Попов Андрей Витальевич
14.00.36 – Аллергология и иммунология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Тюмень – 2003
Работа выполнена в Тюменском филиале Государственного учреждения «Научно-исследовательский институт клинической иммунологии» Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук.
Научный руководитель: д.м.н. Суховей Ю.Г.
Научный консультант: д.м.н. Матаев С.И.
Официальные оппоненты: чл.- корр. РАМН, профессор, д.м.н. Трунова Л.А., д.м.н. Кожевников В.С.
Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет г. Москва.
Защита состоялась «19» июня 2003 г. в 14 час. На заседание Диссертационного совета Д 001.001.01 Института клинической иммунологии СО РАМН по адресу: 630091, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИКИ СО РАМН.
Общая характеристика работы.
Актуальность проблемы.
В последние годы во многих странах, независимо от уровня их экономического развития, отмечается увеличение заболеваемости и распространенности туберкулеза (Шевченко Ю.Л., 2000: Ali S. Et al., 1998, Bloom B.R., Small P.M., 1998), который все чаще упоминается среди так называемых «возрождающихся» (англ. emerging/reemerging) инфекций (Вартанян Ф. Е., Шаховский К. П, 2002; Espinal М. A., et al., 1998). Заметное ухудшение эпидемиологической обстановки в России и странах СНГ позволило ряду авторитетных специалистов оценить ситуацию как весьма неблагоприятную (Мишин В.Ю. с соавт., 2001; Шилова М.В., 2000). Особенно сложная обстановка отмечается в системе Управления Исполнения Наказания Министерства Юстиции РФ (исправительные и воспитательные колонии, следственные и временные изоляторы и другие учреждения УИН МЮ РФ). В пенитенциарных учреждениях (ПУ) заболеваемость и смертность от туберкулеза в десятки раз превышает аналогичные показатели в общей лечебной сети, распространенность лекарственно-устойчивого полирезистентного туберкулеза в некоторых случаях превышает треть всех впервые выявленных больных (Аленова А.Х., Истамова А.Т., 2002; Мишустин А.Г. с соавт., 2002), что представляет опасность для здоровья общества в целом и является важной социальной и медицинской проблемой (Мишин В.Ю. с соавт., 2001; Шилова М.В., 2000).
Организм человека высоко восприимчив к туберкулезной инфекции (Маянский А.Н., 2001; Урсов И.Г., 1991). Вместе с тем из массы инфицированных микобактериями людей болеют немногие. Иммунопатогенетические механизмы, приводящие к манифестации туберкулезной инфекции до настоящего времени изучены недостаточно полно и остаются актуальной задачей (Маянский А.Н., 2001; Хоменко А.Г., 1995). Микобактериальное поражение легких часто ассоциируется с активными формами оппортунистических инфекций (Скрягина Е.М. с соавт., 1999), играющих значительную роль в патологическом воспалительном процессе (Вильдерман А.М., 1991; Скрягина Е.М. с соавт., 1999). Одной из таких сопутствующих патологий являются респираторно-вирусные инфекции (Ставицкая Н.В., 2002). В сочетании с туберкулезом органов дыхания, частые острые респираторно-вирусные заболевания поддерживают патологический процесс, замедляют репарацию, осложняют течение туберкулеза и приводят к неблагоприятному прогнозу его развития (Converse P.J., et al., 1997).
Вклад частой острой респираторно-вирусной инфекции в формировании хронической патологии, являющейся особенностью микобактериальных поражений, затрудняющей борьбу с туберкулезом с позиций химиотерапии подробно не исследован (Маянский А.Н., 2001; Davis J., 1998), остается актуальной проблемой и требует дальнейшего изучения.
Цель и задачи исследования.
Исходя из вышесказанного, целью настоящего исследования является изучение особенностей иммунного статуса лиц с манифестацией инфильтративного туберкулеза легких в условиях пенитенциарного учреждения в зависимости от сопутствующих частых острых респираторно-вирусных инфекций в процессе комплексного иммунотропного и противотуберкулезного лечения.
В процессе выполнения работы решались следующие задачи:
1. Оценить особенности иммунного статуса «условно-здоровых» лиц, более года содержащихся в условиях пенитенциарного учреждения (ПУ) в сравнении с нормативными показателями для жителей данной местности (г. Тюмень).
2. Сравнить иммунный статус впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких при манифестации специфического процесса с «условно здоровыми» лицами, содержащимися в ПУ.
3. Оценить особенности иммунного статуса лиц, содержащихся в ПУ, в процессе манифестации ограниченного инфильтративного туберкулеза легких в сочетании с частыми острыми респираторно-вирусными инфекциями в анамнезе.
4. Оценить клиническую эффективность комбинированной антибактериальной и иммунотропной терапии у лиц, содержащихся в ПУ, с выявленным впервые инфильтративным туберкулезом легких.
5. Оценить влияние на иммунные характеристики сочетания L-изомеров аминокислот и экзогенных нуклеиновых кислот в комплексной терапии туберкулеза у выявленных впервые больных инфильтративным туберкулезом легких в условиях ПУ.
Научная новизна работы
Установлено, что длительное пребывание в неблагоприятных условиях ПУ приводит к снижению функциональных характеристик нейтрофилов и моноцитов, а так же к дисбалансу показателей гуморального звена иммунной системы в группе «условно-здоровых» лиц.
Выявлено, что у впервые выявленных лиц с ограниченным инфильтративным туберкулезом легких в условиях ПУ, вне зависимости от частоты респираторно-вирусных инфекций в анамнезе, происходит снижение Т-лимфоцитов (CD3+клеток), повышение активности нейтрофильного фагоцитоза и кислородосвязанной бактерицидности моноцитов.
Установлено неблагоприятное влияние частых респираторно-вирусных инфекций в анамнезе на иммунные характеристики при манифестации туберкулезной инфекции, выражающееся в снижении уровней активационно-пролиферативных маркеров (CD71+, CD25+, CD38+, HLA DR+ клеток) и функциональной активности моноцитов (ЕА-РОМ и ЕА-фагоцитоз), а так же в повышении концентрации Ig M и низкомолекулярных ЦИК.
Показано, что при манифестации ограниченного инфильтративного туберкулеза легких частые респираторные вирусные инфекции вызывают более значимое повышение концентрации IL-4, связанного с Th2-лимфоцитами, чем INF-γ, ассоциированного с активностью Th1-лимфоцитов, при неизменном содержании аутоантител к денатурированной ДНК.
