Современные принципы лечения острого среднего, затянувшегося и рецидивирующего острого среднего отита

К.м.н. С.Я. Косяков
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Профессор А.С. Лопатин
Медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

Острый средний отит (ОСО) – сложная для точного определения нозологическая форма, что обусловлено существенными различиями в диагностических критериях и параметрах, по которым оценивается исход заболевания. Под «средним отитом» обычно понимают воспалительный процесс в полостях среднего уха, но это отнюдь не означает, что воспаление ограничено только барабанной полостью. После того как компьютерная и магнитно–резонансная томография стали достаточно регулярно использоваться в исследовании височной кости, стало ясно, что практически во всех случаях ОСО в процесс в той или иной степени вовлекаются антрум и остальные воздухоносные полости сосцевидного отростка. Золотым стандартом для подтверждения диагноза ОСО является отоскопия – осмотр барабанной перепонки при помощи ушной воронки с использованием увеличивающей оптики или без нее. Этому методу присущи неспецифичность находок, субъективизм и расхождение заключений между различными врачами. ОСО не обязательно сопровождается экссудацией в среднее ухо, поэтому отсутствие жидкости при миринготомии или характерных для экссудата в барабанной полости изменений на тимпанограмме (тип В) этот диагноз не исключают.

Острый средний отит это остро развившееся воспаление полостей среднего уха, проявляющееся одним или несколькими характерными симптомами (боль в ухе, повышение температуры, выделения из уха, снижение слуха, у детей возбуждение, раздражительность, рвота, понос). Заболевание длится не более трех недель и даже при отсутствии лечения обычно разрешается спонтанно полным восстановлением анатомической целостности структур среднего уха и их функций. Однако возможно развитие затянувшегося и рецидивирующего ОСО, которые могут привести к возникновению стойких последствий и снижению слуха. Термином затянувшийся острый средний отит (ЗОСО) определяют наличие симптомов воспаления среднего уха в течение 312 месяцев после одного или двух курсов терапии антибиотиками. Под рецидивирующим острым средним отитом (РОСО) подразумевают наличие трех или более отдельных эпизодов ОСО за период 6 месяцев или 4 и более эпизодов за период 12 месяцев [1].

Эпидемиология

ОСО одно из самых распространенных заболеваний детского возраста. В США 42% рецептов на пероральные антибиотики у детей выписывается по поводу ОСО [2]. К трехлетнему возрасту ОСО переносят 71% детей [3]. До 95% детей переносят хотя бы один эпизод острого среднего отита за первые 7 лет жизни [4]. По данным HMO (Health Maintenance Organization), у 48% детей отмечаются однократные эпизоды острого перфоративного или неперфоративного среднего отита в первые 6 месяцев жизни или более 2 эпизодов за 12 месяцев жизни [5]. Другие исследования продемонстрировали, что к годовалому возрасту 62,4% детей переносят ОСО однократно, а 17,3% три и более эпизодов этого заболевания [6]. Причиной развития сенсоневральной тугоухости у взрослых в 25,5% случаев является перенесенный ранее острый или хронический гнойный средний отит [7].

Факторами риска развития ОСО, ЗОСО и РОСО считаются курение родителей, рождение в осеннезимний период (эпидемия респираторных инфекций), наличие респираторной вирусной инфекции или конъюнктивита, посещение детских дошкольных учреждений. Низкий вес при рождении, недоношенность, отягощенный семейный аллергоанамнез и социальный статус, возможно, также могут быть факторами риска, но пока их роль в развитии ОСО достоверно не доказана. Как ни парадоксально, в США ОСО и РОСО чаще болеют дети из обеспеченных семей. Фактором риска РОСО является перенесенный в первые 6 месяцев жизни ОСО [4,8]. Одним из наиболее важных факторов, способствующих снижению риска возникновения ОСО у детей, является грудное вскармливание.

Патогенез

Наиболее популярная теория патогенеза ОСО объясняет его развитие дисфункцией слуховой трубы. Нарушение проходимости слуховой трубы может быть связан с ее механической обструкцией (отек слизистой оболочки, аденоиды, новообразования носоглотки) либо функциональным (вызванным неэффективностью механизма ее активного открытия). И тот и другой механизм ведут к созданию отрицательного давления в барабанной полости и транссудации жидкости, которая изначально является стерильной, но после попадания бактериальной или иной флоры принимает воспалительный характер.

