Некоторые аспекты диагностики и лечения рака яичников

Профессор К.И. Жорданиа
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Злокачественные опухоли репродуктивной системы являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, и их суммарная доля превышает 35%. Рак яичников составляет 4–6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев рака яичников и более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей яичников [11]. Если удельный вес рака яичников в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100 тыс. женского населения значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (12,5 и более на 100 тыс.). В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 тыс. женщин (10,17 на 100 тыс.), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье – среди гинекологических опухолей (после рака тела и шейки матки). За последние 10 лет в стране отмечен заметный прирост заболевания – на 8,5%. Удручает и выживаемость больных данной патологией. Только на первом году после установления диагноза мы теряем каждую третью пациентку. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1–летняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3–летняя – 41%, 5–летняя – 35%.

Основные причины низкой выживаемости больных злокачественными опухолями яичников кроются в бессимптомном течении заболевания на ранних стадиях, отсутствии полноценной диагностики, малоэффективном лечении, особенно при рецидивах заболевания. Необходимо подчеркнуть, что значительное число больных опухолями яичников изначально попадают в неспециализированные учреждения, где получают неадекватное лечение. Все это приводит к фатальному ухудшению результатов последующего лечения.

Сложность проблемы рака яичников заключается в особенностях этиологии и патогенеза опухолей этого органа, в уникальности самой природы яичника и его роли в жизнедеятельности женского организма. Многокомпонентное строение гонад, сочетание структур самых разных функциональных направлений обусловливают широчайший спектр гистологических форм новообразований этого органа. Если же принять во внимание еще и переходные формы, а также опухоли, в которых сочетаются два и более гистотипа, то количество вариантов новообразований яичников возрастет в геометрической прогрессии. Необычность опухолей яичников подтверждается случаями мультицентрического роста, когда первичные очаги опухоли обнаруживаются в забрюшинном пространстве, но при абсолютно не измененных яичниках [2].

Несмотря на многочисленные попытки выделения различных градаций по степени злокачественности, основное возражение против такого деления заключается в том, что оно условно. Это связано с тем, что в больших опухолях наряду с высокодифференцированными можно встретить умеренно и низкодифференцированные клетки, а это вызывает значительные затруднения при трактовке гистологической формы новообразования. Кроме того, дифференцировка может меняться при прогрессировании заболевания, а также под воздействием проводимой химиотерапии и быть абсолютно различной в первичной опухоли и ее метастазах. Подавляющее большинство больных (85%) страдают эпителиальными формами опухолей яичника. Поэтому в данной статье пойдет речь только о раке яичников. Остальные морфологические варианты новообразований яичников тема для отдельного обсуждения. Степень распространения, а соответственно, и стадия болезни устанавливается на основании данных клинического обследования, результатов оперативного вмешательства и гистологического изучения биоптатов, взятых во время операции с различных участков брюшной полости. Правильное определение стадии болезни позволяет выбрать оптимальную тактику и улучшить результаты лечения.

Необходимо отметить значительные трудности, возникающие при определении распространенности злокачественного процесса, особенно при т.н. ｫраннихｻ стадиях. Данные литературы свидетельствуют о том, что даже у больных III стадиями рака яичников, которые расцениваются клиницистами как ｫранние стадииｻ, при целенаправленном исследовании более чем в 30% наблюдений диагностируются метастазы в забрюшинные лимфоузлы различных локализаций. По данным большого кооперативного исследования, лапаротомия оказалась наиболее точным методом определения стадии рака яичников. При этом из 100 больных III стадиями рака яичников у 28% с предполагаемой первой стадией и у 43% с предполагаемой второй стадией заболевания были установлены более поздние стадии процесса. Исходя из этого, разработанные и неоднократно модифицированные классификации FIGO и TNM, вероятно, не полностью удовлетворяют онкологов, т.к. даже несмотря на многочисленные поправки, они остаются достаточно условными [6,7]. Реалистически подходя к пониманию данного вопроса, можно прийти к заключению, что, вероятно, существует по крайней мере две стадии при раке яичников истинно первая, при которой процесс ограничен яичником, и вторая, при которой процесс приобрел уже системный характер. Правда, клинически определить эту грань в настоящее время практически невозможно. Сложность пальпаторной и визуальной диагностики метастазов в забрюшинные лимфоузлы объясняется тем, что даже пораженные опухолью лимфоузлы бывают не увеличенными, плотноэластической консистенции, свободно или относительно смещаемыми. Кроме того, забрюшинно, только в парааортальной зоне насчитывается от 80 до 120 лимфоузлов и практически каждый из них может быть поражен метастазами [8,9,10]. Проявляется вышесказанное и клинически. Большинство исследователей отмечают достаточно высокий процент рецидивов от 23% у больных с т.н. ранними стадиями заболевания, которым операция была произведена в полном объеме. Кроме того, у больных злокачественными опухолями яичников в 30% наблюдений обнаруживается метастатическое поражение костного мозга. Необходимо подчеркнуть, что у больных с метастазами в костный мозг чаще (70%) возникали рецидивы заболевания по сравнению с больными, у которых поражения костного мозга выявлено не было (40%).