Показана существенная клиническая эффективность, сопровождающаяся соответствующим сдвигом иммунных характеристик, при использовании в комбинированном лечении туберкулеза легких экзогенных нуклеиновых кислот и комплекса L-изомеров аминокислот.
Практическая значимость работы.
Полученные результаты свидетельствуют, что лица, страдающие частыми респираторно-вирусными инфекциями, являются группой риска неблагоприятного развития туберкулезной инфекции и для повышения эффективности противотуберкулезного лечения требуют дополнительных терапевтических мероприятий и лабораторных исследований. Для этой цели предложена схема дополнительной иммунометаболической терапии (препараты РНК и L-аминокислот) туберкулеза легких в составе комплексного противотуберкулезного специфического лечения и определены основные параметры иммунного статуса, ассоциированные с благоприятным течением специфического процесса, что позволит корригировать дальнейшую терапевтическую тактику, как в прогнозе развития, так и в оценке эффективности лечения туберкулеза легких.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность медицинской части учреждения ЯЦ 34/2 УИН МЮ по Тюменской области.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Пребывание в условиях пенитенциарного учреждения более года приводит к повышенному риску развития инфекционно-воспалительных заболеваний как специфической, так и неспецифической природы.
2. Частые острые респираторно-вирусные инфекции в анамнезе оказывают существенное влияние на иммунные характеристики у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких.
3. Манифестация ограниченного инфильтративного туберкулеза легких у лиц, страдающих частой респираторно-вирусной инфекцией в условиях ПУ, характеризуется доминирующим влиянием Th2-иммунного ответа над Th1-активностью, что характерно для более распространенных легочных форм туберкулезной инфекции.
4. Увеличение уровней CD25+, CD16+, СD38+ клеток, ЕА-РОМ моноцитов и снижение IgM, INF-γ, IL-4 и аутоантител к денатурированной ДНК в сыворотке крови характеризует клиническую эффективность терапии туберкулеза легких.
Апробация материалов диссертации.
Основные положения работы доложены на Всероссийской конференции «Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения взрослого и детского населения» (Красноярск, 2001); первой Всероссийской конференции «Актуальные проблемы эволюционной и популяционной физиологии человека» (Тюмень, 2001); международной конференции «Туберкулез – старая проблема в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2002); второй конференции иммунологов Урала (Пермь, 2002).
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Объем и структура работы.
Диссертация состоит из 122 листов машинописного текста, содержит 20 таблиц и 2 рисунка. Библиография включает 249 источников, из них 96 отечественных и 153 иностранных.
Материалы и методы исследования.
Результаты, представленные в данной работе, получены при обследовании 145 мужчин в возрасте от 18 до 35 лет, находящихся в условиях пенитенциарной системы один год и более. В качестве сравнения использованы нормативы иммунного статуса жителей г. Тюмени (Суховей Ю.Г., 1998; Унгер И.Г., 2001).
Методом непрямой иммунофлюоресценции для определения содержания популяций и субпопуляций МНК и их функциональной активности использованы моноклональные антитела (МАТ), производства НПЦ «Медбиоспектр» г. Москва: CD38+ клетки, (маркер, представленный на активированных Т-клетках, тимоцитах, ЕК-клетках, плазматических клетках), CD8+ (супрессорно-цитотоксическая субпопуляция Т-лимфоцитов), CD-4+ (Т-хелперно-индукторная субпопуляция Т-лимфоцитов), CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD22+ (мембранные иммуноглобулины, В-лимфоциты), CD16+ (маркер низкоаффинного Fc-рецептора представленный на NK- клетках, моноцитах, гранулоцитах), CD 71+ (рецепторы к трансферрину), CD25+ (клетки, экспрессирующие рецепторы к ИЛ-2). Определение экспрессии HLA-DR (маркер мономорфных детерминант HLA-антигенов II класса, экспрессируемый моноцитами, В-лимфоцитами, активированными Т-лимфоцитами).
Функциональная активность нейтрофилов оценивалась методом фагоцитоза пекарских дрожжей (Г. Фриммель , 1987).
Концентрацию сывороточных IgA, М, G определи методом радиальной иммунодиффузии (РИД) по Manchini et al. (1965).
Для количественного определения циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) использовался метод преципитации раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ 6000) с концентрацией 3,5 % и 7,0 % (Гиневич Ю.А., 1974).
Функциональная активность моноцитов изучалась по методу восстановления нитротетразолиевого синего (NST), ЕА-розеткообразования и ЕА-фагоцитоза (Van Furth R., 1981; Hoch S., Schur P.H., 1981; в модификации Михеенко Т.В., 1987).
Определение антител к денатурированной ДНК в сыворотке человека проводилось с помощью иммунноферментной тест-системы «ДНК - ТЕСТ» (Новосибирск) по инструкции производителя.
Определение концентрации сывороточного γ-интерферона и интерлейкина-4, проводилось методом ИФА набором реагентов ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург) по инструкции производителя.
Оценка пищевого рациона обследуемых проводилась с учетом индивидуальных особенностей питания (анкетирование) и дополнительным анализом меню-раскладки за год. При помощи компьютерного анализа дневников питания рассчитывалось абсолютное содержание основных нутриентов рациона (100 позиций) и общая калорийность (программный пакет Dietmast «Ассистент диетолога»).
Для оценки динамики рентгенологических изменений использован метод рентгено- и флюорографии с помощью стационарного рентгенодиагностического комплекса «Рентген – 40» и флюорографа 12Ф7.
Полученные данные обрабатывались на IBM при помощи программы «SPSS 7.5 for Windows». Сравнение вариационных рядов осуществлялось методами параметрической и непараметрической статистики.
Результаты собственных исследований
В сравнении с нормативными показателями для жителей г. Тюмени (Суховей Ю.Г., 1998; Унгер И.Г., 2001) установлен ряд отличий иммунных характеристик в группе «условно-здоровых» лиц, находящихся в обстановке пенитенциарного учреждения (табл. 1).
Выявлено снижение функциональной активности нейтрофилов (интенсивности фагоцитоза, p<0,001) и моноцитов (кислородозависимого метаболизма, p<0,001), а так же изменение ряда показателей гуморального звена иммунитета (понижение уровня В-лимфоцитов (p<0,001), IgA (p<0,001) и повышение концентрации Ig G (p<0,001)).