Развитию ОСО, ЗОСО и РОСО у детей способствуют различные факторы:

Анатомические. Слуховая труба у новорожденного в два раза короче, чем у взрослого, она почти прямая, не имеет изгибов, просвет ее шире, глоточное отверстие находится на уровне твердого неба. В полостях среднего уха детей находится еще не резорбированная миксоидная ткань; глоточная миндалина больших размеров, склонная к повторным воспалительным процессам, нередко закрывает устья слуховых труб.

Физиологические. Кормление ребенка обычно осуществляется в лежачем положении, и при срыгивании возможно попадание желудочного содержимого в слуховую трубу [4].

Иммунологические. У детей с первичными иммунодефицитными состояниями, а также при СПИДе частые рецидивы ОСО являются одним из характерных признаков, позволяющих заподозрить диагноз. Роль иммунодефицита в патогенезе ОСО подтверждает и тот факт, что грудное вскармливание в течение первых трех месяцев жизни существенно снижает риск возникновения заболеваний среднего уха в первые три года жизни [8].

Генетические. О наличии генетической предрасположенности свидетельствуют данные обследования единокровных братьев и сестер, близнецов и тройняшек [9].

Микробиология

Данные, на основании которых с достаточной уверенностью можно судить об истинных возбудителях ОСО, базируются на исследовании содержимого барабанной полости, полученного при тимпанопункции. Микробиологическое исследование экссудата из наружного слухового прохода или мазков из носоглотки не дает таких достоверных сведений. Результаты микробиологического исследования пунктата барабанной полости на удивление однородны и свидетельствуют о том, что основными возбудителями ОСО, ЗОСО и РОСО являются пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) именно те микроорганизмы, различные штаммы которых заселяют носоглотку у большинства детей. Эти два микроорганизма составляют суммарно примерно 60% бактериальных возбудителей заболевания [10]. Реже высеваются Moraxella catarrhalis (310%), Streptococcus pyogenes (210%), Staphylococcus aureus (15%). Около 20% посевов из барабанной полости оказываются стерильными. Считают, что до 10% ОСО могут быть вызваны вирусами. Определенную роль в этиологии ОСО может играть Mycoplasma pneumoniae, которая, в частности, способна вызывать буллезный геморрагический мирингит, Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumoniae.

Спектр возбудителей несколько меняется при ЗОСО и РОСО. В культурах жидкости, полученных из среднего уха больных РОСО, в 3050% случаев не отмечается роста патогенных бактерий. Это позволяет предположить, что экссудат в полостях среднего уха и симптомы воспаления могут присутствовать даже после элиминации бактерий в результате успешного курса антибиотикотерапии.

Диагностика

Диагностика ОСО базируется на типичных жалобах, наличии в анамнезе предшествующего насморка или ОРВИ и данных инструментального исследования.

При отоскопии определяются гиперемия и утолщение барабанной перепонки, ее выбухание и нарушение подвижности. При наличии отделяемого в наружном слуховом проходе осмотр с использованием оптики позволяет увидеть перфорацию, которая в этом случае чаще бывает щелевидной, нередко прикрытой язычком отечной слизистой оболочки (чаще при ЗОСО или РОСО). При стертой клинической картине и преобладании у ребенка неспецифических симптомов (раздражительность, диарея и др.) окончательный диагноз ставится на основании отоскопической картины. Однако осмотр барабанной перепонки, особенно у маленьких детей, весьма сложен, а верная интерпретация отоскопической картины требует большого профессионального опыта. Слуховой проход ребенка очень узок и изогнут, а барабанная перепонка расположена почти в горизонтальной плоскости, т.е. под очень острым углом к оси зрения. Малейшее неверное движение при удалении из наружного слухового прохода серы или слущенного эпидермиса вызывает крик ребенка, в результате чего барабанная перепонка немедленно краснеет, имитируя картину ОСО. Сама процедура туалета слухового прохода может вызывать тот же эффект. В связи с этим в сложных диагностических ситуациях отоскопия, окончательное уточнение диагноза и принятие решения о необходимости антибиотикотерапии должны быть обязанностью не педиатра, а опытного ЛОРспециалиста. В этом случае туалет слухового прохода, осмотр барабанной перепонки и при необходимости тимпанопункция у детей могут быть выполнены под наркозом. Тимпанометрия и аудиометрия имеют вторичное значение в диагностике ОСО, ЗОСО и РОСО, они используются преимущественно у взрослых.

