Ингаляционные глюкокортикостероиды с позиций медицины доказательств

Николай Арнольдович Вознесенский
Канд. мед. наук, зав. лабораторией неинвазивных методов диагностики НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) столь широко применяются в пульмонологии, что целесообразность их использования при бронхиальной астме (БА) уже не подвергается сомнению. Но современная медицина все же требует для каждого шага врача обоснования, подтвержденного строгими доказательствами.

В этой статье представлены касающиеся ИГКС данные метаанализов, проведенных группой по заболеваниям дыхательных путей из Cochrane Library – ведущей организации, занимающейся систематизацией и обработкой результатов исследований с позиций медицины доказательств. В настоящее время Cochrane Library по ИГКС опубликовано 17 систематических обзоров – метаанализов, постоянно обновляемых по мере накопления новых данных. Они посвящены эффективности ИГКС при БА и других заболеваниях, нежелательным побочным действиям ИГКС, сравнению различных ИГКС между собой. Прежде всего мы остановимся на эффективности основных ИГКС при БА – самом частом показании к их назначению.

Беклометазона дипропионат (БДП) – самый изученный ИГКС, который служит препаратом сравнения для других противовоспалительных препаратов при БА. В обзоре [1] рассмотрены рандомизированные исследования, сравнивавшие БДП с плацебо при БА у взрослых и детей. Критериям отбора соответствовало 52 исследования с общим числом пациентов 3459.

Получены достоверные доказательства эффективности БДП при БА. У больных, не получавших оральных стероидов, БДП превосходил плацебо по влиянию на прирост объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) на 340 мл, утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) – на 50 л/мин и по уменьшению потребности в бета2-агонистах – на 1,75 дозы в сутки. Кроме того, он уменьшал риск обострения – относительный риск (ОР) 0,26.

У больных, получавших оральные стероиды, БДП приводил к более значительному по сравнению с плацебо снижению дозы преднизолона (на 5 мг/сут) и большей вероятности полного прекращения его приема. Хотя современные руководства и рекомендуют подбирать индивидуальную дозу ИГКС в зависимости от ответа пациента, пока нет доказательств для титрования дозы БДП свыше 400 мкг/сут у больных с легкой и среднетяжелой БА. Зависимость эффектов БДП от дозы изучалась в другом обзоре [2], включавшем 11 исследований по сравнению различных доз БДП при БА (1614 пациентов). У больных, не получавших оральных стероидов, было обнаружено небольшое превосходство дозы 800 мкг/сут над дозой 400 мкг/сут: прирост ОФВ1 был больше на 9 мл, прирост утренней ПСВ – на 11 л/мин, уменьшение ночных симптомов было выраженнее на 0,13 балла. В исследованиях, сравнивавших дозы 1000 vs 500 мкг/сут и 1600 vs 400 мкг/сут, доказано достоверное преимущество большей дозы в плане уменьшения бронхиальной гиперреактивности (тест с гистамином) и процентного увеличения ОФВ1 по сравнению с исходным. Различий между высокими и низкими дозами по влиянию на дневные симптомы, частоте выбытия из_за обострений, орофарингеальным побочным эффектам и по действию на гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковую систему (ГГНС) не было. Также не было различий по спарринг-эффекту у стероидозависимых больных.

Таким образом, у БДП в диапазоне доз 400–1600 мкг/сут наблюдается небольшое дозозависимое улучшение некоторых индексов эффективности при лечении более высокими дозами БДП, однако клиническое значение этих изменений остается под вопросом.

Эффективность будесонида также была подвергнута метаанализу [3]. Критериям включения соответствовало 43 рандомизированных исследования (n = 2801), в которых будесонид сравнивали с плацебо при БА у взрослых и детей. У больных, не получавших оральных стероидов, будесонид значимо улучшал функциональные показатели: ОФВ1 – на 3,7% от должного, утреннюю ПСВ – на 29 л/мин.

Методы клинической оценки сильно различались, поэтому объединение данных было невозможно, но во всех исследованиях показано значительное превосходство будесонида над плацебо. Будесонид уменьшал риск выбытия из исследования из-за обострения – ОР 0,17.

Одно исследование показало значимое снижение дозы или полную отмену преднизолона при использовании будесонида. Следует отметить, что будесонид не отличался от плацебо по частоте как местных (боль в горле, дисфония), так и системных (угнетение ГГНС) нежелательных эффектов.

