гигиену, уход за ногтями, устранение или компенсацию факторов риска, профилактическое использование местных антимикотических средств при посещении мест общего пользования, а также своевременное выявление и излечение микоза стоп.

Первичная общественная профилактика во многом обеспечивается санитарно–гигиеническим просвещением населения. Его задачи включают не только рекомендации о том, как избежать заражения, но и объяснение необходимости лечения для уже болеющих онихомикозом, то есть своевременным выявлением и санацией источника инфекции на уровне популяции.