У грудных и детей раннего возраста клиника ОСО чаще проявляется неспецифическими симптомами: больной ребенок постоянно кричит, крутит или качает головой, старается наклонить голову так, чтобы больное ухо было расположено ниже, утопить его в подушку. Весьма популярный среди педиатров метод диагностики отита путем надавливания на козелок дает немало ложноположительных реакций. Для повышения его достоверности этот тест лучше выполнять, когда ребенок спит.

Лечение

Лечение среднего отита может включать:

антибиотикотерапию

осмотически активные препараты местного действия (ушные капли)

анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты

топические и системные деконгестанты

антигистаминные препараты

сухое тепло, компрессы на ухо

туалет и анемизацию полости носа, анемизацию и катетеризацию слуховой трубы

миринготомию и шунтирование барабанной полости.
Антимикробная терапия

Основным методом лечения ОСО, РОСО и ЗОСО является антимикробная терапия, причем первоначальный выбор антибиотика, как правило, бывает эмпирическим. Хотя не все формы ОСО требуют назначения антибиотиков, но лечение антибиотиками снижает риск развития мастоидита и других осложнений. Считается обязательным назначение антибиотиков во всех случаях ОСО у детей младше двух лет, а также пациентам с иммунодефицитными состояниями. Назначение антибиотиков необходимо при ЗОСО и РОСО.

Эмпирический выбор антибиотика должен учитывать спектр типичных возбудителей ОСО, ЗОСО и РОСО, каковыми являются пневмококк, гемофильная палочка, а в некоторых регионах еще и моракселла [12]. Оптимальным был бы выбор с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых возбудителей к антибиотикам, но в России эти данные не всегда достоверны и доступны лишь в отдельных регионах.

С учетом типичных возбудителей и российских данных об антибиотикорезистентности препаратом первого выбора при ОСО является амоксициллин. Адекватная доза для детей 8090 мг/кг/сут, для взрослых 33,5 г/сут, разделенная на три приема, независимо от еды [12,13]. При отсутствии достаточного клинического эффекта по прошествии трех дней следует сменить амоксициллин на антибиотик, активный против bлактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки и моракселлы: либо ко-амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), либо цефалоспорины (цефуроксим аксетил внутрь). Если предпочтительным является внутримышечный путь введения, возможно назначение цефтриаксона (1 раз в сутки в течение трех дней [14]) или ампициллина/сульбактама (150 мг/кг/сут в 34 введения, у взрослых 1,53,0 г/сут).

При ЗОСО и РОСО лечение лучше начинать с перорального приема ко-амоксиклава, причем общая доза амоксициллина в этом случае также должна составлять 40 мг/кг/сут для детей и до 33,5 г/сут для взрослых [13]. Маленьким детям препарат назначают в виде суспензии.

Макролиды в лечении ОСО не получили широкого распространения изза их низкой активности в отношении пенициллинорезистентных пневмококков и гемофильной палочки. Макролиды рассматриваются, как препараты второго ряда, в основном их назначают при аллергии к bлактамным антибиотикам [12,13].

Сравнительные данные об эффективности различных антимикробных препаратов при ОСО, ЗОСО и РОСО приведены в табл. 1. Существует условная схема, с использованием которой по характеру течения отита или наличию отдельных симптомов можно предположить вид возбудителя и подобрать оптимальный антибиотик (рис. 1):

Рис. 1. Алгоритм лечения ОСО, ЗОСО и РОСО антибиотиками

S. pneumoniae, если имеется нарастающая оталгия и температура, появилась спонтанная перфорация.

Пенициллинорезистентный S. pneumoniaе, если предшествующее лечение проводилось ампициллином, азитромицином, эритромицином, ко–тримоксазолом, если проводилась антибиотикопрофилактика или имеется анамнез РОСО.