Метаанализ зависимости эффектов будесонида от дозы [4] основывался на 24 исследованиях (n = 3907). Среди больных с легкой и среднетяжелой БА, не получающих оральных стероидов, не было клинически значимых различий между дозами в диапазоне 200–1600 мкг/сут по показателям ОФВ1, ПСВ и потребности в бета2-агонистах. При среднетяжелой и тяжелой БА, однако, риск обострения был меньше при лечении дозой 800 мкг/сут по сравнению с 200 мкг/сут. При тяжелой БА доза 1600 мкг/сут превосходила дозу 200 мкг/сут по улучшению ОФВ1 (но не ПСВ). Спарринг_эффект у стероидозависимых больных не отличался между дозами 1600 vs 400–800 мкг/сут.

Подавление ГГНС (снижение секреции эндогенного кортизола) было достоверным и дозозависимым в диапазоне 800–3200 мкг/сут.

Флютиказона пропионат (ФП) – относительно новый ИГКС, однако в метаанализ его эффективности при БА [5] было включено 28 рандомизированных исследований высокого методологического качества (n = 5788). По сравнению с плацебо ФП приводил к увеличению ОФВ1 на 310 мл, утренней ПСВ на 29 л/мин, уменьшал клинические симптомы и потребность в .2_агонистах (на 1,1 дозы в сутки).

Высокие дозы ФП (1000– 1500 мкг/сут) позволяют отменить оральные стероиды у части стероидозависимых больных. ФП в любых дозах приводит к увеличению вероятности боли в горле, дисфонии и кандидоза полости рта. Таким образом, дозы ФП 100–1000 мкг/сут являются эффективными. Несмотря на дозозависимость этого эффекта, у больных легкой и среднетяжелой БА высокие дозы ФП вызывают лишь небольшое дополнительное улучшение по сравнению с меньшими. Аналогичные выводы получены при прямом анализе зависимости между эффектами и дозами ФП [6] (20 рандомизированных исследований, более 6000 пациентов). У больных легкой и среднетяжелой БА дозозависимым было влияние на утреннюю ПСВ: различие между эффектом высоких (800–1000 мкг/сут) и низких (50–100 мкг/сут) доз ФП составило 22 л/мин. Влияние на симптомы и потребность в бета2-агонистах не было дозозависимым. Дисфония и кандидоз полости рта возникали достоверно чаще при использовании высоких доз ФП (800–1000 мкг/сут), чем при применении низких доз (50–100 мкг/сут).

Доза 2000 мкг/сут позволяет отменить преднизолон или снизить его дозировку у большего числа стероидозависимых больных, чем дозы 1000–1500 мкг/сут. Можно заключить, что эффекты ФП дозозависимы в небольшой степени. Очень высокие дозы ФП (2000 мкг/сут) имеют преимущество у стероидозависимых больных для снижения дозы пероральных стероидов, но у пациентов с легкой и среднетяжелой БА низкие дозы ФП (до 200 мкг/сут) обеспечивают практически такой же контроль заболевания, как и высокие дозы (500 мкг/сут и более).

Сравнение эффективности будесонида и БДП проводили при метаанализе проспективных рандомизированных исследований, в которых прямо сравнивались эти препараты [7]. Основой послужили данные 24 исследований (n = 1174). Метаанализ перекрестных исследований не выявил значимых различий между будесонидом и беклометазоном в диапазоне доз 400–1000 мкг/сут по влиянию на ОФВ1, утреннюю и вечернюю ПСВ, симптомы астмы и потребность в бета2-агонистах. Следует отметить, однако, что большинство этих исследований имели недочеты в дизайне (недостаточный период вымывания и др.), из-за чего нельзя исключить перекрывание эффектов сравнивавшихся лекарств. В единственной работе с адекватным периодом вымывания показано, что будесонид в дозе 400 мкг/сут (устройство доставки – порошковый ингалятор Турбухалер), возможно, более значительно уменьшает бронхиальную гиперреактивность по сравнению с БДП (порошковый ингалятор Ротахалер) в той же дозе. При метаанализе исследований у взрослых, в которых дозу ИГКС снижали до наименьшей эффективной, отмечено, что для контроля симптомов астмы достаточно меньшей на 444 мкг/сут дозы будесонида (Турбухалер) по сравнению с БДП (через дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером или без него).