К сожалению, используемые в настоящее время немногочисленные прогностические параметры не дают в полной мере информации, по которой можно объективно судить о течении заболевания. Доказательством могут служить пациентки с пограничными опухолями яичников состоянием, при котором и морфологическая структура, и степень дифференцировки оптимальны с прогностической точки зрения, но рецидивы и метастазы при этой патологии хорошо известны. Высокая дифференцировка опухоли абсолютно не исключает плохой прогноз течения заболевания, с учетом выраженного полиморфизма опухолей яичников. Метод проточной цитометрии, считающийся сегодня наиболее объективным, также может дать абсолютно разные результаты при исследовании тканей из различных полюсов одного и того же новообразования.

Диагностика рака яичников

Ранняя диагностика рака яичников трудна, т.к. до сих пор не существует специфических диагностических тестов, позволяющих выявить опухоль на начальных этапах ее развития. Прогрессирование рака яичников происходит преимущественно за счет диссеминации по брюшине. Этим объясняется малосимптомное течение заболевания на ранних стадиях, поэтому у 80% пациенток болезнь диагностируется в поздних стадиях, когда уже имеется поражение брюшины за пределами малого таза с вовлечением органов брюшной полости, асцит, а также гематогенные метастазы в печени, легких, костях, опухолевый плеврит.

При обнаружении объемного образования в области малого таза необходимо исключить часто встречающиеся заболевания – дивертикулиты, внегонадную беременность, кисты яичника, миому матки и эндометриоз. Следует помнить, что некоторые злокачественные новообразования, такие как рак желудочно–кишечного тракта или молочной железы, могут метастазировать в яичники. Исключить наличие первичной опухоли в желудке, толсткой кишке или молочной железе позволяют гастроскопия, колоноскопия и маммография. Рентгенография грудной клетки является обязательным компонентом обследования при подозрении на опухоль яичников, т.к. позволяет диагностировать возможное метастазирование в легкие и плеврит.

Все эти исследования дают основание с большей или меньшей долей вероятности заподозрить опухоль яичников. Однако только гистологическая верификация диагноза может дать точный и окончательный ответ. У некоторых больных с наличием асцита о характере заболевания можно судить по данным цитологического исследования асцитической жидкости. Иногда для постановки диагноза требуется выполнение лапароскопии или лапаротомии и получение материала для гистологического исследования.

Одним из наиболее интересных и перспективных направлений в диагностике злокачественных опухолей является определение опухолевых маркеров. Изучение этих веществ представляет большой интерес не только с практической, но и с теоретической точки зрения. Проводимые в этом направлении исследования позволяют глубже понять этиологию и патогенез злокачественного роста, изучить многие процессы, происходящие в организме.

Несмотря на кажущееся обилие опухолевых маркеров, единственно надежным тестом при раке яичников, причем в основном при серозной его форме, является определение СА125: его повышение отмечено у 88,8% первичных больных. Однако следует особо подчеркнуть, что при исследовании сывороток крови больных с I стадией заболевания содержание маркера практически не отличается от такового в контроле. При II, III и IV стадиях заболевания уровни СА125 повышаются и могут использоваться для мониторинга заболевания.

Наблюдаемое повышение уровней СА125 при рецидивах заболевания свидетельствует о необходимости мониторинга всех больных, находящихся в ремиссии, т.к. лишь у 1 из 10 больных результат исследования бывает ложноотрицательным. Более того, даже если при первичном обследовании у нелеченных больных показатели СА125 не превышали норму, то в процессе ремиссии анализ на содержание маркеров в крови необходим в связи с возможным вторичным повышением маркеров при рецидиве. Последнее еще раз подтверждает потенциальные возможности клеток рака яичников к изменениям, которые проявляются морфологически и на биохимическом уровне.