Менее вероятно присутствие S. pneumoniaе, если симптомы слабо выражены, а предшествующее лечение было проведено адекватными дозами амоксициллина.

H. influenzae, если имеется сочетание симптомов отита и конъюнктивита.

b–лактамазообразующий H. influenzae или M. catarrhalis: если проводилась антибактериальная терапия в течение предшествующего месяца; при неэффективности 3-дневного курса лечения амоксициллином; у ребенка часто болеющего или посещающего детский сад.

Менее вероятно присутствие H. influenzae, если предшествующая терапия была проведена цефалоспоринами третьего поколения [15].

Сроки антибактериальной терапии и причины ее неэффективности. Стандартная длительность курса антибиотикотерапии при ОСО в США составляет 1014 дней, в Великобритании 5 дней, в Голландии 67 дней [16]. В России стандартным считается 7дневный курс лечения [12]. Существует точка зрения, что и пятидневный курс антибиотикотерапии достаточно эффективен при неосложненном ОСО, так как он улучшает комплаентность и снижает стоимость лечения [17]. Более длительные курсы терапии показаны детям младше 2 лет, детям с отореей и сопутствующими заболеваниями. Сроки антибиотикотерапии при ЗОСО и РОСО определяются индивидуально, обычно они более длительные (при пероральном приеме не менее 14 дней).

Причинами неэффективности антибиотикотерапии при ОСО, ЗОСО и РОСО могут быть следующие факторы:

неадекватная дозировка антибиотика

недостаточная всасываемость

плохая комплаентность

низкая концентрация препарата в очаге воспаления.

Помимо этого, побочным эффектом антибиотикотерапии, ведущим к неэффективности лечения в целом, может стать нарушение нормальных соотношений микроорганизмов, заселяющих носоглотку, в частности, элиминация менее патогенного стрептококка, на место которого приходит более патогенная микрофлора. Иногда присутствиеbлактамазообразующих штаммов или копатогенов может защитить не продуцирующие bлактамазы штаммы от bлактамных антибиотиков. В этом случае также показано назначение ингибитор-защищенных пенициллинов (коамоксиклав). Наличие вирусов в содержимом среднего уха также негативно может влиять на эффективность антибиотиков и способствовать реинфекции существующим или новым возбудителем.

Нужно особо сказать об антимикробных препаратах, которые не следует назначать для лечения отитов. К ним, в первую очередь, относятся тетрациклин, линкомицин, гентамицин и котримоксазол. Эти препараты малоактивны в отношении S. pneumoniaе и/или H. influenzae и не лишены опасных побочных эффектов (риск развития синдромов Лайелла и СтивенсаДжонсона у котримоксазола и ототоксичность у гентамицина). Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в России, показали, что врачи поликлиник и стационаров во многих случаях проводят антибактериальную терапию ОСО неправильно. В перечне широко назначаемых препаратов все те же бензилпенициллин, бициллины, линкомицин, гентамицин, котримоксазол и др. [18].

Вспомогательная терапия

Топические осмотически активные и антимикробные препараты (ушные капли) назначают в первые сутки заболевания для купирования болевого синдрома, который обусловлен отеком барабанной перепонки и ее напряжением за счет давления воспалительного экссудата со стороны барабанной полости. К таким препаратам прежде всего относятся спиртовые растворы борной кислоты, нитрофурала (фурацилина), левомицетина. Назначение 3% спиртовых растворов имеет своей целью уменьшение давления и купирование отека в барабанной полости за счет действия спирта, который индуцирует осмотический ток жидкости через барабанную перепонку. Эти капли оказывают достаточно выраженный лечебный эффект в острой фазе неперфоративного катарального отита. При наличии перфорации в барабанной перепонке назначение спиртовых капель нецелесообразно изза раздражающего действия, которое оказывает спирт на слизистую оболочку среднего уха. Следует учитывать и то, что многие пациенты, особенно дети, болезненно переносят попадание спиртовых растворов даже на неповрежденную барабанную перепонку и кожу слухового прохода.

Ушные капли Отипакс содержат неопиодный анальгетикантипиретик феназон и лидокаин. Их следует закапывать в ухо, герметично закрывая затем слуховой проход ватой с вазелином на несколько часов. В этом случае препарат не будет испаряться и окажет максимальное противоотечное и обезболивающее действие. Подобное введение препарата рекомендуется повторять несколько раз в течение первых двух суток заболевания.