В настоящее время имеется очень небольшое число высококачественных исследований по сравнительной эффективности будесонида и БДП. Данные единичных испытаний о боль шей эффективности будесонида (Турбухалер) по сравнению с БДП (Ротахалер или дозированный аэрозольный ингалятор) могут быть связаны с различиями устройств доставки. Поэтому пока нет оснований для изменения рекомендаций действующих руководств, в которых будесонид и БДП признаются равными по эффективности, а их рекомендуемые дозы при одинаковых степенях тяжести БА совпадают.

При проведении метаанализа эффективности ФП по сравнению с БДП и будесонидом [8] было обнаружено 42 рандомизированных исследования (n > 10000). При сравнении ФП с БДП и будесонидом в соотношении доз 1 : 2 ФП обладал большим эффектом в отношении ОФВ1 (на 110 мл), ПСВ (на 13 л/мин). Эта закономерность была характерна для всех доз, возрастных диапазонов и устройств доставки, хотя анализ по подгруппам выявил большее преимущество ФП у более тяжелых больных, получающих высокие дозы ИГКС. Представленных данных о клинических симптомах и потребности в бета2-агонистах было недостаточно для проведения анализа. При таком же соотношении доз у ФП вероятность развития фарингита была больше, чем у БДП/будесонида, хотя по частоте кандидоза полости рта сравниваемые препараты не отличались. Авторы делают вывод о том, что в 2 раза меньшая по сравнению с БДП/будесонидом доза ФП приводит к небольшому функциональному улучшению, связанному, однако, с повышенным риском нежелательных эффектов.

Вызываемые ИГКС местные нежелательные эффекты (боль в горле, дисфония, кандидоз полости рта) обсуждались выше. Системным нежелательным эффектам посвящено 2 метаанализа Cochrane Library [9, 10]. В первом из них оценивалось влияние ИГКС на метаболизм костной ткани у взрослых больных БА или ХОБЛ [9]. Из 428 исследований только 7 были рандомизированными плацебоконтролируемыми. Большинство пациентов были моложе 60 лет. При анализе не было обнаружено доказательств возросшей потери костной плотности или риска переломов при лечении ИГКС. При использовании обычных доз ИГКС также не было достоверных изменений остеокальцина, хотя они наблюдались, когда дозы ИГКС превышали рекомендуемые. Таким образом, пока нет доказательств влияния 2–3-летнего лечения обычными дозами ИГКС на костную плотность или риск переломов. Более высокие дозы приводят к изменениям биохимических маркеров костного метаболизма. Необходимы еще более долговременные проспективные исследования как обычных, так и высоких доз ИГКС.

Другой обзор посвящен влиянию беклометазона на линейный рост детей, больных БА [10]. БДП был выбран, поскольку он обладает заметной системной биодоступностью. Из 159 исследований, в которых затрагивалась проблема роста, было отобрано 3 рандомизированных исследования, сравнивавших БДП с плацебо или препаратом нестероидной структуры. Во всех работах использовался БДП 200 мкг 2 раза в сутки через порошковый ингалятор Дискхалер у детей с легкой/среднетяжелой БА.

Продолжительность наблюдения составляла 7–12 мес. Во всех исследованиях обнаружена достоверная задержка линейного роста при лечении БДП, составившая в среднем 1,54 см за год.

Поскольку исследования длились не более года, остается неясным, является ли это замедление роста необратимым, или дети “догоняют” сверстников после отмены ИГКС. Результаты обзора не следует распространять на другие ИГКС, обладающие меньшей системной биодоступностью. При необходимости лечения детей ИГКС следует назначать минимальную эффективную дозу, контролирующую симптомы БА.

1. Adams N.P. et al. Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2002. Oxford: Update Software. ab002738–20021.

2. Adams N.P. et al. Inhaled beclomethasone at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab002879–20021.

3. Adams N.P. et al. Budesonide for chronic asthma in children and adults (Cochrane Review). ab003274–20021.

4. Adams N.P. et al. Inhaled budesonide at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab003271–20021.

5. Adams N.P. et al. Inhaled fluticasone proprionate for chronic asthma (Cochrane Review). ab003135–20021.

6. Adams N.P. et al. Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma (Cochrane Review). ab003534–20021.

7. Adams N.P. et al. Inhaled beclomethasone versus budesonide for chronic asthma (Cochrane Review). ab003530–20021.

8. Adams N.P. et al. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma (Cochrane Review). ab002310–20021.

9. Jones A. et al. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). ab003537–20021.

10. Sharek P.J. et al. Beclomethasone for asthma in children: effects on linear growth (Cochrane Review). ab001282–20021.