Критерии оценки эффективности вакцинации

Н. И. Брико
Доктор медицинских наук, профессор

Эффективность иммунопрофилактики многих инфекционных болезней доказана многолетней мировой практикой. Сегодня представляется бесспорным тот факт, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные убедительно свидетельствуют о том, что риск неблагоприятных реакций на введение современных вакцин несоизмеримо ниже, чем при возникновении соответствующей инфекции. Триумфом вакцинации явилась эрадикация оспы во всем мире. После определенного периода «благополучия» наблюдается увеличение заболеваемости многими хорошо и давно известными инфекционными болезнями (чума, холера, дифтерия, туберкулез, малярия и др.); за последние 20 лет открыто около 30 новых возбудителей и болезней человека. Причиной «возвращения» многих болезней следует считать неблагоприятное влияние комплекса социально-экономических и экологических факторов, среди которых не последнее место занимает и свертывание программ иммунизации населения. В частности, применительно к России можно говорить о наличии неоправданно большого числа противопоказаний для вакцинации детей, необоснованных отказов и отводов от прививок, широкой кампании в прессе против вакцинации, массовом использовании препаратов с уменьшенным содержанием антигенов, несоблюдении «холодовой цепи». Все это привело к формированию низкой иммунной прослойки населения и росту заболеваемости рядом инфекционных болезней, управляемыми средствами иммунопрофилактики. Страна пережила эпидемию дифтерии, крупную вспышку полиомиелита, повысилась заболеваемость корью, коклюшем, эпидемическим паротитом. Такое неблагополучие нельзя объяснить только социальными переменами последних лет — «прослойка» невакцинированных детей формировалась в течение последних двух десятилетий.

Вакцинация относится к числу мероприятий, требующих значительных материальных затрат, поскольку предусматривает охват прививками широких слоев населения. В связи с этим важно иметь правильное представление об эффективности иммунизации. Эффективность иммунизации оценивается по трем группам критериев:

• показатели документированной привитости (охват прививками),
• показатели иммунологической или клинической эффективности,
• показатели эпидемиологической или полевой эффективности.

Показатели охвата прививками позволяют косвенно оценить возможное состояние популяционного иммунитета. Объективными критериями качества вакцинного препарата, а также состояния защищенности коллектива против того или иного инфекционного заболевания являются показатели иммунологической (клинической) и эпидемиологической (полевой) эффективности. По степени иммунологической эффективности можно судить о том, «работает» ли вакцина, в то время как эпидемиологическая эффективность позволяла сделать вывод, «помогает ли прививка людям» [5, 7]. Иными словами, иммунологическая эффективность вакцины и эффективность иммунизации как профилактического мероприятия — разные понятия. Если под иммунологической эффективностью вакцины принято понимать способность препарата вызывать выработку иммунитета у привитого человека, то эффективность иммунизации оценивается на основании различия в заболеваемости в группе привитых и непривитых лиц [3, 4].

Сбор сведений о вакцинированности осуществляется на уровне педиатрического участка по данным журналов профилактических прививок (ф. 064-у), карт профилактических прививок (ф. 063-у), истории развития ребенка (ф. 112-у), сертификата о профилактических прививках (ф. 156-у). Эта информация передается в территориальные центры Госсанэпиднадзора, последние анализируют ее по территориям и переадресуют вышестоящим учреждениям. Оценка привитости проводится на основании изучения величины охвата прививками лиц декретированного возраста в соответствии с действующим календарем профилактических прививок, утвержденным приказом МЗ РФ № 375 от 18.12.1997 г. Нормативными показателями охвата прививками в возрастных группах детей до трех лет следует считать 95%, в старших возрастных группах — 97-98%. Опыт борьбы с оспой показал, что 80-90%-ный охват прививками недостаточен для ликвидации инфекции. Оспу удалось ликвидировать лишь тогда, когда было привито 99% населения. Это обстоятельство важно учитывать при решении задачи ликвидации других инфекций.

Среди болезней, с которыми реально можно бороться средствами активной иммунизации, видное место занимают корь, краснуха и паротит. Вакцинопрофилактика привела к существенному снижению показателей заболеваемости этими инфекциями; среди заболевших уменьшился удельный вес детей прививаемых возрастов, снизились очаговость и пораженность детских дошкольных учреждений. Особенно заметные успехи в этом плане достигнуты в ряде стран за последние два-три десятилетия, что позволило прогнозировать ликвидацию данных заболеваний. В России в последние годы отмечается рост заболеваемости этими инфекциями.