Корреляционный и факторный анализ показали, что ряд иммунных показателей контрольной группы (CD38+, CD8+, CD4+, CD3+, CD25+, Ig A, Ig M, Ig G, ФЧ, НСТ-тест) находятся в тесной связи со сроком пребывания в условиях пенитенциарного учреждения, который явился определяющим организованным фактором, влияющим на изменение иммунных характеристик контрольной группы. С увеличением времени нахождения в местах лишения свободы происходит снижение концентрации IgA (КК= -0,407; p<0,05 и F = 4,858; p<0,01), IgG (КК =-0,755; p<0,001 и F= 13,316: p<0,001) и повышение концентрации IgM (КК=+0,296; p<0,05 и F= 4,785; p<0,05). Кроме того, время пребывания в местах лишения свободы влияет на уменьшение уровня зрелых Т-лимфоцитов (КК= -0,344; p<0,05 и F=5,103; p<0,05) и их регуляторных субпопуляций (хелперно-индукторной (КК= -0,324; p<0,05 и F= 4,465; p<0,05) и супрессорно-цитотоксической (КК= -0,124 и F= 5,293; p<0,05)).
Таблица 1. Показатели фагоцитарного и гуморального звеньев контрольной группы в ПУ, M±m
1 - значение нормативных показателей жителей г.Тюмени по данным Суховея Ю.Г. (1998) и Унгер И.Г. (2001)*- достоверность различия (*-р<0,05;**- р<0,01;***-p<0,001)
Снижение уровня концентрации IgA и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов, как считается, характеризуют дисбаланс противоинфекционного неспецифического иммунитета, направленного против внеклеточных бактерий, и увеличивают вероятность контаминации возбудителя (Маянский А.Н., 2001), а также создают вероятные предпосылки развития неспецифической хронической инфекционной патологии в дальнейшем (Маянский Д.Н., Урсов И.Г., 1997). В свою очередь, уменьшение резервных возможностей моноцитов по выработке активных форм кислорода, в случае появления очага инфекции в организме, может приводить к торпидному течению процесса санации и снижению иммунитета против внутриклеточных микроорганизмов (Маянский А.Н., 2001).
Как указывает Скрягина Е.М. с соавт. (1999) в бронхолегочной системе возможно совместное развитие инфекционных осложнений и клинической манифестации заболеваний различной природы, в том числе и туберкулезной инфекции.
С целью определения влияния частых ОРВИ на иммунный статус у впервые выявленных больных туберкулезом проведен сравнительный анализ иммунных характеристик в процессе манифестации туберкулезной инфекции в зависимости от наличия частых острых респираторно-вирусных заболеваний в анамнезе.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что, несмотря на общие иммунопатогенетические механизмы, описанные в литературе, реакция иммунной системы при манифестации туберкулезной инфекции у лиц, страдающих частыми ОРВИ и не имеющих их, существенно отличается.
По мнению большинства исследователей, на ранних этапах туберкулезного процесса естественная резистентность играет ведущую роль (Гергерт В.Я., 2000; Ellner Y.J., Wallis R.S., 1989). Макрофагальные клетки являются основными эффекторами естественной резистентности при туберкулезе (Downing J. et. al., 1995; Lee B.-Y., Horwitz M.A., 1999). Анализу их функций были посвящены многочисленные научные публикации (Маянский Д.Н., Урсов Г.И., 1997; Bendinelli M., Friedman H., 1988).
Таблица 2. Сравнительные характеристики показателей функциональной активности фагоцитов при манифестации ИТЛ в зависимости от наличия частых ОРВИ в анамнезе, M±m
*- достоверность отличий с контрольной группой (*-р<0,05; **- p<0,01;***- p<0,001)*- достоверность отличий с группой без частых ОРВИ (٭-р<0,05; ٭٭٭ - p<0,001)
В нашем исследовании выявлено, что при реактивации туберкулезной инфекции в условиях ПУ происходит достоверная стимуляция моноцитарно-макрофагального звена иммунного ответа (табл. 2).
Это выражается стимуляцией процесса киллинга и переваривания в моноцитах (НСТ спонтанного и стимулированного – p<0,01). Миелопероксидазообусловленная бактерицидная система в результате высвобождения перекиси водорода при респираторном взрыве значительно повышает антибактериальную активность моноцитов по отношению к туберкулезной инфекции (Маянский А.Н., 2001). При этом у лиц с частыми ОРВИ на этом фоне выявлено также снижение уровня активных розеткообразующих и способных к фагоцитозу моноцитов (p<0,05). Снижение количества активных моноцитов/макрофагов является неблагоприятным прогностическим признаком, косвенно свидетельствующим о снижении эффективности специфической гранулематозной реакции и ослаблении развития иммунного ответа против туберкулезной бактерии (Маянский А.Н., 2001).
При анализе лимфоцитарно-клеточного звена в группе у впервые выявленных больных туберкулезом выявлен ряд отличий в зависимости от частоты ОРВИ в анамнезе.
Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей лимфоцитарно-клеточного звена при манифестации ИТЛ в зависимости от наличия частых ОРВИ в анамнезе, M±m
*- достоверность отличий с контрольной группой (*-р<0,05; **- p<0,01;***- p<0,001)*-достоверность отличий с группой без частых ОРВИ (٭-р<0,05; ٭٭٭ - p<0,001)
Установлено, что вне зависимости от наличия частых острых респираторно-вирусных инфекций в анамнезе у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом наблюдаются общие изменения иммунных характеристик (табл. 3), например: снижение уровня зрелых Т-лимфоцитов (p<0,05), что согласуется с литературными данными по туберкулезной инфекции. По мнению большинства исследователей, иммунный статус больных туберкулезом отличается выраженной депрессией клеточного звена иммунной системы со снижением общего уровня лимфоцитов, как В-клеток, так и Т-лимфоцитов, а также значительное угнетение их функциональной активности (Кноринг Б.Е. с соавт. 2001; Хонкина Н.А. с соавт., 2000).
