Пимекролимус при иммунодерматозах

Профессор Н.Г. Кочергин, Е.Е. Румянцева, Г.В. Кондрашов, Л.В. Траксель
ММА имени И.М. Сеченова

Успешное развитие современной иммунологии приводит к тому, что при многих хронических кожных заболеваниях, встречающихся в ежедневной практике дерматолога, все более понятными становятся такие звенья патогенеза, которые позволяют относить их к иммунозависимым или иммуноопосредованным дерматозам. К самым ярким представителям этой группы иммунодерматозов можно отнести псориаз, экзему и атопический дерматит. Рост заболеваемости этими дерматозами, нередко резистентность к общепринятой терапии, непереносимость больными многих медикаментов делают разработку новых методов их лечения весьма актуальными.

Макролиды уже много десятилетий хорошо известны врачам различных специальностей как антибактериальное средство. Во время проводившихся в середине 80–х годов исследований по поиску природных иммуносупрессантов, из культуры Streptomyces tsukubaensis было выделено вещество с макролидной структурой и молекулярной массой 822 кДа, обладающее сильным ингибирующим действием на Т–лимфоциты [4]. Так макролиды стали известны, как эффективные иммуномодуляторы.

Среди прочих к ним относится и пимекролимус (П), являющийся клеточно–селективным ингибитором и принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов. Особая структура молекулы придает веществу липофильные свойства, что обусловливает его высокое сродство к коже и кожную селективность противовоспалительного действия [4]. Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором, макрофилином–12 и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу кальциневрин, необходимую для транслокации нуклеарного фактора активированных Т–лимфоцитов в ядро. В результате, блокируя транскрипцию ранних цитокинов, он подавляет активацию Т–лимфоцитов (рис. 1). В частности, в наномолярных концентрациях П ингибирует синтез в человеческих Т–лимфоцитах IL–2, IL–3, IL–4, IL–8, IL–10, INF_g, TNF_a и пролиферацию Т–лимфоцитов в ответ на стимуляцию Т–клеточных рецепторов. Это вещество также препятствует высвобождению из активированных тучных клеток таких медиаторов воспаления, как гистамин, триптаза, TNF_a [8].

Следует отметить, что в отличие от пимекролимуса кортикостероиды не обладают клеточно–селективным механизмом действия, что и лежит в основе развития их известных побочных эффектов. Угнетение синтеза коллагена кортикостероидами вызывает атрофию кожи, а воздействие на клетки Лангерганса приводит к изменению местных механизмов иммунного ответа. Тогда как П (благодаря строгой селективности действия) практически не влияет на местные и системные иммунологические реакции, рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток [8,13,16]. Кроме того, in vitro после взаимодействия с комплексом антиген/IgE пимекролимус предотвращает антиген/IgE–опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. Скорость прохождении П через кожу в 60–110 раз меньше, чем у кортикостероидов [13,14], что лежит в основе его мощного местного действия.

Атопический дерматит (АД) является хроническим рецидивирующим заболеванием кожи, характеризующимся выраженным зудом, преобладанием в клинической картине папулезных элементов и лихенификации в сочетании с другими признаками атопии. АД встречается во всех регионах мира, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [2]. Заболеваемость, по сведениям различных авторов, колеблется от 6 до 15 на 1000 населения. Чаще болеют женщины (65%), реже – мужчины (35%), а заболеваемость АД в городах выше, чем в сельской местности. В современных условиях наблюдается рост заболеваемости АД во всем мире, что связано с загрязнением окружающей среды, аллергизирующим действием некоторых новых продуктов питания, укорочением сроков грудного вскармливания, вакцинацией и другими причинами [20].

Суть иммунопатогенеза АД заключается в гиперактивном кожном иммунном ответе на различные антигенные раздражения [3,17]. Имеется несколько типов доказательств, указывающих на ведущую роль Т–лимфоцитов в развитии АД. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях при отеке и зуде как в хронической, так и в острой фазе АД обнаруживается патологическая инфильтрация эпидермиса активированными Т–лимфоцитами и макрофагами.