В 1995-1998 гг. охват своевременной первичной прививкой против кори составил 78-93%, ревакцинировалось же всего около 74-84% детей [2]. Для ликвидации кори процент иммунных лиц должен составлять, по мнению авторов, не менее 90-95%.

Охват первичной прививкой против паротита в 1998 г. составил около 72%. К сожалению, ревакцинация против эпидемического паротита в нашей стране долгое время не проводилась и внесена в национальный календарь прививок только в декабре 1997 г. приказом МЗ РФ № 375. Чрезвычайно актуален в настоящее время вопрос ассоциированного применения коревой и паротитной, а возможно, и краснушной вакцин. Практически во всех развитых странах применяются ди- и тривакцины, что позволяет не только значительно снизить экономические затраты, связанные с вакцинацией, но и существенно повысить процент охвата прививками детского населения. Вакцины такого плана зарегистрированы у нас в стране. Это хорошо известная M-M-R II, вакцина фирмы Merck Sharp & Dohme, содержащая антигены кори (штамм Enders Edmonston), паротита (штамм Jeryl Lynn) и краснухи (штамм Wistar RA 27/3), и недавно зарегистрированная вакцина Priorix фирмы SmithKline Beecham, содержащая антигены кори (штамм Schwarz), краснухи (Wistar RA 27/3 штамм) и паротита (штамм RIT 4385, более аттенуированный, или ослабленный, штамм вируса паротита, являющийся потомком изолированной порции штамма Jeryl Lynn).

В настоящее время вакцинация против краснухи проводится практически во всех развитых странах. Для решения этой задачи используются различные подходы, однако наиболее эффективной следует признать стратегию, направленную на использование ассоциированных вакцин (тривакцин) против кори, краснухи и паротита. В США прививки вакциной M-M-R II проводятся с 1969 г., в результате заболеваемость корью снизилась на 99,9% по сравнению с пиковой; паротитом — на 99,5%; краснухой — на 99,9%, и почти полностью исчезли случаи врожденной краснухи. В Швеции после десяти лет применения вакцины M-M-R II не зарегистрировано ни одного случая заболевания краснухой беременных женщин и возникновения синдрома врожденной краснухи. Безопасность и эффективность вакцины подтверждаются более 25-летним опытом использования 300 млн. доз.

Оценка иммунологической эффективности осуществляется выборочно среди различных групп населения и прицельно в индикаторных группах населения (получающих в соответствии с возрастом прививки), а также в группах риска (детские интернаты, дома ребенка и др.). Основные требования, предъявляемые к иммунологическим исследованиям, сводятся к следующему:

• короткий промежуток времени, в течение которого исследуются все сыворотки;
• стандартность диагностических препаратов, сыворотки и диагностикумов;
• высокая чувствительность иммунологического теста для определения антител [4]. Для этого используется весь арсенал серологических исследований (РНГА, РТГА, ИФА и др.). Выбор теста для оценки иммунологической эффективности вакцины зависит от характера иммунитета при данной инфекции. Например, для столбняка, дифтерии, кори, паротита критерием эффективности вакцины является определение уровня циркулирующих антител, а для туберкулеза, туляремии и бруцеллеза — клеточные реакции, например кожные пробы замедленного типа. К сожалению, для большинства инфекций, в основе которых лежит клеточный иммунитет, защитные уровни клеточных реакций не установлены.

Изучение иммунологической эффективности вакцин проводится путем сопоставления титров специфических антител в сыворотке крови привитых до и в разные сроки после иммунизации, а также путем сравнения этих результатов с данными уровня антител, полученными в те же сроки при обследовании лиц, которым вводили плацебо или препарат сравнения. Плацебо помещают в точно такие же ампулы или флаконы, как и изучаемую вакцину. В ряде случаев целесообразно, исходя из этических соображений, использовать вместо плацебо вакцины, предназначенные для профилактики других инфекционных заболеваний. При этом схема иммунизации, дозировка и место введения препарата должны быть такими же, как и в группе испытуемых.

Необходимость проведения подобных исследований определена неоднозначностью понятий «привит» и «защищен». Имеющийся опыт свидетельствует о том, что эти понятия далеко не всегда совпадают. Это было отмечено рядом авторов, когда речь шла о дифтерии, кори и эпидемическом паротите. Как показали исследования, проведенные сотрудниками НИИ вирусных препаратов РАМН [2] в ряде детских коллективов Москвы и в других районах страны, около 40% детей дошкольного и младшего школьного возраста не имели антител к вирусу эпидемического паротита и, таким образом, были подвержены значительному риску развития этого заболевания.