В этом плане безусловно перспективным является определение СА125 в период ремиссии и при рецидиве заболевания. Повышение уровня маркера от нуля (либо от базального уровня ) до 35 ед/мл, т.е. в пределах нормы, может быть доклиническим проявлением рецидива. Анализ данных показал, что у всех пациенток с уровнем СА125 менее 1/2 ДК (ДК дискриминационная концентрация маркера, равная 35 ед/мл) и ежемесячным приростом менее 20% от предыдущего значения маркера рецидива в ближайшие 6 месяцев не наблюдалось. Если прирост превышал 20%, рецидив был диагностирован через 46 мес. У пациенток со значением СА125 от 1/2 до 1 ДК и приростом свыше 20% в месяц рецидив регистрировался в ближайшие 24 мес. Если значение маркера превышало ДК, а его прирост был свыше 20%, то рецидив можно было обнаружить спустя 13 мес.Очевидно, что использование СА125 позволяет не только диагностировать наличие рецидива с достаточно высокой точностью, но и с большей вероятностью прогнозировать его развитие. Чувствительность СА125 при рецидиве заболевания составляет 97%. При полной ремиссии в отсутствие опухоли уровень СА125 должен быть близким к нулю [3].

Повышение уровня маркера на фоне ремиссии должно стать основанием для комплексного углубленного обследования больной с целью выявления рецидива заболевания, своевременное лечение которого могло бы значительно повысить эффективность терапии.

Достоинством ультразвукового метода в диагностике опухолей яичников является его высокая информативность (чувствительность, специфичность и точность достигают 8090%), простота, быстрота, безвредность, безболезненность, возможность объективного документирования и многократного проведения. Ультразвуковое исследование малого таза стало рутинным методом обследования при подозрении на опухоль яичника. Для более углубленной диагностики при наличии опухолей яичников в настоящее время применяются такие высокоинформативные методы, как компьютерная и магнитнорезонансная томография.

Открытие опухолеассоциированных антигенов, а вслед за ними моноклональных антител (МАТ) сделало возможным применение этих белков для диагностики и лечения онкологических заболеваний. Первые же попытки использования меченых радионуклидом МАТ вселили надежду, что в онкологии появился новый высокочувствительный и весьма перспективный диагностический метод, способный при его усовершенствовании вытеснить практически все остальные диагностические мероприятия, т.к. при его применении возможно определить степень распространения процесса и даже гистологическую форму опухоли.

В перспективе принцип метода радиоиммуновизуализации может быть применен и в терапии рака яичников, т.к. конъюгированный с моноклональным антителом практически любой терапевтический агент будет доставлен к месту синтеза антигена, т.е. непосредственно в ткани злокачественного образования.

Бурное развитие биологических наук в последнее десятилетие и особенно интенсивные исследования в экспериментальнотеоретической онкологии позволили добиться значительных успехов в познании генетических факторов, причастных к возникновению неоплазий у человека. В настоящее время уже нет сомнений в том, что в основе злокачественных новообразований (в том числе и рака яичников) лежат повреждения генетического аппарата в герминальной (половой) и соматической клетках, делающие эти клетки чувствительными к воздействию внешнесредовых канцерогенных факторов, способных запустить процесс малигнизации. В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация половой или соматической, рак может быть наследственным или спорадическим [1].

В последнее время решение вопросов этиологии, патогенеза и ранней диагностики во многом связывают с медикогенетическими исследованиями, направленными на изучение роли наследственной предрасположенности к развитию рака яичников, их генетической геторогенности и выявление среди родственников лиц с потенциально высоким риском заболеть этой формой рака. Все это подтверждает необходимость дальнейшего изучения генетических основ рака яичников, что позволит реально подойти к ранней диагностике, патогенетически обоснованной профилактике и лечению этого заболевания.

В семьях больных раком яичников аналогичная форма рака встречается в 46 раз чаще, чем в популяции. В этих семьях также наблюдалось 4х кратное повышение частоты рака молочной железы, по сравнению с общей популяцией. Риск заболеть раком яичников для родственниц первой степени родства в таких семьях в 910 раз превышал максимальное значение накопленного общепопуляционного риска.

