Принципы применения иммуно-модуляторов в комплексном лечении инфекционных процессов

Б. В. Пинегин
Доктор медицинских наук, профессор, ГНЦ - Институт иммунологии МЗ РФ, Москва

В 50-60 годах XX столетия существовало мнение о возможном исчезновении в конце столетия с нашей планеты инфекционных заболеваний, причем высказывалось оно далеко не дилетантами, а высококвалифицированными специалистами. Эти прогнозы оказались ошибочными, инфекционные заболевания не только не исчезли с лица земли, но ведут интенсивное наступление на человечество. Активизируются «старые» инфекции типа дифтерии, холеры, туберкулеза и др. Появились новые болезни и, соответственно, новые возбудители. Но наиболее характерной чертой современной инфекционной патологии, по-видимому, является рост хронических инфекционно-воспалительных заболеваний разнообразной этиологии и различной локализации. Как правило, эти заболевания вызываются слабопатогенными оппортунистическими микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами, обладающими множественной антибиотикоустойчивостью.

Одним из главных факторов, вызывающих подобное видоизменение инфекционной патологии, является снижение иммунологической резистентности человечества в целом. Причин такого снижения существует много, и их анализ не входит в задачи данной статьи. Но совершенно очевидно, что справиться с растущей инфекционной заболеваемостью только с помощью этиотропных химиотерапевтических средств практически невозможно. Одному из выдающихся врачей нашего времени Хоменко А. Г. принадлежит следующее высказывание: «Уже в настоящее время ясно, что ориентация только на химиотерапию больных туберкулезом является ошибочной. Применение методов, стимулирующих репаративные процессы, позволит не только ускорить процессы инволюции, но и сократить общую длительность лечения». Мы полагаем, что это положение имеет отношение не только к туберкулезу, но и практически ко всем инфекционным заболеваниям, особенно к вяло текущим, рецидивирующим, имеющим тенденцию к хронизации.

Элиминация любого инфекционного возбудителя является результатом синергического взаимодействия между защитными силами макроорганизма и антимикробными агентами. Антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства будут мало или вовсе неэффективными у лиц с пониженным антиинфекционным иммунитетом. Поэтому понятна причина их низкой эффективности при лечении хронических инфекционных процессов, особенно в тех случаях, когда микробы обладают еще и антибиотикорезистентностью. Отсюда логически вытекает вывод, что применение иммунотропных препаратов, то есть препаратов, обладающих избирательным воздействием на иммунитет, является целесообразным в комплексном лечении хронических инфекционных заболеваний.

Возникает вопрос: какие иммунотропные средства следует применять в комплексном лечении инфекционных заболеваний? В настоящее время иммунотропные препараты принято делить на три большие группы: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты [15]. Иммуномодуляторы — это лекарства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Назначение иммуностимуляторов и иммунодепрессантов видно уже из названия этих препаратов. Мы полагаем, что в комплексной терапии инфекционных заболеваний наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов. Как видно из определения, препараты должны действовать только на измененный иммунитет, понижая повышенные и повышая пониженные показатели иммунной системы. Для того чтобы правильно назначать иммуномодуляторы больным с инфекционными процессами, следует помнить об основных принципах антиинфекционной защиты [19].

Схема воздействия иммуномодуляторов на иммунную систему

При проникновении микроба в макроорганизм первой клеткой, которая вступает в борьбу с ним, является тканевый макрофаг. Он поглощает и переваривает микробы, представляя их антигенные пептиды Т- и В-клеткам и инициируя тем самым развитие клеточного и гуморального ответа. При этом макрофаг выделяет цитокины, которые активируют факторы неспецифической резистентности: нейтрофилы, моноциты/макрофаги, NK-клетки — и действуют на Т- и В-лимфоциты, способствуя развитию специфического иммунитета. Таким образом, макрофаги, а также другие антигенпредставляющие клетки являются первыми клетками, инициирующими развитие неспецифической резистентности и специфического иммунитета.

Дж. Хэдден — один из ведущих иммунофармакологов нашего времени, разработал классификацию иммуномодуляторов, основанную на механизме их действия. В несколько упрощенном виде можно выделить иммуномодулирующие препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Т- и NK-клетки. По происхождению мы делим иммуномодуляторы на экзогенные (как правило, микробные препараты), эндогенные (иммунорегуляторные пептиды и цитокины) и синтетические или химически чистые — полиоксидоний [15].

Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения (продигиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид и др.) являются фагоциты: нейтрофилы, моноциты и макрофаги. На фагоцитарное звено иммунитета действует и отечественный иммуномодулятор последнего поколения полиоксидоний. Разберем основные изменения в иммунной системе, вызываемые этим иммуномодулятором [10, 11]. Полиоксидоний является высокомолекулярным физиологически активным соединением с выраженной иммуномодулирующей активностью. Он прежде всего действует на факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Под его влиянием происходит усиление продукции ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα и α-интерферона, то есть цитокинов, продуцируемых преимущественно клетками моноцитарно-макрофагальной системы. Важно отметить, что полиоксидоний активирует синтез указанных цитокинов только при их исходно низких или средних уровнях. При исходно повышенных уровнях он либо не оказывает влияния, либо несколько снижает продукцию цитокинов.

