Клинические исследования в России. Оранжевая книга №1

Synergy Research Group
123557 Москва, ул. Пресненский Вал, д.14
www.synrg-pharm.com

Согласно отчету американской аналитической компании IMS Helath, опубликованному в конце марта 2007 года, объем продаж мирового фармрынка в 2006 году вырос на 7% и в абсолютном выражении составил 643 миллиарда долларов США. За этот год на мировые рынки был выведен 31 новый препарат, при этом портфель научных разработок фармкомпаний продолжал неуклонно расти, - на конец 2006 года в разработке находилось около 2075 новых молекул, что на 7% больше предыдущего года. Значительная часть препаратов находилась на ранних стадиях клинических исследований (I и II фазы), III и IV фазы клинических исследований одновременно проходили 95 новых препаратов в области онкологии, 40 антивирусных (в т.ч. ВИЧ) и 27 противоартритных препаратов. Около 27% всех разрабатываемых преператов имеют биологическое происхождение.

Одновременно с синхронным ростом мирового объема продаж и портфеля научных разработок, за 2006 год патентную защиту потеряли препараты с суммарным объемом продаж около 18 миллиардов долларов США. При этом рост общего объема за счет препаратов, выведенных на рынок за предыдущие пять лет (с 2000 по 2005), составил только 13.5 миллиардов долларов США. В 2007 году патентную защиту потеряют еще 23 лекарственных средства (ЛС), а всего за следующие пять лет патентную защиту потеряют 87 ЛС с суммарным объемом продаж 51 миллиард долларов США. Среди пострадавших окажутся почти все ведущие мировые фармацевтические производители, включая Pfizer, J&J, GSK, Merck&Co, Eli Lilly, Abbot Labs и др.

В этих условиях вопрос сокращения сроков вывода препарата на рынок переходит из чисто экономической области (известно, что каждый день задержки «стоит» компании-разработчику около 1 миллиона долларов США) в критическую и, возможно, для некоторых компаний может стать вопросом жизни и смерти.

Вот уже более 15 лет Россия, наряду с Индией и Китаем, является одним из наиболее привлекательных регионов для проведения клинических исследований именно с этой точки зрения. Считается, что преимущество России определяется двумя основными факторами: высокой скоростью набора пациентов и умеренной стоимостью проведения клинических исследований. При этом качество проведения исследований остается на адекватно-высоком уровне. С одной стороны, заинтересованные источники продолжают говорить о широком контингенте т.н. «наивных» больных по необходимым нозологиям, высоком потенциале специалистов исследовательских центров и низкой стоимости клинических исследований по сравнению с США и Европой, а с другой стороны, в последнее время мы стали свидетелями нескольких скандалов, связанных с проводимыми в России исследованиями, а заказчики высказывают определенное недовольство ростом цен на услуги по проведению исследований, длительностью процедур регистрации исследований регуляторными органами, таможенными процедурами и снижением темпов набора пациентов и качества предоставляемых данных за счет необоснованно большого количества одновременно проводимых центрами исследований.

Настоящий документ является первым в серии публикаций, которые призваны предоставить всем заинтересованным лицам объективную и непредвзятую, а самое главное, свежую и оперативную информацию о рынке клинических исследований в России.

В данном документе мы попытаемся представить общую картину российского рынка клинических исследований на начало 2007 года, тогда как последующие ежеквартальные публикации более детально представят затронутые темы – общие возможности проведения клинических исследований в России, обзор текущей законодательной базы, анализ клинических исследований, проводимых в России в настоящее время в разрезах спонсоров, фаз и терапевтических областей, рейтинг наиболее активных иностранных и российских разработчиков ЛС, обзор услуг и рейтинг контрактных исследовательских организаций, представленных в России, обзор исследовательских центров, лабораторий, складов хранения препаратов и других поставщиков услуг для проведения клинических исследований в России.

Эффективность фармацевтической компании как производителя лекарственных препаратов, ее способность помочь максимальному количеству людей сохранить здоровье, складывается из многих факторов. Немаловажную роль среди них играет активность фирмы в областях разработки новых препаратов, исследования сравнительной эффективности и безопасности, а также вывода препарата на рынок. В результате этой технологической цепочки в руках врачей появляются новые мощные средства борьбы с заболеваниями, а многим пациентам удается продлить активную жизнь или облегчить страдания. От качества каждого из звеньев, и в частности, клинических исследований препарата на добровольцах, зависит успех по продвижению препарата в целом. Необходимость расширения области проведения клинических исследований приводит к увеличению активности КИ, проводимых вне Северной Америки и Западной Европы, в частности, в России.