Анализ рака яичников, основанный на использовании такого подхода, позволил рассматривать это заболевание как мультифакториальное. Вклад генетических факторов в развитие рака яичников составил 54%, соответственно вклад внешнесредовых 46%, что, с одной стороны, соответствует представлениям о сложном взаимодействии наследственных и внешнесредовых факторов в развитии заболевания, с другой говорит о генетической гетерогенности этого заболевания.

Фундаментальными работами, посвященными выявлению наследственных форм рака яичников и генетической гетерогенности, явились работы Lynch H., в которых он констатировал, что примерно 18% онкологических больных в семейном анамнезе имеют родственников, пораженных раком разных анатомических локализаций и особенно органов женской репродуктивной системы. Клиникогенеалогический анализ тысяч родословных больных с опухолями органов женской репродуктивной системы позволил этим авторам разработать критерии, которые могут использоваться для идентификации наследственных форм этих заболеваний. К ним относятся: 1) наличие 2х и более родственниц 1й степени родства (матьдочь, сестрасестра), пораженных раком яичников и/или молочной железы, и/или эндометрия; 2) пропорция пораженных от общего числа членов семьи (женщин) в возрасте 35 лет и старше составляет 3350%; 3) наличие в семье лиц, заболевших раком в возрасте 2049 лет (по нашим данным, средний возраст пораженных 43,0+2,3 года; 4) наличие в семье лиц с двусторонним поражением раком яичников и первично множественными опухолями разных анатомических локализаций, включая рак органов репродуктивной системы. Каждый из этих критериев является показанием для обязательного направления семьи в профильную генетическую консультацию.

Первый уровень этиологической и генетической гетерогенности рака яичников был установлен в зависимости от характера накопления рака яичников и других опухолей в семьях, что позволило классифицировать это заболевание в 3 группы: 1) семьи с накоплением только рака яичников (органоспецифический) 2) семьи с накоплением рака яичников, ассоциированного с другими опухолями органов женской репродуктивной системы (рак молочной железы, эндометрия); 3) семьи, где рак яичников является компонентом синдрома семейного рака (синдром Линча II). Особый интерес представляют семьи с накоплением разных опухолей женской репродуктивной системы. Генетический анализ таких родословных показал высокую генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы. Эта особенность выражалась в наличии высокого коэффициента генетической корреляции между раком яичников и раком молочной железы (r = 0,72, т.е. 72% общих генов, формирующих предрасположенность к этим двум разным формам опухолей). Есть основания думать, что в основе этих ассоциаций лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих патологий.

Одним из значительных достижений в области изучения наследственных форм рака яичников и рака молочной железы явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2. Ген BRCA1 был картирован на длинном плече 17 хромосомы и было показано мутация этого гена происходит в герминальных клетках, что приводит к развитию наследственных форм рака яичников и молочной железы. При спорадических опухолях яичников обнаружены высокий процент мутаций генов р53 (от 29 до 79%), повышенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (917%), экспрессия генов Her 2/neu (1632%) и активация гена Kiras. Таким образом, наследственно обусловленные формы рака яичников (и рака молочной железы) привлекают особое внимание онкологов с точки зрения формирования групп риска из числа родственников с целью ранней диагностики у них предопухолевой и опухолевой патологии. Только по нашим данным с помощью метода генетического мониторинга практически здоровых женщин из 386 семей группы риска выявлено 220 (26,6%) женщин с предопухолевой патологией и 61 (7%) больная со злокачественными заболеваниями. Необходимо отметить, что все диагностированные злокачественные опухоли были ранних стадий, что существенно повлияло на выживаемость пациенток.

Лечение рака яичников

Как известно, основные роли в терапии рака яичников принадлежат трем методам лечения: хирургическому, лекарственному и лучевому.

Оперативному вмешательству в настоящее время придается первостепенное значение, как самостоятельному методу и как важнейшему этапу в комплексе лечебных мероприятий. Практически при всех опухолях яичников должна производиться срединная лапаротомия. Только этот разрез позволяет произвести тщательную ревизию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, способствует морфологической верификации диагноза, определению степени дифференцировки и плоидности опухоли и, что самое главное, позволяет удалить опухолевую ткань целиком или частично.