По мнению отдельных исследователей, вторичные иммунодефицитные состояния, характеризующиеся рецидивирующими острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, ассоциируются с увеличением уровня активационно-пролиферативных маркеров лимфоцитарно-клеточного звена иммунной системы даже в ремиссию, проявляющегося повышенным количеством клеток, экспрессирующих рецепторы к трансферрину (CD71+), L-селектину (CD34+), HLA-DR антигенам, повышением концентрации IgM и IgG (Суховей Ю.Г., 1998; Трунов А.Н., Трунова Л.А., 2000). При описании активационных маркеров крови рядом авторов выявлено, что у больных туберкулезом, напротив, имело место снижение HLA DR+ клеток, а в тяжелых случаях (при распространенных легочных процессах) наблюдалась резкая депрессия уровня клеток, несущих маркеры CD25 и CD71 (Кноринг Б.Е. с соавт. 2001, 2002;, Dieli F., et. al., 1999).
В группе обследуемых, не имеющих частых ОРВИ (табл. 3), при манифестации инфильтративного туберкулеза легких в сравнении с контролем выявлено достоверное снижение относительного уровня зрелых Т-лимфоцитов (CD3+, p<0,05) и их супрессорно-цитотоксической субпопуляции (CD8+, p<0,05), на фоне достоверного увеличения относительного количества CD71+ клеток (p<0,001). В то же время, у больных с впервые выявленным активным туберкулезом легких, страдающих частыми респираторно-вирусными заболеваниями, в сравнении с контрольной группой достоверно снижается только относительный уровень CD3+клеток (p<0,05) и активированных клеток, носителей маркера CD38 (p<0,01). При манифестации туберкулеза легких у лиц, страдающих частыми респираторно-вирусными инфекциями, в отличие от больных туберкулезом без частых ОРВИ в анамнезе, установлено достоверное снижение относительного уровня клеток, носителей маркеров CD38 (p<0,05), CD71 (p<0,001), и повышение относительного уровня CD8+ (p<0,05), CD4+клеток (p<0,05).
Таблица 4. Сравнительные характеристики показателей гуморального звена при манифестации ИТЛ в зависимости от наличия частых ОРВИ в анамнезе, M±m
*-достоверность отличий с контрольной группой (*-р<0,05; **- p<0,01;***- p<0,001)*-достоверность отличий с группой без частых ОРВИ (٭-р<0,05; ٭٭٭ - p<0,001)
Манифестация ограниченного инфильтративного туберкулеза легких у лиц, страдающих частыми ОРВИ (табл. 4), ассоциируется с иммунными характеристиками, отражающими незавершенный гуморальный ответ, и характеризуется повышенным уровнем Ig M (p<0,05) и достоверным снижением абсолютного содержания В-лимфоцитов (p<0,05) при тенденции к снижению уровня иммуноглобулина G. Больные, страдающие частыми ОРВИ, статистически значимых отклонений уровней В-лимфоцитов в отношении контроля не имели, но достоверно отличались более низким уровнем абсолютного количества В-лимфоцитов (p<0,05) сравнительно с больными ИТЛ не страдающими частыми ОРВИ. При манифестации инфильтративного туберкулеза у лиц, не страдающих частыми ОРВИ, достоверных изменений уровней иммуноглобулинов в сравнении с «условно-здоровыми» лицами не выявлено. Гуморальный иммунитет при туберкулезе имеет определенное, но не решающее значение (Гергерт В. Я., 2000; Урсов И.Г., 1991). Как предполагается, это связано с внутриклеточным состоянием МБТ и «ухода» из-под влияния гуморального (антительного) иммунитета (Маянский А.Н., 2001). Определенное значение для диагностики туберкулеза приобретают показатели специфического гуморального иммунитета только по мере увеличения распространенности процесса (Авдеенко В.Г. с соавт., 2002).
Ряд исследователей связывают наличие деструкции в легочной ткани с интенсивностью высвобождения протеолитических ферментов (Дантау А.П. с соавт., 2002; Randow F. et. al. 1995) и, как следствие, повышением в сыворотке крови среднемолекулярных пептидов, по уровню которых, по мнению авторов, возможна оценка прогноза степени деструкции (Barnes P. et. al., 1994).
Манифестация туберкулеза легких у лиц, страдающих частыми ОРВИ, приводит к снижению высокомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов в плазме крови в сравнении с контролем (p<0,05) и повышению низкомолекулярных ЦИК (слабо активирующих комплемент и, вследствие недостаточной солюбилизации и фагоцитоза, длительно персистирующих в кровеносном русле) в сравнении с больными туберкулезом без частых ОРВИ (p<0,05).
Таким образом, частые острые респираторные вирусные заболевания у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких соотносятся с повышенной деструкцией легочной ткани. Данное утверждение может подтвердить и повышение функциональной активности нейтрофилов (табл. 1) при манифестации туберкулезной инфекции у лиц, страдающих частыми ОРВИ. В данном случае выявленное нами повышение интенсивности нейтрофильного фагоцитоза (p<0,01) с формированием переваривающей вакуоли (фаголизосомы) можно рассматривать в качестве малоэффективного компенсаторного механизма элиминации туберкулезной инфекции. По мнению ряда авторов, нейтрофилы играют значительную роль в появлении зоны распада легочной ткани в первичной гранулеме, в результате вызванного ими протеолиза (Маянский Д.Н., Урсов И.Г., 1997). К тому же, характеризуя спектр активности нейтрофилокинов, можно обратить внимание на то обстоятельство, что многие из них (IL-1, IL-6 и др.) усиливают, главным образом, гуморальный иммунный ответ (стимулируют Т-хелперы 2 типа, В-лимфоциты, их трансформацию в плазматические клетки, продукцию антител) и, тем самым, снижают протективную защиту при микобактериальном поражении (Долгушин И.И., Бухарин О.В., 2001; Ellner J.J., 1997).
По мнению ряда авторов, манифестация туберкулезного процесса ассоциируется с ростом аутоиммунизации, появлением антинуклеарных антител в сыворотке крови (Abomoelak et. al., 1999). В нашем исследовании выявлено (диаграмма 1), что рост аутоантител к денатурированной ДНК (ААТ к дДНК) при манифестации ИТЛ характерен для лиц, считавшихся до заболевания «условно-здоровыми» (1,45±0,13 ед. p<0,01). В то же время, в группе больных туберкулезом, страдающих частыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, данного явления не обнаружено и уровень ААТ к дДНК соответствует контрольной группе (0,98±0,05 ед.).
По профилю секретируемых цитокинов дифференцируют два варианта Т-хелперов (Тh1 - продуцирующих INF-γ и Th2 – вырабатывающих IL-4), которые различаются по активности в реакциях клеточного и гуморального иммунитета (Ladel С. H. et al., 1995).