Основным компонентом препарата Отофа является рифампицин антибиотик с широким спектром действия, системное применение которого ограничено изза гепато и гематотоксичности. При закапывании в ухо препарат снимает явления мирингита и оказывает выраженное антимикробное действие при попадании в барабанную полость. Этот препарат не обладает ототоксическим эффектом, его можно применять как при наличии, так и при отсутствии перфорации барабанной перепонки, хотя в последнем случае препарат оказывает действие в основном на наружную поверхность барабанной перепонки, практически не попадая в основной очаг воспаления барабанную полость. Однако следует помнить о возможности быстрого развития устойчивости к рифампицину.

Существует еще целый ряд комбинированных препаратов в виде ушных капель, которые содержат антибиотики и кортикостероидные препараты: Анауран (полимиксин В + неомицин + лидокаин), Софрадекс (фрамицетин + грамицидин + дексаметазон), Гаразон (гентамицин + бетаметазон), Полидекса (неомицин + полимиксин В + дексаметазон), Дексона (неомицин + дексаметазон) и др. Все они потенциально ототоксичны и предназначены для лечения наружного отита при целой барабанной перепонке. При ОСО эти препараты могут назначаться в отдельных случаях в комбинации с другими средствами местного действия, но только после тщательного осмотра барабанной перепонки с использованием микроскопа и пневматической воронки, когда врач полностью уверен в отсутствии перфорации.

Анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, метамизол, парацетамол, трамадол, кетопрофен, ибупрофен, кеторолак и др.) назначают преимущественно в начальной стадии ОСО для снятия болевого синдрома и уменьшения воспалительной реакции. Антигистаминные препараты (чаще Н₁блокаторы первого поколения) используют обычно для купирования аллергического компонента и сопутствующих явлений ринита, для уменьшения отека слизистой оболочки слуховой трубы, особенно у детей с атопией и диатезом. Комбинированные препараты, содержащие Н₁блокаторы и деконгестанты (псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и др.), противопоказаны детям ввиду повышенного риска развития побочных эффектов. Эти препараты мало применяются в лечении ОСО, так как ряд контролируемых исследований не подтвердил их эффективного воздействия на течение болезни. При использовании таких комбинированных препаратов отмечается незначительное ускорение заживления перфорации при ЗОСО и РОСО [18].

Топические деконгестанты (ксилометазолин, оксиметазолин, нафазолин и др.) обычно являются необходимой частью лечения ОСО, ЗОСО и РОСО, так как один из основных моментов патогенеза этих заболеваний дисфункция слуховой трубы - развивается на фоне затрудненного носового дыхания. Следует помнить, что эти препараты назначаются кратковременными курсами длительностью не более 57 дней. Продолжительное применение деконгестантов приводит к развитию медикаментозного ринита. Оториноларинголог может производить анемизацию устья слуховой трубы, проводя в носоглотку ватные аппликаторы, смоченные раствором деконгестантов или вводить лекарственные препараты непосредственно в слуховую трубу через ушной катетер.

Миринготомия

Миринготомия (разрез барабанной перепонки парацентезной иглой) необходима у больных с сохраняющимся болевым синдромом, симптомами интоксикации, высокой температурой. Эвакуация отделяемого из среднего уха эффективно прерывает патогенетический цикл неперфоративного острого и затянувшегося среднего отита и сопровождается отчетливым клиническим улучшением. Тимпанопункция и миринготомия позволяют получить содержимое барабанной полости, исследовать его микрофлору на чувствительность к антибиотикам и решить вопрос о необходимости продолжения антибактериальной терапии. Если рост микрофлоры не получен, нужды в дальнейшем лечении антибиотиками нет.

В случае необходимости при ЗОСО и неперфоративном РОСО миринготомию дополняютшунтированием барабанной полости. Эта процедура не только обеспечивает постоянный отток отделяемого из полостей среднего уха, но и создает возможность доставлять лекарственные препараты (антибиотики, деконгестанты, кортикостероиды) непосредственно к очагу воспаления. Чем раньше произведено шунтирование барабанной полости при ЗОСО или РОСО, тем менее выраженные фиброзные изменения формируются в среднем ухе, соответственно уменьшая вероятность развития стойкого снижения слуха. Необходимо наблюдать больного после миринготомии в течение 34 недель. Это позволяет убедиться в отсутствии рецидива болезни и удостовериться в излечении больного.