При злокачественных опухолях яичников операцией выбора считается экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника. В некоторых клиниках призывают дополнительно производить аппендэктомию, спленэктомию, резекцию пораженных отделов кишки, а также забрюшинную лимфаденэктомию. Теоретически тотальная забрюшинная лимфаденэктомия должна приводить к лучшим результатам лечения, однако те немногочисленные авторы, которые имеют достаточный опыт в проведении подобных операций, отмечают практически одинаковую выживаемость больных, перенесших стандартную операцию, и больных с лимфаденэктомией.

Касаясь вопроса лечебной тактики при так называемых ранних стадиях заболевания, необходимо подчеркнуть, что даже начальные формы заболевания являются большой проблемой для онкологов. В настоящее время и, вероятно, в обозримом будущем, лечение должно начинаться только с операции, потому что только после лапаротомии можно получить максимальную информацию о картине заболевания. При этом хирурги должны стремиться к максимальному объему с учетом частоты рецидивов и метастазов.

Конечно же, реалистически подходя к вопросу лечебной тактики при ранних стадиях заболевания, приходится признать, что не все больные оперируются радикально. В ряде случаев, явно рискуя, хирурги вынуждены идти навстречу пожеланиям молодых женщин, которые, по тем или иным мотивам, не соглашаются на радикальное оперативное лечение. В подобных случаях необходим строгий индивидуальный подход. Органосохраняющие операции возможны, но лишь при самом тщательном морфологическом исследовании контралатерального яичника, придатков, брюшины, большого сальника, с определением степени дифференцировки, пролиферативного потенциала и других биологических параметров опухоли.

При высокодифференцированных опухолях I A,B стадий обычно выполняется экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, биопсия брюшины (не менее 10 образцов), особенно из области малого таза и поддиафрагмальной поверхности, смывы из брюшной полости. В случае подтверждения IА стадии серозного, высокодифференцированного рака у женщин, желающих сохранить детородную функцию, может быть произведена односторонняя аднексэктомия, биопсия контрлатерального яичника, резекция большого сальника, ревизия забрюшинных лимфоузлов. Щадящий объем операции накладывает на хирурга большую ответственность, т.к. достаточно велико число диагностических ошибок на всех этапах наблюдения за больной. В связи с этим пациентка постоянно должна находиться под строгим контролем (УЗТ, СА125). Дополнительное лечение адъювантная химиотерапия в большинстве клиник мира обычно не проводится, хотя, по нашим данным проводимое послеоперационное лекарственное лечение, даже в монорежиме, повышало 5летнюю выживаемость на 7%. При остальных гистологических формах рака яичников I А,В стадий предпочтительнее проведение радикальной операции. По сводным данным, 5летняя выживаемость при I стадии мезонефроидного рака составляет 69%, при серозном 85%, при муцинозном 83%, при эндометриоидном 78%, а при недифференцированной форме 55%. Поэтому данному контингенту больных, после произведенной радикальной операции рекомендуется адъювантная монохимиотерапия мелфаланом, цисплатином или комбинациями САР, СР не менее 6 курсов.

Всем больным с умеренно и низкодифференцированными опухолями I A,B,C, а также со II A,B,C стадиями показана операция экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника с последующей полихимиотерапией комбинациями СР, САР не менее 6 курсов.

Значительно больше проблем возникает перед клиницистами при лечении больных с распространенными стадиями заболевания. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений необходимость при первичном лечении этих больных применения комбинированных или комплексных лечебных мероприятий. В то же время отдельные стороны и детали комбинированного лечения продолжают носить противоречивый характер в связи с большим количеством мнений различных исследователей, касающихся тактики, схем химиотерапии, этапности, длительности лечения и т.д.

Последовательность лечебных воздействий при IIIIV стадиях рака яичников имеет крайне важное значение, и уже давно стало очевидным, что вариант операция + химиотерапия значительно улучшает выживаемость пациенток при сравнении с теми, кому на первом этапе было проведено лекарственное лечение. Данное утверждение можно обосновать и чисто теоретически:

неэффективность фармакологических препаратов снимается удалением основной массы опухоли со слабым кровотоком;

эффективность химиопрепаратов связана с высокой митотической активностью малых опухолей;

наименьшие остаточные опухоли требуют меньшего количества курсов химиотерапии, в то время как при больших массивах повышается вероятность появления резистентных форм;

удаление основных опухолевых масс приводит к относительной нормализации иммунной системы пациентки;

удаляются, по возможности, фенотипически резистентные опухолевые клетки.