Одним из основных цитокинов, играющих значительную роль при туберкулезной инфекции, считается INF-γ (Еремеев В.В., Майоров К.В., 2002; Baumler A.J., 1997; Krahenbuhl J.L., 1995; Sursel H.M. et al., 1994), уровень которого в нашем исследовании достоверно повышается при манифестации ограниченного туберкулеза легких. Причем, это увеличение более значимо у лиц, не страдающих частыми ОРВИ - 20,80±1,70 пг/л (диаграмма 3), и проявляется достоверным (p<0,001) ростом концентрации INF-γ, как в сравнении с контролем -7,35±0,61 пг/л (диаграммы № 2), так и в сопоставлении с лицами, страдающими частыми ОРВИ - 13,62±1,93 пг/л (диаграмма 4). Содержание уровня IL-4 в сыворотке обследуемых имеет противоположную направленность относительно концентрации INF-γ. У лиц с частыми ОРВИ содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови (446,60±102,99 пг/л) достоверно выше (диаграмма 4) в сравнении как с контролем -31,36±5,27 пг/л (p<0,01), так и с группой больных туберкулезом, не страдающих частыми ОРВИ (20,51±6,62 пг/л; p<0,001) (диаграмма 3). Анализ данных показателей является еще одним аргументом, подтверждающим выявленное нами снижение процессов активации иммунокомпетентных клеток при манифестации ИТЛ у лиц, страдающих частыми ОРВИ, в период отсутствия клинических и общепринятых лабораторных симптомов активности острой респираторной инфекции. Кроме того, повышение аутоантител в сыворотке больных туберкулезом, не страдающих частыми ОРВИ, может быть объяснено снижением супрессорно-цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов. При манифестации туберкулеза в группе с частыми респираторно-вирусными процессами в анамнезе, напротив, уровень CD8+клеток не изменяется, но растет количество и, соответственно, влияние хелперно-индукторной субпопуляции. По динамическим сдвигам концентрации репертуарных цитокинов INF-γ и IL-4 в процессе манифестации туберкулезной инфекции у лиц, страдающих частыми ОРВИ, доминирует Th2-иммунный ответ, а, как известно, основную патогенетическую роль при аутоиммунных процессах играют CD4+(Th1) –лимфоциты, в свою очередь, более активные у лиц, не имеющих частых ОРВИ в анамнезе.
Рисунок 1. Результаты корреляционного и дисперсионного анализа при манифестации ИТЛ в зависимости частых ОРВИ в анамнезе
В результате проведенного корреляционного анализа (рис. 1) выявлено, что частые ОРВИ у лиц с выявленным впервые инфильтративным туберкулезом легких имеют значимую положительную связь с уровнем CD4+ клеток, IgM и обратное коррелятивное взаимодействие с активностью фагоцитоза (ФИ) нейтрофилов через 30 минут.
Дисперсионным анализом установлено (рис. 1), что организованный фактор наличия частых ОРВИ при манифестации ИТЛ является определяющим на ряд иммунных характеристик. Он оказывает влияние на понижение уровней CD38+клеток, HLA DR+, как в относительных, так и в абсолютных значениях, относительный уровень CD25+ и абсолютное содержание СD22+ клеток. Частые респираторно-вирусные заболевания оказывают достоверное влияние на увеличение относительного уровня регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов CD8+ и CD4+ и повышение иммунорегуляторного индекса.
Имея положительную достоверную корреляционную связь с уровнем Ig M, фактор наличия частых ОРВИ, тем не менее, в данном статистическом комплексе не имеет достоверного влияния на величину концентрации IgM, но оказывает воздействие на рост уровня IgA и снижение концентрации IgG в крови обследуемых больных ИТЛ. Кроме того, частые ОРВИ при манифестации туберкулеза в ПУ влияют на увеличение низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов и на снижение высокомолекулярных ЦИК.
Частые острые респираторно-вирусные инфекции оказывают факторное влияние и на функциональную активность фагоцитарного звена. ОРВИ воздействуют на активность фагоцитоза нейтрофилов в сторону их снижения ФИ ч\з 30 и 120 минут и повышения интенсивности нейтрофильного фагоцитоза (ФЧ) через 120 минут. Достоверное воздействие, оказываемое частотой ОРВИ на функциональную активность моноцитов, приводит к усилению их кислородозависимого метаболизма (НСТ-теста стимулированного) и снижению относительного уровня активных моноцитов, способных к розеткообразованию и фагоцитозу.
Кроме того, частые ОРВИ при значимой обратной связи как организованный фактор влияют на величину аутоантител к дДНК и концентрации INF-γ в сыворотке крови, а при положительном корреляционном взаимодействии оказывают влияние на концентрацию IL-4 и, соответственно, на баланс Th1/Th2 иммунного ответа.
Обнаруженные особенности функционального состояния иммунной системы при манифестации инфильтративного туберкулеза при сочетании с частыми инфекционно-воспалительными заболеваниями ассоциируются с более тяжелым течением инфильтративного туберкулеза легких, описанным в литературе (Кноринг В.Е. с соавт., 2002), распространением туберкулезной инфекции и снижением чувствительности к общепринятой терапии.
Частые острые респираторно-вирусные инфекции у больных инфильтративным туберкулезом в нашем исследовании ассоциируются с преобладанием репертуарного лимфокина, связанного с Th2-лимфоцитами. Протективным же при туберкулезе является активность, ассоциированная с Th1-клетками. У лиц, страдающих частыми ОРВИ, даже в период ремиссии при манифестации туберкулеза легких прослеживается угнетение активационно-пролиферативных процессов в системе иммунокомпетентных клеток и снижение фагоцитарной активности моноцитов. Данные явления снижают эффективность гранулематозной реакции (Гергерт В.Я., 2000; Маянский А.Н., 2001; Маянский Д.Н., Урсов И.Г., 1991; Hirsh C.S., et al., 1999; Sanchez P.O., et al., 1994).
Тем самым, впервые выявленные больные туберкулезом, страдающие частыми респираторно-вирусными заболеваниями, представляют группу повышенного риска неблагоприятного исхода туберкулезного процесса. Сочетание частых ОРВИ и манифестации ограниченного туберкулеза легких представляет собой патологический тандем, ассоциированный с неблагоприятным влиянием на иммунные характеристики, которые свойственны для более распространенных форм туберкулеза легких.
Здоровье человека в значительной степени определяется его пищевым статусом и может быть достигнуто и сохранено только при условии необходимого удовлетворения физиологических потребностей в энергии и пищевых эссенциальных веществах (Тутульян В.А. с соавт., 1999; Шарманов Т.Ш., 1990).
Анализ полученных результатов свидетельствует, что у обследуемых лиц имеет место редуцированный тип рациона питания, который выражается в снижении от принятых норм (Покровский А.А., 1968) энергетической ценности в среднем в 1,82 раза, белка - в 1,17 раза, жиров – в 1,49 раза и углеводов – в 1,57 раза. Средний суточный рацион характеризуется увеличением доли углеводов и снижением содержания жиров, что является одним из факторов риска развития вторичных иммунодефицитных состояний и, как следствие, более частой заболеваемости и прогрессирования вирусно-бактериальной патологии (Доценко В.А., 2001; Тутельян В.А. с соавт., 1999; Шарманов Т.Ш., 1990; Chandra R.K., 1986).
Выявлено также значительное снижение уровня оптимального соотношения ряда аминокислот в рационе обследуемых: лизина, метионина, аргинина, триптофана, аспарагиновой кислоты, тирозина, цистеина, что приводит к нарушению как нормального усвоения самих аминокислот (Покровский А.А., 1968), так и синтеза белковых молекул (Вертлинд А., Суджян А.В., 1990). Считается, что рибосомы не в состоянии продлить свою активность по созданию белковой цепи, если одна или несколько аминокислот в оптимальный срок не поступают в организм (Вертлинд А., Суджян А.В., 1990). Некоторые свободные аминокислоты имеют важное регуляторное значение сами по себе и обладают прямыми иммуномодулирующими свойствами (глутамин, аргинин, аминокислоты с разветвленной цепью) (Шлыгин Г.К., 1997, McCauley R., et. al., 1998; Nirgiotis J.G., et. al., 1991; Souba W.W., et. al., 1990). Кроме того, некоторые аминокислоты (метионин, цистеин, гистидин, глутаминовая кислота) относятся к естественным комплексообразователям (Доценко В.А., 2001) и могут быть с успехом применены для нейтрализации некоторых токсических веществ.
В рационе питания обследуемых лиц аминокислотный дисбаланс усугубляется снижением поступления витаминов и витаминоподобных веществ. Установлена маргинальная обеспеченность спецконтингента ПУ витаминами группы А, С, В6, В5, В2, В9, холина, биотина. При оценке содержания макро- и микроэлементов в питании выявлено значительное снижение содержания кальция, йода, хлора, кобальта, марганца, фтора и цинка. При этом потребление меди, молибдена и селена находится ниже безопасного уровня для данных элементов (Покровский А.А., 1968).
Несбалансированный рацион по основным видам строительного, пластического материала, и, в первую очередь, по белкам, витаминам и микроэлементам способствует развитию вторичных иммунных нарушений (Чиркин В.В. с соавт., 1999) и может проявляться снижением абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов, угнетением их пролиферативной активности на митогены и антигены, включая и реакции гиперчувствительности замедленного типа, нарушением функции фагоцитов и NK-клеток (Gibson J.A. et. al., 1987; Roberts A. B., Sporn M. B., 1994). Кроме того, рядом авторов отмечено снижение концентрации 8 и 9 компонентов комплемента, аффинности антител и уровня иммуноглобулинов класса A, что проявляется угнетением гуморального иммунного ответа на значительный ряд антигенов и повышением риска развития обычных инфекций (Gibson J.A. et. al., 1987).
Рассматривая в данном аспекте проблему здоровья в условиях лишения свободы, вероятно, можно говорить об основных причинах сдвига иммунного гомеостаза, лежащего в основе феномена повышенной заболеваемости в условиях ПУ как специфической, так и не специфической природы. С увеличением срока пребывания в обстановке пенитенциарного учреждения у клинически здоровых лиц наблюдаются выраженные сдвиги иммунного гомеостаза, что предполагает в последующем срыв адаптационных иммунных механизмов.
Таблица 5. Схема терапевтических мероприятий впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в условиях ПУ
На основании анализа результатов проведенных исследований была предложена схема комбинированной терапии туберкулеза легких (табл. 5), сочетающая в себе помимо стандартных схем антибактериальной и патогенетической терапии (схема 1) иммуноактивные лечебные мероприятия.
Иммуноактивная терапия была направлена, в первую очередь, на стимуляцию репаративных процессов и включала: комплекс L-изомеров аминокислот и препараты экзогенных нуклеиновых кислот (схема 2). Эффективность терапевтических мероприятий оценивалась по динамике клинико-рентгентологических показателей и лабораторных иммунологических характеристик.
Всего было пролечено 76 человек, получавших соответственно 1 схему (44 человека) и 2 схему (32 человека). Эффективность лечения оценивалась по сумме динамических сдвигов, выявляемых при анализе признаков туберкулезной интоксикации, локальных косвенных признаков туберкулеза легких и фазы рентгенологических изменений: эволюции или инволюции инфильтративных изменений в легких. При использовании комбинированной терапии антибактериальных препаратов и иммуномодулирующих средств в сравнении со стандартной схемой терапии наблюдается более выраженная регрессия симптомов туберкулезной интоксикации (в 1,8 раза), снижение локальных признаков туберкулеза легких (в 1,6 раза).
Инволютивная фаза рентгенологических изменений в группе пролеченных с использовании иммуномодуляторов встречалась чаще в 1,2 раза (p>0,05). Нарастание рентгенологической картины (эволютивная фаза) при использовании схемы 1 выявлена у 22,75±6,31% обследуемых, при использовании схемы 2 нарастание рентгенологической картины не выявлено (p<0,001).
Обращает на себя внимание отсутствие обострений туберкулезного процесса и эволютивной динамики рентгенологической картины при применении схемы 2, а также достоверно высокий уровень значительного улучшения клинической симптоматики (схема 1 -9,09±4,33% и схема 2 - 43,75±8,77%; p<0,001) и клинического улучшения в целом, как одного из критериев эффективности лечения. Так, при использовании схемы 1 лечение без эффекта наблюдалось у 18,18±5,81%, а ухудшение в 27,27±6,71% случаев. При использовании схемы 2 ухудшение не выявлено (p<0,001), а лечение без эффекта наблюдалось у 12,50±5,85% пролеченных. Однако отсутствие клинического эффекта от применяемой комбинированной терапии (схема 2) выявлено только у части больных туберкулезом, страдающих частыми ОРВИ.
Помимо клинико-рентгенологических параметров, в процессе терапевтических мероприятий отмечалось изменение лабораторно-иммунологических характеристик.
Таблица 6. Сравнительная характеристика показателей функциональной активности нейтрофилов в результате проведенной терапии у впервые выявленных больных ИТЛ
*- достоверность отличий с группой до лечения (*- р<0,05; **-р<0,01; ***- р<0,001)
При использовании иммунотропной терапии в лечении инфильтративного туберкулеза легких при последующем анализе функциональной активности моноцитов установлено достоверное увеличение процентного отношения активированных моноцитов, способных к розеткообразованию с эритроцитами барана (ЕА-РОМ) в сравнении с группой «до лечения» (9,57±0,33% и 10,63±0,27% соответственно, p<0,05).
Изменение фагоцитарной активности нейтрофилов (табл. 6) при использовании обеих схем представлено достоверным снижением фагоцитарного индекса нейтрофилов и активности фагоцитоза через 30 минут. При использовании второй схемы терапии, кроме того, снижается активность нейтрофильного фагоцитоза через 120 минут.
Таблица 7. Сравнительная характеристика показателей лимфоцитарно-клеточного звена в группе больных ИТЛ в зависимости от схемы лечения.
*-достоверность отличий с группой до лечения (*-р<0,05;**- р<0,01; ***-р<0,001)
При проведении лечения в нашем исследовании, независимо от схемы терапии (табл. 7), наблюдается повышение уровня зрелых Т-лимфоцитов в крови за счет их супрессорно-цитотоксической субпопуляции, увеличение экспрессии рецепторов для трансферрина, отражающих процесс пролиферации активированных клеток.
Данные таблицы 7 свидетельствуют, что у пациентов, пролеченных по схеме 1, достоверно повышается относительное содержание в крови клеток, несущих маркеры CD8 (p<0,01), CD3 (p<0,05), CD71 (p<0,05), кроме того, достоверно повышается и абсолютное содержание CD38+(p<0,05), CD8+(p<0,001), CD4+(p<0,05), CD3+(p<0,01) и CD71+ клеток (p<0,05) и снижение CD4/CD8 коэффициента (p<0,01). В группе пациентов, пролеченных по схеме 2, наблюдается достоверное увеличение относительного и абсолютного содержания клеток, экспрессирующих маркеры CD38 (p<0,05), CD4 (p<0,01), CD8 (p<0,05), CD3 (p<0,001), CD25 (p<0,001), CD16 (p<0,05).
При использовании в лечении обеих терапевтических схем, сравнивая иммунные показатели гуморального звена (табл. 8), наблюдается достоверное увеличение абсолютного содержания В-клеток (CD22+) и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов, вне зависимости от схемы лечения. При применении стандартной терапии также выявлен достоверный рост и высокомолекулярных ЦИК (p<0,001). Особенностью терапии с использованием иммунотропных средств является достоверное снижение уровня IgM, при сравнении с группой пациентов «до лечения» 1(p<0,01) и с лицами, пролеченными по схеме 1(p<0,01).
Таблица 8. Сравнительная характеристика показателей гуморального звена в результате проведенной терапии у впервые выявленных больных ИТЛ
*-достоверность отличий с группой до лечения (*-р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001).
У больных туберкулезом выявлено (табл. 9) достоверное повышение сывороточной концентрации аутоантител к денатурированной ДНК (ААТ к дДНК) (p<0,05), уровень INF-γ (p<0,001) и IL-4 (p<0,001) в сравнении с контрольной группой («условно-здоровые» лица). В результате проведенной терапии с использованием стандартной схемы лечения уровень ААТ к дДНК не изменился, а при применении иммунотропной терапии концентрация аутоантител снизилась и не имела достоверных отличий с контрольной группой. Напротив, противотуберкулезная терапия в комбинации с иммунометаболическими препаратами привела к достоверному снижению уровней INF-γ (p<0,001) и IL-4 (p<0,01) в сыворотке крови больных туберкулезом в сравнении с группой «до лечения» и не имела достоверных отличий по данным показателям относительно контрольной группы.
Таблица 9. Концентрация INF-γ, IL-4 и аутоантител к антигенам д ДНК, в сыворотке крови в результате проведенной терапии у впервые выявленных больных ИТЛ
*-достоверность отличий с контрольной группой (*-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001)
*-достоверность отличий с группой до лечения (٭- р<0,05; ٭٭٭-р<0,001)
Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что длительное пребывание в условиях пенитенциарного учреждения приводит к выраженному риску формирования функциональных иммунодефицитных состояний и развития обычных инфекций. Частые острые респираторно-вирусные инфекции у больных инфильтративным туберкулезом в нашем исследовании ассоциируются с преобладанием гуморального иммунного ответа, связанного с Th2-лимфоцитами, над клеточным иммунитетом, протективным при туберкулезе, корреспондирующим с Th1-клетками. У лиц, страдающих частыми ОРВИ при манифестации туберкулеза легких, прослеживается угнетение активационно-пролиферативных процессов в иммунокомпетентных клетках и снижение фагоцитарной активности моноцитов. Данные явления снижают эффективность гранулематозной реакции (Маянский Д.Н., Урсов И.Г., 1997; Hirsh C.S. et. al., 1999; Sanchez P.O. et. al., 1994). Тем самым, впервые выявленные больные туберкулезом, страдающие частыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, представляют группу повышенного риска, неблагоприятного исхода туберкулезного процесса. Сочетание частых ОРВИ и манифестации ограниченного туберкулеза легких представляет собой патологический тандем, оказывающий неблагоприятное влияние на иммунные характеристики обследуемых лиц, характерные для более распространенных форм туберкулеза легких.
При использовании в комплексном лечении у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких комбинации натрия нуклеината и L-изомеров аминокислот происходит достоверная активация клеточного иммунитета, протективного при туберкулезной инфекции. Клиническая эффективность комбинированной терапии ассоциирована с увеличением уровня зрелых Т-лимфоцитов их супрессорно-цитотоксической субпопуляции (CD8+ клеток), экспрессии рецепторов для трансферрина (CD71+ клеток), наблюдаемом как при использовании стандартной терапии туберкулеза, так и при применении в комплексном лечении ИТЛ иммунометаболической терапии. Кроме того, комбинация антибактериальной, патогенетической терапии туберкулеза легкого с препаратами РНК и L-изомерами аминокислот приводит к росту хелперно-индукторной субпопуляции (CD4+ клеток), активационных маркеров – CD38+ клеток и экспрессии рецепторов для ИЛ-2 (CD25+ клеток), а так же ростом NK-клеток в крови, увеличением активных моноцитов, способных к розеткообразованию и снижением концентрации Ig M, INF-γ, IL-4 и аутоантител к денатурированной ДНК в сыворотке крови.
Выводы
1. Особенности иммунного статуса «условно-здоровых» лиц, находящихся в условиях пенитенциарного учреждения, проявляются снижением функциональных свойств фагоцитов (интенсивности фагоцитоза нейтрофилов, НСТ-теста моноцитов спонтанного и стимулированного), количества В-лимфоцитов (CD22+клеток), сывороточной концентрации IgA и повышением уровня IgG. Величина регрессии иммунных характеристик зависит от срока пребывания в пенитенциарном учреждении.
2. Манифестации инфильтративного туберкулеза легких в условиях ПУ вне зависимости от частоты ОРВИ в анамнезе сопровождается снижением количества Т-лимфоцитов (CD3+клеток), повышением концентрации INF-γ, активности фагоцитоза нейтрофилов и кислородозависимого метаболизма моноцитов (НСТ-теста моноцитов спонтанного и стимулированного).
3. Манифестация ограниченного инфильтративного туберкулеза легких у лиц, страдающих частой респираторно-вирусной инфекцией, протекает при доминирующем влиянии IL-4, характерного для Th2-иммунного ответа, над Th1-активностью на фоне понижения уровней активационно-пролиферативных маркеров (CD71+клеток, CD25+, CD38+, HLA DR+клеток) и функциональной активности моноцитов (ЕА-РОМ и ЕА-фагоцитоз), повышением концентрации Ig M и уровня ЦИК с ПЭГ 7,0%, что характерно для более распространенных легочных форм туберкулезной инфекции.
4. Применение с целью иммуномодуляции комплекса L-изомеров аминокислот и экзогенных нуклеиновых кислот в терапии туберкулеза легких в условиях ПУ, в отличие от стандартной схемы, оказывает более выраженный клинический эффект, проявляющийся снижением симптомов туберкулезной интоксикации, локальных проявлений туберкулеза легких и более выраженной инволютивной рентгенологической динамикой инфильтративных изменений.
5. Клиническая эффективность комбинированной специфической и иммунотропной терапии туберкулеза легких сопровождается ростом CD25+, CD16+, СD38+ клеток, ЕА-РОМ моноцитов и снижением IgM, INF-γ, IL-4 и аутоантител к денатурированной ДНК в сыворотке крови.
Практические рекомендации
1. Впервые выявленные больные инфильтративным туберкулезом, страдающие частыми острыми респираторно-вирусными инфекциями до заболевания специфической патологией, представляют группу риска по прогрессированию туберкулезного процесса и требуют для повышения эффективности лечения дополнительных терапевтических мероприятий и лабораторных исследований.
2. Лицам, страдающим частыми ОРВИ при заболевании туберкулезом легких, для успешного иммунореабилитационного процесса целесообразно назначение иммуноактивной комбинированной терапии.
3. Назначение препаратов, включающих в себя комбинацию комплекса аминокислот и гомологов эндогенных РНК, в условиях хронической полинутриентной недостаточности, является патогенетически оправданным и необходимым компонентом терапии туберкулеза легких.
4. Для оценки дальнейшей динамики развития туберкулезного процесса и своевременной коррекции терапевтической тактики при лечении целесообразно использование следующих иммунных параметров, таких, как CD3+, CD4+, CD38+, CD8+, CD25+, CD16+, INF-γ, IL-4, ААТ к дДНК и ЕА-РОМ моноцитов. Особенно наглядным показателем при инволютивном течении туберкулеза является повышение уровня CD25+, CD16+ клеток и снижение INF-γ, IL-4 в сыворотке периферической крови.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Матаев С.И., Суховей Ю.Г., Попов А.В., Аргунова Г.А. «Взаимосвязь пищевого и иммунологического статуса лиц, содержащихся в условиях пенитенциарного учреждения». Всероссийская конференция «Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения, взрослого и детского населения». Лекции, обзоры и тезисы докладов 5-6 июня 2001 года. С. 208. Красноярск 2001 г.
2. Суховей Ю.Г., Матаев С.И., Петров С.А., Попов А.В., Аргунова Г.А. «Характеристика адаптационных возможностей иммунной системы в условиях пенитенциарного учреждения». Первая Всероссийская конференция «Актуальные проблемы эволюционной и популяционной физиологии человека» Сборник научных трудов. 18-19 октября, Тюмень 2001 г.
3. Попов А.В., Суховей Ю.Г., Аргунова Г.А.. «Специфическая терапия инфильтративного туберкулеза легких в сочетании с препаратами эндогенных РНК и l-аминокислот». Международная конференция «Туберкулез – старая проблема в новом тысячелетии». Новосибирск 1-5 июля 2002 г., издательство «Медицина и жизнь» Москва 2002.
4. Суховей Ю.Г., Попов А.В., Матаев С.И., Аргунова Г.А.. «Иммунный статус больных туберкулезом, в условиях пенитенциарного учреждения». Международная конференция «Туберкулез – старая проблема в новом тысячелетии». Новосибирск 1-5 июля 2002 г., издательство «Медицина и жизнь» Москва 2002.
5. Попов А.В., Суховей Ю.Г., Матаев С.И., Аргунова Г.А.«Состояние иммунологического статуса лиц, страдающих рецидивирующими ОРВИ, содержащихся в условиях пенитенциарного учреждения». Стендовый доклад на II Конференции иммунологов Урала, Пермь, Курорт «Усть-Качка», 9-12 сентября 2002 года.
6. Попов А.В., Суховей Ю.Г., Петров С.А. «Влияние рецидивирующих ОРВИ на иммунные характеристики при манифестации инфильтративного туберкулеза легких в условиях пенитенциарного учреждения». Материалы 6-й отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН. «Иммунология, иммуногенетика, иммунопатология. / под ред. Коненкова. - Новосибирск 2003 год. – С. 146 - 149.
Соискатель А.В. Попов
Главная страница --> 