Такой патогенез АД явился основанием для проведения исследований по оценке терапевтической эффективности 1% крема пимекролимус (крем Элидел) в серии исследований различной продолжительности у младенцев, детей и взрослых с использованием IGA (Investigator’s Global Assessment – общая исследовательская оценка), EASI (Eczema Area Severity Index – индекс распространенности и тяжести экземы) и индекса выраженности зуда [5,19]. В этих исследованиях Элидел назначали в рецидивах АД в качестве терапии первого выбора. При успешном купировании обострения кортикостероиды не применялись вообще, и только при усилении симптомов обострения больного переводили с Элидела на кортикостероиды.

В результате исследования оказалось, что Элидел эффективно контролирует симптомы острого состояния (зуд, эритема, отек) у младенцев и детей, больных АД: значительное угасание симптомов наблюдалось уже в течение первой недели терапии, причем этот эффект сохранялся на протяжении последующих 6 недель исследования, а снижение зуда и улучшение сна наступало через 2–3 дня от начала терапии [7]. У взрослых к 3 дню лечения наблюдалось достоверное уменьшение зуда, значительное снижение потребности в кортикостероидах и количества эпизодов обострения в течение 6 месяцев исследования по сравнению с традиционной терапией.

В одном многоцентровом исследовании эффективности и безопасности крема Элидел под длительным наблюдением находилось 713 больных атопическим дерматитом в возрасте от 2 до 17 лет со средней степенью тяжести заболевания [18]. По сравнению с контрольной группой стандартных методов терапии в группе Элидела в целом констатирована в два раза большая эффективность и сопоставимая с контролем безопасность. Основной результат исследования сводится к тому, что Элидел эффективно контролирует развитие воспаления при АД у большей части больных, в значительной степени уменьшая или полностью отменяя потребность в кортикостероидах. По сравнению с контролем Элидел в большей степени обеспечивал поддерживающий эффект на протяжении 12 месяцев.

Мета–аналитическая оценка результатов исследований, посвященных пимекролимусу, которые были представлены на 10–м Европейском конгрессе дерматологов, обнаруживает всю широту и глубину этих исследований [5]. В целом под наблюдением разных авторов находилось 2039 больных атопическим дерматитом от младенческого возраста до взрослых, страдающих как легкими, так и тяжелыми формами заболевания. Изучались эффективность и безопасность Элидела, качество жизни больных, участвовавших в исследование, кратковременное и продолжительное применение препарата, как при обычном нанесении, так и под окклюзию, и другие параметры.

По результатам этого мета–анализа можно сделать основное заключение, что при раннем применении (с момента появления первых симптомов АД) у всех категорий больных Элидел является единственным не содержащим кортикостероидов кремом с клинически доказанной способностью вызывать абортивное течение обострений и улучшать долгосрочный контроль заболевания.

Особняком в группе атопических заболеваний стоит экзема кистей, нередко имеющая атопические особенности патогенеза, что оправдывает существование диагноза «атопическая экзема кистей». За последние 20 лет отмечается практически десятикратное увеличение распространенности экземы в мире вообще. Примерно один из пяти европейцев страдает от этого хронического воспалительного заболевания кожи, сопровождающегося интенсивным зудом и сухостью кожи. Причем у 90% больных первые симптомы заболевания появляются до 5 лет. В столь раннем возрасте широкое использование кортикостероидной терапии нежелательно. Около 70% больных, применяющих такую терапию, сами обеспокоены возможным развитием побочных эффектов и в трети случаев самостоятельно отменяют лечение. Поэтому появление местных нестероидных ингибиторов воспаления понятным образом приводит к логичной попытке замены этой традиционной терапии на новые виды лечения.