Ниже мы постараемся коротко расшифровать перечисленные критерии возможной эффективности циторедуктивных операций.

Для солидных новообразований характерен сравнительно бедный кровоток, что снижает концентрацию фармакологического препарата в опухолевых тканях и, соответственно, эффективность проводимого лечения. Особенно это проявляется в центральных областях опухоли, где часты обширные некрозы, связанные с нарушением трофики тканей. К некротическим участкам примыкают кровоснабжающиеся из мелких сосудов, многочисленные, особенно жизнеспособные участки злокачественных тканей. Такое представление подтверждается, правда, косвенно, низким содержанием свободной глюкозы и высоким уровнем молочной кислоты во внутритканевой жидкости солидных опухолей. Все это приводит к временному снижению митотической активности злокачественных клеток и в результате к снижению эффективности проводимой химиотерапии, тропной к ДНК клетки только в определенную фазу. Для максимального эффекта большинства фармакологических агентов необходима фракция клеток с быстрым ростом, поэтому при удалении основной массы малочувствительных к химиотерапии клеток остаются более чувствительные небольшие очаги (диссеминаты), обладающие высокой митотической активностью. Кроме того, удаление большой массы опухоли приводит к восстановлению относительной иммунокомпетентности организмаопухоленосителя, в первую очередь за счет снижения иммуносупрессии, индуцированной неоплазмой.

Как известно, целью хирургического лечения является удаление максимально возможного объема первичной опухоли и ее метастазов. Если полное удаление опухоли невозможно, удаляют большую ее часть. Показано, что выживаемость больных в значительной степени коррелирует с размером оставшихся после операции метастазов. Так, при размерах остаточной опухоли, которые не превышали 5 мм, средняя продолжительность жизни соответствовала 40 месяцам, при размерах до 1,5 см 18 месяцам, а в группе больных с метастазами более 1,5 см соответствовала 6 месяцам.

В связи с этим в настоящее время рекомендуются следующие стандартные положения для оперативных вмешательств.

Первичная циторедуктивная операция предусматривает удаление максимально возможного объема опухоли и метастазов перед началом лекарственной терапии. Первичная циторедуктивная операция является стандартом помощи при распространенном раке яичников, особенно при III стадии заболевания. Целью циторедуктивной операции должно являться полное или максимальное удаление опухоли. Роль циторедуктивной операции при IV стадии по FIGO противоречива, но больные с наличием только плеврального выпота, метастазами в надключичные лимфоузлы или единичными кожными метастазами могут лечиться, как при III стадии заболевания. Не показан данный объем операции больным с метастазами в печень и легкие. С другой стороны, неоадъювантная химиотерапия является приемлемой альтернативой циторедуктивной операции при IV стадии заболевания или у больных, у которых объем опухоли не может быть оптимально уменьшен в связи с техническими трудностями.

Промежуточная циторедуктивная операция выполняется после короткого курса индукционной химиотерапии (обычно 23 курса). Выполнение операции на данном этапе является приемлемым подходом в терапии пациенток, у которых первая операция была либо пробной, либо малоуспешной.

Операция Second look диагностическая лапаротомия, которая выполняется для оценки остаточной опухоли у больных без клинических проявлений заболевания после курсов химиотерапии. Данная тактика в настоящее время широко не используется, т.к. не приводит к улучшению выживаемости.

Вторичная циторедуктивная операция. Большинство вторичных циторедуктивных операций выполняются при локализованных рецидивах, возникших после комбинированного лечения. Предварительный анализ показал, что кандидаты для выполнения подобных операций могут быть определены с учетом факторов прогноза. Чаще всего это опухоли, которые рецидивируют спустя год и более после завершения первичного лечения и адекватно отвечали на проводимую ранее химиотерапию.

Паллиативные операции в основном производятся для облегчения состояния больной, например, при кишечной непроходимости на фоне спаечного процесса или прогрессировании заболевания.

В заключение необходимо отметить, что к настоящему времени методы оперативного лечения при раке яичников практически не изменились, за небольшим исключением, в то время как лекарственное лечение стало более эффективным и продолжает совершенствоваться. Широко исследуются новые перспективные методы консервативной терапии на стыке генетики, иммунологии, химиотерапии и лучевого лечения. Следует признать, что, вероятно, в самом недалеком будущем лечение злокачественных опухолей яичников станет прерогативой консервативной медицины.

Системная химиотерапия является стандартным методом лечения больных распространенным раком яичника. С учетом того, что при IIIV стадии рака яичников циторедуктивная операция не является радикальной, проведение химиотерапии следует начинать как можно быстрее (в ближайшие 24 недели) после операции.

Сегодня известно около двух десятков препаратов, обладающих активностью при раке яичников. Одним из наиболее эффективных цитостатиков является цисплатин, занимающий ведущее место в лекарственной терапии больных раком яичников. Его эффективность равна примерно 30% у ранее леченных больных и 6070% у больных, не получавших химиотерапию, при этом у 1520% из них удается достичь полных регрессий, а 5летняя выживаемость в этой группе составляет 16% [4].

В качестве адъювантной химиотерапии (при IA,B стадиях с признаками высокого риска рецидивирования) может быть рекомендована монотерапия цисплатином (50 мг/м² 1 раз в 4 недели, 6 введений), которая при низкодифференцированных опухолях ранних стадий значительно увеличивает 5летнюю безрецидивную выживаемость.

При назначении комбинированных платиносодержащих режимов объем химиотерапии у этой категории больных может быть ограничен 34 курсами. Пожилым больным в качестве адъювантной химиотерапии можно рекомендовать монотерапию мелфаланом (0,2 мг/кг/день в 15 дни каждые 28 дней, 6 курсов). Стандартом первой линии индукционной химиотерапии (при IIIV стадиях) сегодня также являются производные платины и комбинации на их основе, которые значительно улучшили непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с бесплатиновыми режимами, особенно у больных с небольшими размерами остаточной опухоли. Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях. Наиболее популярными комбинациями на основе производных платины являются РС (цисплатин + циклофосфамид 75/750 мг/м²) и СС (карбоплатин + циклофосфамид AUC=5/750 мг/м²).

Учитывая, что производные платины играют ведущую роль в лекарственном лечении рака яичников, чрезвычайно интересным и перспективным представляется платиновое производное третьего поколения оксалиплатин. Этот препарат уже показал свою активность как в монотерапии, так и в комбинациях у ранее леченных больных, продемонстрировав ограниченную перекрестную резистентность с цис и карбоплатином. Результаты сравнительного мультицентрового исследования IIIII фаз по изучению эффективности оксалиплатина в комбинации с циклофосфамидом (ОС) (130/1000 мг/м² в/в 6 курсов с интервалом 3 недели) в сравнении с режимом РС (100/1000 мг/м² в/в 6 курсов с интервалом 3 недели) опубликованы в материалах ASCO в 2000 году. В исследовании приняли участие 177 больных IICIV стадий. Согласно полученным данным, эффективность сравнивавшихся режимов существенно не различалась (средняя продолжительность безрецидивного периода 13 месяцев в обеих группах, средняя продолжительность жизни 36 месяцев в группе ОС и 25 месяцев в группе РС). Вместе с тем было отмечено значительное преимущество комбинации с включением оксалиплатина с точки зрения токсичности: анемии IIIIV ст. и потребность в гемотрансфузиях, а также лейкопения IIIIV ст. и тошнота IIIIV ст. встречались значительно реже в группе больных, получавших комбинацию ОС. Таким образом, новое платиновое производное представляется бесспорно перспективным в терапии рака яичников.

Говоря о лекарственном лечении рака яичников, нельзя не остановиться на некоторых новых препаратах, среди которых наиболее изученными и широко используемыми являются таксаны и, в частности, паклитаксел. Препарат продемонстрировал высокую противоопухолевую активность как у больных с рецидивами, так и у не леченных ранее больных. Согласно результатам исследования GOG111 и ЕвропейскоКанадского исследования, замена циклофосфамида на паклитаксел в комбинации с цисплатином привела к увеличению частоты объективных эффектов, удлинению безрецидивной и общей выживаемости. Сегодня комбинация ｫцисплатин + паклитакселｻ (75/175 мг/м²), наряду с режимами РС, РАС и СС, считается стандартной для проведения индукционной химиотерапии при раке яичников, а ее использование в России ограничивается из-за высокой стоимости лечения.

Второе таксановое производное доцетаксел также обладает высокой активностью при раке яичников. В частности, эффективность его в комбинации с производными платины при проведении индукционной терапии составляет 7484%. Отмечено, что комбинации с включением доцетаксела обладают меньшей нейротоксичностью. Вместе с тем мы пока не имеем результатов сравнительных исследований по оценке эффективности и токсичности доцетаксела в сравнении с паклитакселом при раке яичников, и сегодня в официальных рекомендациях препаратом выбора остается паклитаксел.