Из многолетней практики проведения клинических исследований хорошо известно, что наиболее важными показателями для проведения клинических исследований являются:

• Интенсивность набора пациентов
• Качество полученных в результате проведения КИ данных

Интенсивность набора пациентов зависит от множества факторов. Во-первых, от общего населения страны, возрастно-полового состава, а также таких медицинских показателей, как заболеваемость, накопленная болезненность, смертность. На конечный результат и качество проведенного клинического исследования оказывают влияние и такие факторы, как географическое распределение исследуемой выборки, генетическое разнообразие, воздействие факторов внешней среды. В связи с тем, что на развитие и характер течения многих заболеваний оказывают воздействие как факторы наследственности, так и внешние факторы окружающей среды, исключить все из которых заведомо невозможно, существенную роль для дальнейшего распространения полученных данных на генеральную совокупность играет возможность набора пациентов «широкого спектра».

Во-вторых, немаловажное значение оказывают мощность существующей в стране системы здравоохранения, доступность медицинской помощи для населения, структура и форма оказания медицинской помощи.

Качество полученных данных напрямую следует из квалификации врачей-исследователей и мониторов клинических исследований, уровня их мотивации, деятельности персонала фармацевтических компаний и контрактных исследовательских организаций по управлению КИ.

В России в настоящее время существуют широкие, и, в значительной мере, нереализованные возможности для выполнения всех приведенных выше требований проведения клинических исследований высокого качества и получения высоко достоверных данных по эффективности и безопасности новых лекарственных средств.

Согласно данным Федеральной службы государственной статистики, население России (по данным 2006 года) составляет 142,8 млн. человек. Основная доля приходится на городское население – 104,1 млн.человек (73%), сельское составляет 38,7 млн.человек (27%). В России (по данным 2005 года) имеется свыше 9500 больничных учреждений, с общей мощностью в 1,6 млн.больничных коек. Число врачебных амбулаторно-поликлинических учреждений превышает 21800, их общая мощность составляет 3,6 млн. посещений в смену. Значительная часть этого потока пациентов, которые могут быть рекрутированы в качестве добровольцев для проведения клинических исследований, в настоящее время остается за рамками проводимых КИ. Связано это в значительной степени со структурой системы оказания медицинской помощи в России.

Медицинская система в России остается высокоцентрализованной, к ее характеристикам относится, в первую очередь, этапность оказания медицинской помощи. Особый интерес для проведения клинических исследований представляют крупные специализированные центры – каждый в своей области медицины. Как правило, они также являются научно-исследовательскими центрами и центрами обучения или повышения квалификации врачей по данной специальности. Примерами могут служить РНПКЦ им. Мясникова, Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н. Блохина. К преимуществам таких центров можно отнести:

• федеральный уровень значения (по направлению от регионального управления здравоохранениям ежегодно в такие центры госпитализируются тысячи пациентов со всей страны);
• высокий уровень медицинской подготовки врачей-исследователей в подобных центрах. Многие врачи-исследователи являются членами профессиональных медицинских ассоциаций Европы и Америки;
• высокий уровень научной подготовки, владение английским языком, как минимум, на уровне свободного чтения, как правило – на уровне, достаточном для свободного общения;
• наличие в подобных центрах опытного медицинского персонала и возможностей для всестороннего клинического и инструментального обследования больных, включая сложные технические и инвазивные процедуры.

Схожие специализированные лечебные учреждения имеются в большинстве регионов России. С одной стороны наличие подобных специализированных центров дает возможность проведения клинических исследований на популяциях пациентов с редкими заболеваниями, с другой стороны, подобная система здравоохранения (наряду с развитой системой обязательного медицинского страхования) обеспечивает госпитализацию в эти центры (как регионального масштаба, так и общегосударственного уровня) пациентов из разных регионов России и с разным уровнем обеспеченности, в свою очередь, давая при необходимости доступ к пациентам без проведения предшествующей многолетней терапии, что особенно важно для II фазы клинических исследований. В России имеется значительное количество пациентов, не получавших терапии ЛС, в особенности, онкологических больных, ВИЧ-инфицированных и больных различными видами гепатита.