Вследствие активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда и естественных киллеров и повышения уровня вырабатываемых ими цитокинов усиливается функциональная активность как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма, и движение это соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемого при развитии любого иммунного ответа. Условно данный тип изменений в иммунной системе, происходящий под влиянием иммуномодулирующих препаратов, мы назвали центробежным, то есть от центра к периферии [18, 19].

Главными мишенями для препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. По аналогии с полиоксидонием разберем основные изменения в иммунной системе, вызываемые имунофаном — препаратом последнего поколения из этой группы [12]. Имунофан влияет на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции ими ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Кроме того, имунофан оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-α. Как ИЛ-2, так и ФНО обладают плейотропным действием, вызывая в конечном итоге изменения функциональной активности всех компонентов иммунитета, а также, вероятно, и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Условно этот тип изменений иммунной системы назван центростремительным, то есть от периферии к центру [18, 19]. В данном обзоре мы не ставим цели анализировать все существующие иммуномодуляторы и иммуностимуляторы. Более полную информацию о них можно получить в обзорах отечественных и зарубежных авторов [3, 4, 6, 8, 16].

Возникает вопрос, какой вид иммуномодуляторов выбрать для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов? Мы только что рассмотрели два типа изменений иммунной системы, происходящих под их влиянием: центростремительный и центробежный. Клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с хроническими инфекциями. Наглядный пример — применение иммуномодуляторов при хирургических инфекциях, которые лечились практически всеми имеющимися на вооружении врачей препаратами с различным клиническим эффектом [3].

Мы полагаем, что для повышения противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, то есть вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естественному ходу развития иммунного ответа. Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы. Препаратом выбора при лечении хронических инфекций является полиоксидоний. Как уже отмечалось, это истинный иммуномодулятор. Он обладает серьезным преимуществом перед другими препаратами: детоксицирующие, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства [10] делают его идеальным средством для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов.

Указанные качества полиоксидония и других препаратов с преимущественным эффектом на клетки фагоцитарной системы определяют в известной степени и тактику их применения в лечении хронических инфекционно-воспалительных процессов.

Мы считаем, что иммуномодуляторы типа полиоксидония следует назначать не после и не перед приемом антимикробных препаратов, а одновременно. В этом случае по возбудителю наносится «двойной» удар [16]: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство понижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. Необходимо опровергнуть расхожее утверждение о негативном воздействии всех антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время на вооружении у врачей имеется ряд антибиотиков, оказывающих не ингибирующий, а стимулирующий эффект на иммунитет [2]. При прочих равных условиях врач должен отдавать предпочтение последним.

Приведем несколько конкретных примеров применения полиоксидония в комплексном лечении хронических инфекционных процессов. Полиоксидоний показал высокую клиническую эффективность в комплексном лечении хламидийных уретритов, простатитов, цервицитов, сальпингоофоритов, трихомонадного уретрита, генитального герпеса [13]. Она выражалась в полном клиническом выздоровлении и исчезновении возбудителей из патологического материала у 95% больных опытной группы; в контрольной группе этот показатель составил 70-75%. Кроме того, в два раза сократились сроки лечения, значительно снизились дозы потребляемых антибиотиков, уменьшилась частота отдаленных рецидивов заболевания. Высокую клиническую эффективность полиоксидоний показал также в комплексном лечении хронических рецидивирующих инфекций бронхолегочного аппарата, рецидивирующих герпетических инфекций всех локализаций, кожи и мягких тканей, хирургических инфекций [1,10]. Полиоксидоний позволил существенно снизить частоту развития гнойно-септических осложнений у больных сахарным диабетом и примерно в три раза снизить число ампутаций стопы при этом заболевании [1].

Удивительным оказался эффект полиоксидония в комплексном лечении туберкулеза. У больных с фибринозно-кавернозными формами туберкулеза применение полиоксидония совместно с химиотерапевтическими препаратами (рифампицин, изониазид, этамбутол, пиразиамид и др.) давало через три месяца полное закрытие очагов распада в 40%, а в группе больных, получавших химиопрепараты, — только в 13% случаев. Прекращение бактериовыделения в указанный срок у больных, получавших химиопрепараты и полиоксидоний, было зафиксировано в 80% случаев, у больных, получавших только химиопрепараты, — в 40 %. Применение полиоксидония существенно улучшало общее состояние больных, быстрее нормализовалась температура, исчезала интоксикация, уменьшались явления бронхиальной обструкции.