Арсенал противоопухолевых средств, используемых для проведения химиотерапии второй линии, необычайно велик. Эффективность их колеблется от 12 до 40% при средней продолжительности жизни 912 месяцев [5].

Топотекан (Гикамтин) препарат из группы ингибиторов фермента топоизомеразы I, широко используется для проведения химиотерапии второй линии. Частота противоопухолевого эффекта при назначении топотекана в дозе 1 мг/м² в/в в течение 5 дней у больных с чувствительными к производным платины опухолями яичника составила 20%, в то время как при резистентных к цисплатину 14%.

Пероральный этопозид в дозе 50 мг/м² в течение 14 дней был эффективен у 27% больных с резистентностью к производным платины и у 34% с сохраненной чувствительностью. Липосомальный доксорубицин у 82 больных с прогрессированием после первой линии химиотерапии (производными платины и таксанами) позволил достигнуть объективного эффекта у 27% больных при средней продолжительности жизни для всей группы 11 месяцев. При назначении винорельбина в дозе 25 мг/м² еженедельно для проведения химиотерапии второй линии у 24 резистентных к производным платины больных частота объективного эффекта составила 21%.

Еще одним перспективным препаратом для проведения химиотерапии второй линии является гемцитабин. При лечении 38 больных с прогрессированием после комбинации производных платины и таксанов гемцитабин в дозе 1000 мг/м² 1й, 8й и 15й дни каждые 4 недели объективный эффект был отмечен у 15% пациентов.

Экспрессия рецепторов эстрогенов опухолевыми клетками эпителиального рака яичников стимулировала изучение эффективности тамоксифена. Частота объективного эффекта тамоксифена при назначении в дозе 2040 мг ежедневно составляет 13% при средней продолжительности эффекта 4,4 месяца. Минимальная токсичность препарата делает обоснованным назначение его больным с повышением СА125, как единственным признаком болезни, или ослабленным больным с распространенным опухолевым процессом.

Неудовлетворительные результаты лечения больных с прогрессированием рака яичника стимулируют поиск новых подходов. В настоящее время изучается возможность вакцинотерапии, генной терапии, особенно по замещению мутированного гена р53, моноклональных антител, в частности, герцептина, ингибиторов ангиогенеза и передачи внутриклеточных сигналов отдельно или как добавление к проводимой химиотерапии второй линии. Учитывая хроническое течение рака яичника, можно надеяться, что новые методы лечения обеспечат достижение длительной стабилизации болезни при минимальной токсичности, а значит, и улучшение качества жизни больных.

Литература:

1. Гарькавцева Р.Ф. Наследственные формы рака яичников: диагностика, генетическая гетерогенность, клинические особенности, медикогенетическое консультирование. Сборник статей, приуроченный к Европейской школе по онкологии, посвященной раку яичников. (Москва, 1214 сентября,2001).

2. Карселадз А.И. Морфология эпителиальных яичников. Дисс. Докт.мед.наук. 1989.

3. Порханова Н.В. Рецидивы серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика). Дисс. Канд.мед.наук.1999.

4. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы. ｫПрактическая онкологияｻ 2000, №4.

5. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. ｫПрактическая онкологияｻ 2000, №4.

6..Berek J.S., Hacher N.F. Staging and secondlook operations ovarian cancer. In: Alberts D.S., Survit A.E., eds. Ovarian cancer. Boston: Martinus Nijhoff, 198510927.

7.Young R.S., Decker D.G., Wharton J.T., Piver M.S., Sindelar W.F., Edwards B.K., et al. Staging laparotomy in early ovarian cancer. JAMA 1983; 250:30726.

8.Eadson D.F., Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1mutation carries. Am J Genet 1995;56;26571.

9.Plentl F.V., Friedman E.A. Lymphatic system of the Female Genitalia. Philadelphia: WB Saunders; 1971.

10.Burghard E., Hellmuth P., Lahousen M., Stettner H. Pelvic Lymphadenectomy in operative treatment of ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1986; 155:3159.

11.Engelmann J., Bauer G. How can tumor cells escape intercellular induction of apoptosis? Anticancer Res. 2000;20(4):2297306.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.