Также весьма перспективными для проведения клинических исследований являются крупные региональные медицинские центры, к каждому из них, как правило, прикреплено амбулаторно-поликлиническое учреждение. В подобных региональных медицинских центрах, расположенных во всех крупнейших городах России, представлены практически все существующие медицинские специальности.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) производит аккредитацию учреждений здравоохранения на право проведения клинических исследований лекарственных средств. Аккредитация возможна только для учреждений здравоохранения, имеющих лицензии на медицинскую деятельность, соответствующие требованиям Федерального закона «О лекарственных средствах» и Правилам клинической практики в Российской Федерации. Срок действия аккредитации учреждения здравоохранения составляет не более 5 лет, по истечении данного срока аккредитация проводится повторно.

Региональными отделениями федеральной службы ежегодно производится проверка аккредитованных учреждений с целью определить соответствие деятельности учреждения здравоохранения действующему законодательству и Правилам клинической практики. Проверка включает в себя: контроль соответствия документов, обеспечивающих правовую основу проведения клинических исследований ЛС установленным стандартам, контроль профессионального уровня, квалификации и опыта сотрудников, задействованных в проведении клинических исследований, квалификация персонала, работающего с аппаратурой и оборудованием, квалификация персонала лабораторной службы. Производится контроль организационно-технического обеспечения учреждения здравоохранения и организации обращения исследуемых лекарственных средств: помещений, офисного оборудования, средств коммуникации, медицинской аппаратуры и лабораторного оборудования.

Также комиссия по проверке соответствия анализирует обращение исследуемых лекарственных средств: помещения и оборудование для хранения исследуемых ЛС, ограничение доступа к исследуемым ЛС. Контролируется документация учета движения исследуемых лекарственных средств, документация визитов мониторов и аудиторских проверок, получение информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании, соблюдение процедуры рандомизации (с обязательным учетом процедуры экстренного раскодирования исследуемых ЛС), соответствие пациентов КИ критериям включения в исследование. Учитывается также ведение документации и деятельность локальных этических комитетов

На 5 марта 2007 года в России 750 учреждений здравоохранения имеют право проводить клинические исследования лекарственных средств. Города, в которых находится более 10 центров, представлены в Таблице 1.

Несмотря на то, что Министерством здравоохранения поддерживается баланс между населением областей страны и количеством учреждений здравоохранения в этих областях, как видно из Рис. 1, ряд федеральных округов отстают от Центрального по среднему количеству аккредитованных центров на душу населения. Большинство исследовательских центров находится в Москве и Санкт-Петербурге, что открывает широкий простор для развития клинических исследований в регионах России.

Наряду с разветвленной системой здравоохранения, в России в настоящее время поддерживается высокий уровень образования населения. Подавляющее большинство пациентов в клинических исследованиях имеют образование не ниже среднего специального, что позволяет врачам полно и своевременно доводить до сведения своих пациентов необходимость получения медицинской помощи, убеждать принять участие в исследовании, обеспечивает правильное понимание инструкций по приему лекарственного средства и качественную обратную связь с исследователями. По данным V. Platonov, скорость набора пациентов в среднем для центра клинического исследования в Восточной Европе выше, нежели в любом другом регионе мира.

В России отношения «врач-пациент» характеризуются, в первую очередь, высоким уровнем доверия пациента к врачу и готовностью взаимодействовать для лечения заболевания, врачи пользуются высоким авторитетом. Пациенты крайне редко отказываются от проведения исследования, процедур и манипуляций, сознательно и добровольно идут на дополнительные исследования с целью помочь врачу в борьбе с заболеванием.

Для исследования т.н. «конечных точек» заболевания немаловажным является и то, что в течение жизни среднего человека в России является нетипичной смена места жительства, в особенности, по сравнению с жителями США. В этой связи в клинических исследованиях в России степень выхода пациента из исследования вследствие смены места жительства является крайне низкой.

Большое значение для фирмы-производителя, проводящей клиническое исследование на территории стран Восточной Европы (в частности, России), или стран Востока, является такая характеристика получаемой информации, как достоверность. Несмотря на существующее предубеждение в отношении стран третьего мира относительно качества проводимых клинических испытаний, в большинстве случаев сомнения эти безосновательны. В России производится аккредитация центров для проведения клинических исследований, для каждого КИ выдается разрешение на проведение в текущем календарном году, контролируется этическое соответствие и соответствие отраслевым стандартам. Основными документами, регламентирующими порядок проведения клинических исследований на территории России являются:

1. «О лекарственных средствах» (Федеральный закон от 22.06.1998 № 86-ФЗ)

2. Отраслевой стандарт ОСТ 42-511-99 "Правила проведения качественных клинических исследований в Российской Федерации" (утв. Минздравом РФ 29 декабря 1998)

3. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 марта 2000 г. № 103 "О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств"

4. "Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации" (Приказ МЗ РФ от 19.06.2003 № 266)

5. «Порядок проведения плановых проверок хода клинических исследований» (Административный регламент (Т.2/15) Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 11.08.2005)

6. «Порядок проведения внеплановых проверок хода клинических исследований» (Административный регламент (Т.3/17) Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 11.08.2005)

7. «Положение о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития», утвержденное постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 №323

Также на федеральном уровне принимается "Перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств". Все перечисленные документы в высокой степени соответствуют стандартам Good Clinical Practice ICH. О высоком уровне получаемой в результате проведения КИ информации говорит успешное прохождение аудитов Росздравнадзора, аудитов FDA и независимых аудитов.

Согласно данным, полученным из открытых источников FDA, первая инспекция центров клинических исследований в России была произведена в 1996 году. С 1995 по конец 2006 года в России FDA было произведено 39 инспекций. В 15 случаях по результатам инспекции не было выявлено отклонений (No Action Indicated, NAI), в 22 случаях нежелательные факты были выявлены, но сочтены незначительными (Voluntary Action Indicated, VAI), в 2 случаях (один и тот же врач-исследователь) были предприняты административные меры (Official Action Indicated, OAI). В среднем уровень выявленных недостатков гораздо ниже, нежели в США за тот же период, или в странах Западной Европы. За указанный промежуток времени было также проведено большое количество инспекций и аудитов как спонсорами проведения клинических исследований, так и независимыми организациями. Анализ работы как исследовательских центров, так и врачей продемонстрировали высокое соответствие стандартам GCP и строгое выполнение протоколов исследования. Таким образом, результаты независимых инспекций и аудитов свидетельствуют о высоком качестве проводимых клинических исследований – как минимум, не меньшем, по сравнению с качеством клинических исследований в странах Западной Европы и США. В настоящее время широко внедряются системы удаленного внесения информации в единую базу данных, методы обработки и статистической проверки данных, исключающие возможность фальсификации данных, несвоевременного и неправильного заполнения форм исследования.

Проводимые в России клинические исследования лекарственных препаратов в обязательном порядке проходят одобрение Комитета по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств. Комитет по этике производит экспертную оценку протоколов клинических исследований, формы информированного согласия и брошюры исследователся. Также экспертной оценке Комитета по этике подвергается информация по безопасности исследуемого препарата, режим его дозировки, прогнозирование возможного развития побочных реакций, степень научной обоснованности проведения клинических исследований ЛС и предполагаемой их эффективности и безопасности. Цель работы Комитета по этике – защита испытуемых от возможных негативных последствий применения лекарственных средств. В обязательном порядке о проводимой работе, целях, задачах Комитета и роли в защите прав испытуемых информируются средства массовой информации. Кроме Комитета по этике федерального уровня, при многих медицинских исследовательских центрах в Москве, Санкт-Петербурге и других городах, центрах РАМН, медицинских вузах России функционируют локальные комитеты (комиссии) по этике проводимых клинических исследований. В своей работе как федеральные, так и локальные комитеты по этике руководствуются отраслевым стандартом ОСТ № 42-511-99 "Правила проведения качественных клинических исследований в Российской Федерации", который, в свою очередь, полностью соответствует международным стандартам GCP. Несмотря на то, что отдельными исследователями в области этики и медицинской истории эффективность данных федеральных и локальных комитетов ставится под сомнение, большинство авторов склонны высоко оценивать полномочия и активность комитетов по этике в России.