То, что у большой части детей после иммунизации определенными вакцинами не развивается иммунитет против паротита, может объясняться излишней аттенуацией штамма вируса паротита в вакцине. Так, степень аттенуации штамма Jeryl Lynn, используемого в вакцине M-M-R II, обеспечивает уникальное сочетание безопасности применения и высокой иммунологической и эпидемиологической эффективности. Дальнейшая аттенуация (ослабление) вируса сказывается на способности вызывать длительный и напряженный поствакцинальный иммунитет. В литературе имеются сообщения о возникновении заболеваний паротитом [10-13] среди привитых вакциной, содержащей аттенуированный штамм вируса паротита.

Иммунологическая активность вакцины может отражать ее профилактическую эффективность в том случае, если известен защитный уровень иммунологических показателей при данной инфекции. Защитный уровень антител устанавливается заранее в опытах с однонаправленным препаратом. Для каждой инфекции определяется свой защитный титр антител: для кори, паротита и гриппа он равен 1:10; для столбняка 1:20; для дифтерии 1:40 по РПГА; для коклюша 0,03 МЕ/мл; гепатита В 0,01 МЕ/мл по иммуноферментному анализу и т. д. При инфекциях, в отношении которых не установлен защитный уровень антител, приходится проводить испытания профилактической эффективности вакцин по показателям заболеваемости данной инфекцией.

Наиболее объективную оценку иммунологической эффективности вакцин можно получить при вакцинации серонегативных к специфическим антигенам людей. Из таких лиц формируют опытную и контрольную группы. Оценку иммуногенности вакцинного препарата осуществляют на основе определения разницы в числе лиц, имеющих антитела в этих двух группах. Коэффициент иммунологической эффективности определяют по следующей формуле:

, где

КЭ — коэффициент иммунологической эффективности;
А — число привитых испытуемым препаратом, у которых исследовали парные сыворотки крови;
Б — то же в контрольной группе лиц;
α — число привитых с возникшим иммунологическим сдвигом;
β — то же в контрольной группе.

Сформировать группы лиц, у которых не определялись бы антитела к широко распространенным возбудителям (грипп, гепатит А и др.), подчас бывает довольно сложно. В таких случаях нередко эффективность препаратов оценивают по нарастанию титров специфических антител до и после вакцинации как в основной, так и в контрольной группе. Иммунологические сдвиги, возникающие при вакцинации, оцениваются также по проценту сероконверсии. Вакцина считается высокоэффективной, если процент сероконверсии составляет 90% и выше. Кроме того, важное значение имеет продолжительность сохранения поствакцинального протективного иммунитета. После введения вакцины против желтой лихорадки она составляет 10-15 лет, брюшнотифозной (вакцины вианвак и Vi тифин) — 3 года, гепатита В — не менее 7-10 лет. Опубликованы результаты исследований о сохранении антител к вирусу краснухи от 9 до 21 года после прививки, причем серонегативность обнаруживалась только у 1% привитых вакциной рудивакс [9].

Для оценки и наблюдения за уровнем популяционного иммунитета проводится плановый серологический (иммунологический) контроль. Он позволяет выявить группы людей, наиболее подверженных риску заболевания, оценить степень защищенности лиц, привитых с нарушением схемы иммунизации или не имеющих документов о вакцинации, дать оценку и составить прогноз изменения эпидемиологической ситуации на конкретной территории. Отбор лиц для обследования в целях изучения иммуноструктуры осуществляется на основе кластерной выборки, рекомендованной ВОЗ. Экстренный серологический контроль проводится в очагах инфекционных заболеваний с целью выявления неиммунных лиц, которые контактировали с источником инфекции и подлежат срочной активной или пассивной иммунизации. Он также показан среди лиц с неясным прививочным анамнезом, при оценке вакцинального процесса у детей из групп риска развития поствакцинальных осложнений и привитых щадящими методами. Исследования иммунологической (клинической) эффективности вакцин могут определять, является ли вакцина иммуногенной и защищает ли она тех, кто привит. В то же время исследования относительной иммуногенности не могут определять, какая из схем вакцинации обеспечивает лучшую защиту, и результаты испытаний клинической эффективности трудно экстраполировать на условия рутинного применения вакцины в общей популяции. Таким образом, хотя исследования иммунологической эффективности вакцин необходимы, они часто не в состоянии помочь правильно оценить преимущества вакцинации.