Основной жалобой пациентов с хронической экземой является зуд, который при терапии Элиделом уменьшается уже на 2–3 день лечения вне зависимости от возраста и тяжести заболевания. Около 40% больных отмечают регресс высыпаний через 8 дней терапии (причем 12% из них – полный регресс) и примерно 60% – через 2 месяца лечения, в сравнении с 10% пациентов в группе плацебо. Было также отмечено, что П способен абортировать рецидивы экземы и сокращать их частоту, что значительно улучшает качество жизни больных. По некоторым данным, у 61% детей в течение 6 месяцев и у 51% – в течение 12 месяцев наблюдения при лечении Элиделом не наблюдалось тяжелых рецидивов заболевания [2,19]. Наиболее частым побочным эффектом (у 10,5 % больных) может быть чувство жжения в месте аппликации препарата, которое появлялось в первые дни его применения и в дальнейшем проходило самостоятельно. Интересен тот факт, что сами пациенты спустя 6 месяцев после окончания терапии экземы оценивали результат лечения, как очень хороший в 83% случаев в группе Элидела, и только в 51% – при лечении кортикостероидными мазями [11,15].

Наконец, псориаз также становится предметом изучения возможности применения пимекролимуса при этом хроническом длительно протекающем дерматозе с генетической предрасположенностью и поражающим примерно 5% населения земного шара. В патогенезе псориатической болезни ведущая роль принадлежит генетически обусловленному нарушению кератинизации, вызванному гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов. При псориазе сегодня установлены специфические особенности функционирования многих звеньев иммунной регуляции кожи, приводящие к выделению активированными кератиноцитами, лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления: полиаминов, протеаз, цитокинов. Именно эти особенности иммунопатогенеза псориаза и могут представлять собой место приложения иммуномодулирующего эффекта пимекролимуса.

Имеющиеся сегодня пока немногочисленные исследования по изучению эффективности пимекролимуса при псориазе [12] показывают, что применение его в виде экспериментальной лекарственной формы – 1%-ной мази, слегка уступая по силе и скорости действия кортикостероидам и кальципотриолу, обладает очевидными преимуществами с точки зрения возможности длительного пользования без развития привыкания и нежелательных побочных эффектов. Интерес представляют исследования возможности системного применения пимекролимуса при псориазе. В частности, геномный анализ клеток крови у 7 больных, получавших пимекролимус в дозе 30 мг дважды в день, подтверждает противовоспалительную активность препарата, обеспечивающую клиническую эффективность и безопасность его при псориазе [9].

В целом анализ современной литературы позволяет сделать следующие выводы: Элидел хорошо переносится взрослыми, детьми и младенцами с 3–х месячного возраста даже при аппликациях на чувствительные области лица и шеи [1]. Он не влияет на структуру кожи и в отличие от кортикостероидов не вызывает ее атрофии. Благодаря кожно–селективными свойствам П его концентрация в крови очень низка даже при применении на значительной площади поверхности тела. Крем Элидел обладает благоприятным профилем безопасности: во всех исследованиях не было зарегистрировано системных побочных эффектов у больных, леченных в течение 1 года. Редко отмечаются такие кожные инфекции, как импетиго, простой герпес, контагиозный моллюск, кожные папилломы и фурункулы. Элидел, однако, не следует наносить на участки кожи с герпетическими высыпаниями, так как это может быть связано с небольшим повышением риска развития герпетиформной экземы [10]. При использовании этого препарата следует принимать адекватные меры защиты от ультрафиолетовых лучей: сокращение времени пребывания на солнце, применение защитных кремов и ношение закрытой одежды, избегать повышенной экспозиции УФ лучей.

В целях накопления опыта по применению пимекролимуса нами было проведено собственное исследование по изучению эффективности крема Элидела при атопическом дерматите. Под наблюдением находилось 15 пациентов (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 16 до 34 лет, страдающих средней и легкой степени тяжести АД, включая атопическую экзему кистей. Все пациенты отмечали начало заболевания в детстве, волнообразное течение процесса, а также снижение частоты и силы рецидивов с возрастом. Клиническая картина у всех больных соответствовала известным критериям Rajka [6].

Крем Элидел (1% пимекролимус) наносили легким втиранием в очаги поражения два раза в сутки (утром и вечером). В остальное время больным разрешалось использовать индифферентные увлажняющие и питательные кремы, а по показаниям назначались антигистаминные средства. Лечение продолжалось до исчезновения симптомов заболевания на исследуемых участках или максимально в течение трех недель. Контроль эффективности осуществляли еженедельно по трем стандартным индексам: SCORAD, EASI, ДИШС (Дерматологический Индекс Шкалы Симптомов). К 3–5 дню терапии все пациенты отметили уменьшение зуда (на 47–89%), через 7–10 дней у большинства больных заметно уменьшались объективные симптомы воспаления в виде эритемы и лихенификации. После окончания терапии индексы SCORAD, EASI и ДИШС редуцировали в среднем на 54,3%, 47,2% и 68,7% соответственно, что можно считать адекватным частичной ремиссии и значительному улучшению (рис. 2,3,4,5,6,7). Каких–либо побочных действий препарата на протяжении всего срока исследования отмечено не было.

Таким образом, по нашим данным, крем Элидел эффективно и быстро подавляет острые симптомы АД (средней и легкой степеней тяжести) у взрослых больных и не уступает в этом кортикостероидам, превосходя их по степени риска развития нежелательных побочных эффектов. Применение пимекролимуса при появлении первых симптомов рецидива заболевания предотвращает развитие обострения и улучшает качество жизни больных.

1. Boguniewicz A., Eichenfield L. et al. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.110.

2. Bornhovd E, Burgdorf W, Wollenberg A. // J Am Acad Dermatol, – 2001. – Vol 45. – N. 5. – P.736–43.

3. Bornhovd E, Wollenberg A. // // J.Amer.Acad.Dermatol. – 2000. – Vol.43. – P. 536–538.

4. Bornhovd E. // J.Amer.Acad.Dermatol. – 2001. – Vol.45. – P.736–743.

5. De Prost Y., Wahn U. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.110.

6. Hanifin JM, Rajka G. // Acta Derm Venereol (Stockh) 1980. – Vol. 92. – P. 44–47.

7. Ho V., Halbert A., Takaoka R et al. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.110.

8. Jujo K, Renz H, Abe J, et al. // J Allergy Clin Immunol. – 1992. – Vol. 90(3 Pt 1). – P.323–31.

9. Kehren J., Cordier A., Ebelin M. et al. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.240–241.

10. Krafchik BR: Eczematous dermatitis. In: Schachner LA, Hansen RD, eds. Pediatric Dermatology. Vol 1. 2nd ed. Churchill Livingstone; 1998: 685–721. [9]

11. Kuster W, Petersen M, Christophers E, et al. // Arch Dermatol Res. – 1990. – Vol. 282. – N.2. – P. 98–102. [10]

12. Mrowietz U., Wustlich S., Hoexter G. et al. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.244.

13. Nghiem P, Pearson G, Langley RG. // J Am Acad Dermatol. – 2002. – Vol. 46. – N.2. – P.228–4. [11]

14. Nilsson EJ, Henning CG, Magnusson J. // J Am Acad Dermatol. – 1992. – Vol. 27. – P.29–34. [12]

15. Shirakawa T, Hashimoto T, Furuyama J, et al. // Clin Genet. – 1994. – Vol. 46. – P. 228–32. [13]

16. Stuetz A., Grassberger M., Meingassner J.G. // Semin.Cutan.Med.Surg. – 2001. – Vol. 12. – P. 135–140. [14]

17. Vincent C., Ho V., Aditya G et al. // J.Pediatr. – 2003. – Vol. 142. – P. 265–273. [15]

18. Wahn U., Bos J.D., Goodfield M et al. // Pediatrics. – 2002/ – Vol.110. – N.1. – P.1–8. [16]

19. Williams HC, Pembroke AC, Forsdyke H, et al. // J Am Acad Dermatol. – 1995. – Vol. 32. – P.212–7 [17]

20. Williams HC. // Dermatol Clin. – 1995. – Vol. 13. – N.3. – P. 649–57. [18]

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.