Может показаться удивительной способность полиоксидония оказывать положительный клинический эффект при столь разнообразных заболеваниях, начиная с туберкулеза, хирургических инфекций и заканчивая сахарным диабетом. Но тут следует напомнить, что главными клетками-мишенями для действия этого иммуномодулятора являются фагоциты — нейтрофилы и макрофаги. Заживление же любой раны, трофической язвы, абсцесса, очагов распада в значительной степени зависит от функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, от их способности убивать микробы, от их способности продуцировать цитокины, стимулирующие активность фибробластов, гистиоцитов и других элементов соединительной ткани. Отсюда очевидно, что в основе клинического эффекта полиоксидония при столь разных по этиологии патологических процессах лежит один и тот же механизм, а именно активация функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Макрофаги участвуют практически во всех процессах, связанных с сохранением постоянства внутренней среды организма и с явлениями репарации. Поэтому Р. Хонг (1977), один из видных американских клинических иммунологов, назвал макрофаги «клетками на все случаи жизни».

Отдельно стоит вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, так как это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация Т-киллеров может привести к фатальному исходу из-за массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это нужно иметь в виду при назначении тимических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Исключением из этого правила является полиоксидоний. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения и при острых инфекциях, особенно у иммунокомпрометированных индивидуумов, то есть у лиц, имеющих признаки вторичной иммунологической недостаточности [18]. Это, как уже указывалось, связано с его выраженными иммуномодулирующими, детоксицирующими и антиоксидантными свойствами. Мы полагаем, что не только полиоксидоний, но и другие препараты, действующие преимущественно на фагоцитоз, могут применяться в комплексном лечении острых инфекций. Но в этом случае должно быть доказано, что данный препарат действительно обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными и детоксицирующими качествами.

Напоследок затронем вопрос о возможности проведения иммуномодуляции или иммунокоррекции в виде монотерапии. Как уже говорилось, иммуномодуляторы применяются в основном в комплексной терапии, однако, как и в любом виде терапии, возможны исключения. Р. В. Петровым [9] было впервые введено понятие иммунореабилитации, под которой понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека.

Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться и в виде монотерапии, и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Последнее верно в отношении следующих категорий пациентов:

• лиц с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания;
• часто и длительно болеющих людей перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах;

Применение иммуномодуляторов в группе часто и длительно болеющих рабочих металлургического комбината в г. Нижний Тагил, расположенном в одном из самых экологически неблагоприятных регионов России, позволило существенно снизить частоту острых респираторных заболеваний [14]. Мы считаем, что разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии является важной социальной задачей народного здравоохранения.

Мы надеемся, что приведенные данные по принципам иммуномодулирующей терапии помогут практическим врачам при проведении лечебно-профилактических работ. Разумеется, что представленные материалы не являются директивными. Главное — накопление фактического материала и обмен как положительным, так и отрицательным опытом по применению иммуномодулирующей терапии в лечении больных с заболеваниями иммунной системы.

Литература

1. Гришина Т. Ю., Станулис А. И., Жданов А. В., Хаев А. В. Лечение гнойно-септических осложнений у больных диабетом // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 47-48.
2. Караулов А. В. Влияние рулида и модивида на иммунную систему // Russian J. Immunol. 1997. № 2. С. 88-91.
3. Карсонова М. И., Пинегин Б. В., Хаитов Р. М. Иммунопрофилактика и иммунотерапия хирургических инфекций // Практикующий врач. 1998. № 12. С. 5-8.
4. Кириллов В. И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал) // Практикующий врач. 1998. № 12. С. 9-12.
5. Латышева Т. В., Сетдикова Н. Х. Эффективность полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов (ОВИН) и вторичных иммунодефицитных состояниях // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 41-43.
6. Лесков В. П. Иммуностимуляторы // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 4. С. 12-25.
7. Лусс Л. В. Полиоксидоний в общеклинической практике //Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 21-41.
8. Михайлова А. А. Индивидуальные миелопептиды — лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации //Int. J. Immunoreabil. 1996. № 2. С. 27-31.
9. Петров Р. В. Иммунореабилитация и стратегия медицины // Int. J. Immunoreabil. 1994, 1 Suppl. 5-6.
10. Петров Р. В., Хаитов Р. М., Некрасов А. В. и др. Полиоксидоний — иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 3. С. 3-6.
11. Пинегин Б. В. Полиоксидоний — новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. №1. С. 27-28.
12. Покровский В. И., Лебедев В. В., Шелепова Т. М. и др. Имунофан — пептидный препарат нового поколения в лечение инфекционных и онкологических заболеваний: свойства, область применения // Практикующий врач. 1998. № 12. С. 14-15.
13. Полосин А. В. Иммуномодулятор полиоксидоний — перспектива в лечении хронических укрогенитальных инфекций. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 45-46.
14. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Истамов Х. М. Экологическая иммунология. М.: Изд. ВНИРО, 1995.
15. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина. 1996. №8. С. 7-12.
16. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Андронова Т. М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения // Лечащий Врач. 1998. № 4. С. 46-51.
17. Хаитов P. М., Гущин И. С., Пинегин Б. В., Зебрев А. И. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов // Ведомости фармакологического комитета. 1999. № 1. С. 31-36.
18. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. 1999. № 1. С. 14-17.
19. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2000. № 1. С. 61-64.
20. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 9-16.