При создании новых вакцин их эффективность определяют с помощью контролируемых испытаний. Они позволяют избежать ошибок и субъективизма в оценке благодаря использованию метода случайной выборки субъектов исследования и контрольной группы, а также применению двойного слепого метода, когда ни субъектов, ни исследователей в ходе испытания не знакомят с конкретными результатами. Для определения эпидемиологической эффективности могут использоваться как когортные исследования, так и метод «случай-контроль». В первом случае методом случайной выборки (рандомизацией) выделяют две группы: опытную и контрольную. Обе группы строго идентичны по всем характеристикам, за исключением одной: подверженности воздействию вакцины. В дальнейшем эффективность вакцинации можно оценивать путем наблюдения за возникающими на протяжении выбранного отрезка времени случаями заболеваний в опытной и контрольной группах (прогностический подход). С этой целью организуется постоянное медицинское наблюдение за контингентом привитых, позволяющее своевременно выявить и диагностировать все случаи болезни вплоть до бессимптомных форм. Когда речь идет о контролируемом эпидемиологическом опыте, срок наблюдения должен быть достаточным для определения длительности иммунитета, формирующегося у привитых изучаемой вакциной. При наличии соответствующей документации защитный эффект вакцинации может быть оценен и ретроспективно, т. е. на основе уже имеющейся информации о заболеваемости привитых и непривитых лиц. Метод «случай-контроль» используется при оценке эффективности вакцинации в группах лиц (на определенных территориях), где зарегистрированы случаи соответствующих заболеваний. Каждый случай (или выборка) заболевания сопоставляется индивидуально по признаку вакцинации с соответствующими случаями, когда лица, идентичные по возрасту, полу, условиям проживания и т. д., не заболевают. Кроме того, в случае заболевания привитого необходимо провести сбор следующих данных [1]: сроки проведения вакцинации; схема вакцинации (полная или частичная); серия вакцины, которая была использована при иммунизации, и срок ее годности; где проводилась иммунизация (в том числе выделить условия хранения и доставки препарата); данные эпидобследования очага заболевания. Сбор и обобщение этих данных позволят установить причины заболеваемости среди привитых, т. е. оценить возможность реализации защитных свойств вакцины при массовом ее применении.

В условиях плановой вакцинации контролируемые испытания представляются как непрактичными, так и неэтичными. Поэтому применяются обычные эпидемиологические исследования, детально описанные Оренштейном и соавт. [8]. Исследования эпидемиологической (полевой) эффективности прививки прямо отвечают на вопрос, помогает ли прививка людям. Оценка эпидемиологической эффективности предусматривает сбор информации об уровне заболеваемости, проявлениях эпидемического процесса во времени, в пространстве и среди различных групп населения. Кроме того, сопоставляются данные о заболеваемости на территории, где иммунизацию проводили, и там, где ее не проводили, при условии одинакового уровня заболеваемости на этих территориях в течение нескольких предыдущих лет.

В качестве примера можно привести программу всеобъемлющей иммунизации вакциной M-M-R II в Финляндии. Через несколько лет после начала реализации программы заболеваемость корью, краснухой и паротитом уменьшилась более чем на 90%, а к концу 12-летней программы местные случаи кори, паротита и краснухи были ликвидированы. Кроме того, заболеваемость энцефалитами у детей снизилась на треть, и прекратился рост заболеваемости диабетом I типа среди детей 5–9 лет, что также может являться результатом кампании иммунизации [14].

Основными критериями оценки эффекта массовой иммунизации служат показатели не только заболеваемости, но и смертности; изменения в характере очаговости, сезонности и цикличности, возрастной структуре болеющих, а также клиническом течении соответствующей вакцине инфекционной болезни, которые учтены за достаточно длительный период времени до и после проведения прививок. Предусматривается определение индекса эффективности, коэффициента (показателя) защищенности, коэффициента тяжести клинического течения болезни.

Коэффициент защищенности (Е) определяется по формуле:

, где

α — заболеваемость среди лиц, получивших препарат;
β — заболеваемость среди лиц, не получивших препарат.

По показателю защищенности можно определить, какой процент людей из числа получающих вакцинный препарат защищен от заболевания. Показатель защищенности может с известной долей достоверности выводиться из показателя непосредственного риска, определяемого в ходе когортного эпидемиологического исследования.

Индекс эффективности показывает, во сколько раз заболеваемость среди лиц, получивших препарат, ниже заболеваемости среди лиц, его не получивших. Он определяется по формуле.

Индекс эффективности вакцинации равен показателю относительного риска.