Диагностика и лечение ОСО, ЗОСО и РОСО, особенно в детском возрасте, является сложной и ответственной задачей. Правильное планирование лечения, комбинирование топических препаратов, антибиотикотерапии и, при необходимости, миринготомия предотвращают формирование антибиотикорезистентности микроорганизмов и тугоухости. Развитие ЗОСО и РОСО может быть предотвращено путем правильного подбора соответствующего антибиотика и использования коротких схем лечения. Выбирая антимикробный препарат, следует учитывать его клиническую эффективность в соответствии с критериями доказательной медицины, а также потенциальный риск нежелательных явлений и комплаентность больного.

Литература:

1. Pichichero M.E., Pichichero C.L. Persistent acute otitis media: Causative pathogens. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 17883.

2. Kligman E.W. Earache. In: Weiss B.D., Ed. Twenty common problems in primary care. 1st edition. New York: McGrow Yill, 1999: 12344.

3. Bergeron M.G., Ahroheim C., Richard J.E. et al. Comparative efficacies of erythromycinsulfisoxazole and cefaclor in acute otitis media: a double blind randomized trial. Pediatr Infect Dis J 1987; 6: 65460.

4. Teele D.N., Klein J.O., Rosner B. et al. Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in Greater Boston. J Infect Dis 1989; 160:8394.

5. Daly K.A., Brown J.E., Lindgren B.R. et al. Epidemiology of otitis media onset by six months of age. Pediatrics 1999; 103: 115866.

6. Laphear B.P., Byrd R.S., Auringer P., Hall P.A. Increasing prevalence of recurrent otitis media among children in the United States. Pediatrics 1997; 99:17.

7. Загорянская М.Е., Румянцева М.Е., Каменецкая С.Б. Роль эпидемиологического исследования слуха в ранней диагностике сенсоневральной тугоухости у взрослых // Тез. конференции ｫСовременные методы диагностики и реабилитации больных с патологией внутреннего ухаｻ. М.,1997: 2324.

8. Uhari M., Mantyssaari K., Niemela M.. Metaanalitic review of the risk factors for acute otitis media. Clin Infect Dis 1996; 22: 107983.

9. Casselbrandt M.L., Mandel E.M., Fall P.A., et al. The heritability of otitis media. A twin and triplet study. JAMA 1999; 282: 212530.

10. Healy G.B. Otitis media and middle ear effusions. In: Ballenger JJ, Snow JB, Ed. Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery. 15th edition. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996: 10039.

11. Туровский А.Б., Крюков А.И. Острое воспаление наружного и среднего уха. Consilium Medicum 2000; 2, №8: 3235.

12. Каманин Е.И., Егорова О.А. Острый средний отит у детей: клиническое значение и антибактериальная терапия. Клиническая антимикробная химиотерапия 2000; 2, №2: 5762.

13. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОРорганов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, под. ред. Л.С.Страчунского и др. М., 2002: 2119.

14. Green S.M., Rothrock S.G. Treatment of acute otitis media in children with single injection of Ceftriaxone. Pediatrics 1993; 91: 2330.

15. Pichichero M.E., Reiner S.A., Jenkins S.G. et al. Controversies in the medical management of persistent and recurrent acute otitis media. Ann Otol Laryngol 2000; 109: 212.

16. Froom J., Culpepper L., Grob P. et al. Diagnosis and antibiotic treatment of acute otitis media; report from international primary care network. Br Med J. 1990; 300: 582586.

17. Kozyrskyi A.L., HildesRipstein G.E., Longstaffe S. et al. Short course antibiotics for acute otitis media. Cochrane Library 2001; Issue 1.

18. Беликов А.С. Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии острых отоларингологических инфекций. Автореф. ... дис. канд. мед. наук. Смоленск, 2001.

19. Flynn C.A., Griffin, Tudiver F. Decongestants and antihistamines for acute otitis media in children. The Cochrane Library 2001; Issue 3.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.