В России в настоящее время эффективно действуют организации по фармаконадзору. Проводится мониторирование неблагоприятных побочных реакций в различных формах, включая активное проспективное мониторирование (метод, считающийся наиболее полным и обеспечивающим выявление максимального количества НПР, для полной оценки рисков, связанных с применением лекарственного средства). Существование отлаженной структуры по своевременному выявлению неблагоприятных побочных реакций дает определенные преимущества для постмаркетинговых клинических исследований IV фазы.

Перспективы России как поля для проведения клинических исследований сравнительно давно оценили крупные фармацевтические компании-производители. Многие из них свыше 10 лет имеют представительства на территории России, в область деятельности которых входит проведение клинических исследований, или заказывают КИ у контрактных исследовательских организаций. В таблице 3 представлены спонсоры проведения наибольшего количества клинических исследований с участием России (центры проведения КИ на территории России при составлении таблиц и графиков учитывались отдельно для каждого КИ) с 2000 года по апрель 2007 года.

В последние годы наблюдается интенсивный рост как общего количества международных мультицентровых клинических исследований с участием России (рис. 2), так и рост количества вовлеченных в ММКИ центров на территории России (рис. 3).

Всего за 2006 год на территории России было инициировано участие в 151 международном мультицентровом клиническом исследовании Планируемый общий набор пациентов – свыше 154 000, планируемое количество российских центров клинических исследований, участвующих в ММКИ-2006 – 846. Ведущие спонсоры в 2006 году по данным clinicaltrials.org:

Представленные в табл. 3-4 и рис. 2-3 данные являются, с большой долей вероятности, несколько заниженными, по сравнению с реальными цифрами. Фирмы-производители и занятые непосредственным проведением КИ исследовательские организации предоставляют информацию как правило, с некоторым запозданием, заинтересованные в удержании приоритера проводимого исследования. Для некоторого сравнения мы воспользовались данными Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития о разрешенных к проведению в 2006 году исследованиях.

Всего в России в 2006 году было получено разрешение на проведение 507 клинических исследований. Из них: 76 исследований биоэквивалентности препаратов производства России и зарубежных стран, 107 исследований – клинические исследования препаратов (также российского или зарубежного производства), 324 – международных мультицентровых клинических исследований. Общее количество пациентов, планируемых включить – свыше 49200, общее количество задействованных центров – свыше 3200. Как можно отметить на рис. 4., международные мультицентровые клинические исследования составляют лишь 64% от общего количества проводимых исследований, существенная доля принадлежит исследованиям, все центры которых расположены на территории России, а также исследованиям биоэквивалентности препаратов.

Контрактные исследовательские организации (Contract Research Organization - CRO) появились в России в начале 1990-х годов, одновременно с началом проведения в России международных клинических исследований. С одной стороны, в России начали открываться офисы и представительства иностранных CRO, а с другой стороны, наиболее дальновидные и предприимчивые российские исследователи организовали собственные компании, предоставлявшие услуги по организации клинических исследований, - так появились первые российские CRO и началась эра клинических исследований в России.

В настоящее время в России действует порядка 40 компаний, предоставляющих те или иные услуги в области проведения клинических исследований. Если в начале фармкомпании предпочитали отдавать на сторону наиболее простые функции, то по мере роста количества исследований и опыта локальных CRO, все большее количество услуг отдавалось в аутсорсинг. Так, по данным Росздравнадзора, в 2004 году 41,8% всех исследований в России были инициированы именно контрактными исследовательскими организациями. На сегодняшний день в России на оплату аутсорсинговых услуг может уходить до 75% бюджета компаний-разработчиков – от доклинических до фармакоэкономических исследований.

В целом, состояние рынка CRO в России полностью отражает мировые тенденции рынка услуг CRO - львиную долю рынка занимают глобальные CRO, первая пятерка которых контролирует более 50% рынка в стоимостном выражении. Глобальные CRO традиционно считаются гарантами высокого качества, что позволяет им предоставлять локальные услуги по мировым ценам. Такой подход не мог не оказать влияния и на уровень цен локальных CRO, имеющих опыт работы на рынке от пяти и более лет, - цены на их услуги также выросли, что вызвало общую негативную реакцию со стороны компаний-спонсоров.

Подробный анализ рынка контрактных исследовательских организаций в России будет представлен в одном из наших ближайших обзоров.

Ниже в таблице 8 приведены некоторые из контрактных исследовательских организаций, действующих на территории России.