После вычисления коэффициентов эпидемиологической эффективности того или иного вакцинного препарата следует убедиться, что разница в числе заболевших является закономерной. Для этого следует провести соответствующую статистическую обработку полученного материала. Принято считать, что разница в показателях не является случайной, если уровень значимости p < 0,05, т. е. когда вероятность отсутствия разницы в заболеваемости двух наблюдаемых групп не превышает 5%. Для более точной оценки коэффициента эпидемиологической эффективности того или иного препарата следует определить его доверительные границы. При этом коэффициент эпидемиологической эффективности не может быть меньше нижней доверительной границы. Это позволяет утверждать, что при повторных испытаниях данного препарата будут получены аналогичные результаты.

Следует также отметить, что вакцинация представляет собой весьма результативное в экономическом плане мероприятие. Согласно данным специалистов Центра по контролю за инфекционными болезнями (США, Атланта), 1 долл., вложенный в вакцинации против кори, дает прибыль, равную 11,9 долл. Прибыль при иммунизации против полиомиелита равна 10,3 долл., паротита - 6,7 долл. Известно, что на 1 долл., вложенный сегодня в вакцинацию против краснухи, приходится 7,7 долл., которые сейчас тратятся на борьбу с этим заболеванием. Экономический эффект удваивается, если используется тривакцина (корь-краснуха-паротит). Иммунопрофилактика коклюша и инфекций, вызываемых гемофильной палочкой, приносит прибыль, соответственно равную 2,1-3,1 и 3,8 долл. На ликвидацию оспы было затрачено 313 млн. долл., величина предотвращенного ущерба ежегодно составляет 1-2 млрд. долл. Ни одна отрасль народного хозяйства не дает такой впечатляющей отдачи. Все затраты на мероприятия, проведенные под эгидой ВОЗ по ликвидации оспы, окупились в течение одного месяца после провозглашения ее ликвидации.

Литература

1. Горбунов М. А. Принципы и система организации полевых испытаний эпидемиологической эффективности вакцин // Вакцинация. 2000, № 11(5). С. 6-7.
2. Зверев В. В., Юминова Н. В. Эффективность вакцинации против кори и эпидемического паротита // Вакцинация. 2000, № 11 (5). С. 10-11.
3. Медуницин Н. В. Вакцинология. М.: Триада-Х, 1999. С. 204-211.
4. Сумароков А. А., Салмин Л. В. Прививочное дело. М.: Москва, 1983. С. 196.
5. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология (основы доказательной медицины). М.: Медиа Сфера. 1998. С. 345.
6. Giesecke Johan. Modern Infectious Disease Epidemiology. London. Sydney. Auckland, 1994. P. 220-234
7. Fedson David S. Measuring protection: efficacy vs effectiveness. Pasteur Merieux MSD Lyon.
8. Orenstein W., et al. Bul. WHO, 1985. № 63, 1055-1068.
9. Plotkin S. A., Orenstein W. A. Вакцина против краснухи. Опыт применения в мире // Вакцинация. 1999, № 1. С. 6-7.
10. Paccaud M.F., et al: Ruckblick auf zwei mumpsausbruche, Soz Praventivmed. 40: 72-79, 1995.
11. Zimmermann H., et al. Mumps-Epidemiologie in der Schweiz: Ergebnisse der Sentinella-Uberwachung 1986-1993. Soz Praventivmed 40:80-92, 1995.
12. Toscani, L., et al. Comparison of the efficacy of various mumps vaccine strains: A study conducted in schools, Soz Praventivmed 41: 341-347, 1996.
13. Germann D., et al: An outbreak of mumps in a population partially vaccinated with the Rubini strain // Scand. J. Infect. Dis. 28(3): 235-238, 1996.
14. Peltola, H., et al. The elimination of indigenous measles, mumps, and rubella from Finland by a 12-year, two-dose vaccination program // N. Engl. J. Med. 331(21): 1397-1402, November 24, 1994.

Обратите внимание!

• Эффективность иммунизации оценивается по трем группам критериев:
  • показатели документированной привитости (охват прививками)
  • показатели иммунологической, или клинической эффективности (efficacy)
  • показатели эпидемиологической, или полевой эффективности (effectiveness)
• Имеющийся опыт свидетельствует о том, что понятия «привит» и «защищен» далеко не всегда совпадают

   

• Основными критериями оценки эффекта массовой иммунизации служат показатели не только заболеваемости, но и смертности; изменения в характере очаговости, сезонности и цикличности, возрастной структуре болеющих, а также клиническом течении соответствующей вакцине инфекционной болезни, которые учтены за достаточно длительный период времени до и после проведения прививок

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач