Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии первой линии распространенного рака молочной железы

Э.К. Возный, Добровольская, Т.В. Баранникова, А.В. Белоногов
Российский Научный центр рентгенорадиологии, Москва;

И.В. Поддубная
Кафедра онкологии РМАПО, Москва;

М.М. Константинова
Кафедра онкологии с курсом радиологии С-Пб МАПО, Санкт-Петербург;

И.А. Королева
Нижегородский городской онкологический диспансер, Нижний Новгород;

М.В. Копп
Самарский областной онкологический диспансер, Самара


В структуре онкологической заболеваемости женского населения большинства экономически развитых стран мира, в том числе Российской Федерации, рак молочной железы (МЖ) занимает первое место и характеризуется устойчивой тенденцией к росту. Согласно опубликованным данным, в России заболеваемость раком молочной железы составила в 2000 г. 44 840 человек (стандартизированный показатель).

Несмотря на достижения современной онкологии, остается высоким уровень летальности больных раком МЖ. По данным ВОЗ, ежегодно в мире умирает около 600 000 больных раком молочной железы (в Российской Федерации в 2000 году погибло 192 000 больных). Основной причиной летальных исходов у больных раком МЖ является развитие рецидивов и отдаленных метастазов, ежегодно выявляемых в 3040% наблюдений. Ситуация осложняется тем, что среди вновь заболевших в 45% наблюдений опухоль диагностируют на стадиях, когда радикальное лечение уже невозможно, а частота диссеминированных форм достигает 1314%. Возможности хирургического и лучевого лечения этой группы больных ограничены, поэтому совершенствование методов лекарственной терапии с целью продления и повышения качества жизни больных является весьма актуальной проблемой клинической онкологии.

Значительное место в лечении больных раком МЖ занимает химиотерапия. Последние годы характеризовались появлением целого ряда новых противоопухолевых лекарственных средств, рекомендованных для использования в химиотерапии больных раком молочной железы, в том числе винорелбина (Навельбина).

Активное изучение винорелбина приходится на 1990-е годы. В экспериментальных исследованиях было установлено, что винорелбин (5 норангидровинбластин) блокирует образование микротрубочек, участвующих в поддержании формы, подвижности, адгезии клеток и их внутриклеточной целостности. В процессе пролиферации микротрубочки играют важную роль в образовании митотического веретена. В отличие от других винкаалкалоидов, сродство винорелбина к микротрубочкам митотического веретена на несколько порядков больше, чем к аксональным микротрубочкам, поэтому винорелбин обладает существенно меньшей нейротоксичностью.

В многоцентровых клинических исследованиях, проведенных в разных странах, в том числе и в России, продемонстрирована значительная противоопухолевая активность Навельбина. При назначении Навельбина в дозе 2530 мг/м² еженедельно в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке МЖ объективный эффект зарегистрирован у 4160% больных. Медиана продолжительности ремиссии, достигнутая в этих исследованиях, составила 1736 недель, а медиана выживаемости от 41 до 82 недель. При этом один год прожили 80% пациентов [15].

Кроме объективных эффектов, более чем у половины больных (53%) был зарегистрирован симптоматический эффект, который выражался уменьшением симптомов, вызванных опухолевым процессом [15].

Анализ эффективности Навельбина у больных распространенным раком МЖ с различной локализацией опухолевых поражений позволил установить высокую эффективность Навельбина при метастазах в лимфоузлы (6378%), кожу (40100%) и мягкие ткани у 50%. Частота объективного ответа при висцеральных поражениях также оказалась высокой: при метастазах в легкие 5075%, в печень 2550% [1,3,4].

Высокая активность и умеренная токсичность Навельбина в режиме монотерапии при распространенном раке МЖ послужила основанием для его изучения в различных комбинациях с другими цитостатиками.

По данным клинических исследований II фазы, наибольшая эффективность химиотерапии распространенного рака МЖ достигнута при использовании комбинации Навельбина с антрациклинами, при этом частота общего эффекта составляет 7080%, в том числе полный регресс опухолевого процесса выявлен у 735% больных. Медиана длительности ремиссии в этих исследованиях составила от 9 до 16 месяцев, а медиана выживаемости от 22 до 31 месяцев [69]. При этом у больных раком молочной железы с висцеральными метастазами частота общего ответа составила 6681% [7,16].

Эффективность комбинации Навельбина с антрациклинами была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях III фазы [6,10]. Использование комбинации Навельбин + доксорубицин у больных раком МЖ с метастазами в печень обеспечивала в 1,5 раза большую выживаемость по сравнению с FAC, а комбинация Навельбин + эпирубицин обеспечивала увеличение медианы времени до прогрессирования на 2 месяца по сравнению с монотерапией эпирубицином.

Таким образом, опубликованные данные многоцентровых клинических исследований по оценке противоопухолевой активности Навельбина в качестве средства терапии больных раком МЖ свидетельствуют о высокой эффективности препарата и его комбинации с антрациклинами, при незначительной токсичности. Однако отечественный опыт использования Навельбина ограничен клиническими исследованиями, проводившимися в рамках многоцентровых международных исследований винорелбина в режиме монотерапии, а также одним исследованием комбинации Навельбин + доксорубицин, проведенным в рамках фармакоэкономической оценки химиотерапии рака МЖ [11].

В связи с изложенным, целью настоящего многоцентрового, открытого, нерандомизированного исследования явилась оценка возможности повышения эффективности лечения больных распространенным и диссеминированным раком МЖ при использовании в качестве химиотерапии первой линии комбинации Навельбина и доксорубицина.

Отбор больных для включения в исследование производился на основании следующих критериев:

• гистологически подтвержденный распространенный рак молочной железы (IIIB стадия или локорегиональные рецидивы и метастазы, не подлежащие хирургическому лечению или лучевой терапии, и/или метастатические формы рака МЖ);
• отсутствие ранее проводившейся химиотерапии по поводу распространенного рака МЖ;
• возраст от 18 до 75 лет;
• общее состояние PS < 2 (по шкале ECOG);
• ожидаемая продолжительность жизни > 3 мес;
• наличие не менее одного очага опухолевого поражения, доступного двухмерному измерению (кроме одиночного, оцениваемого метастаза в кость);
• удовлетворительная функция костного мозга (абсолютное содержание гранулоцитов более 2000/мм³, тромбоцитов более 100000/мм³, гемоглобина более 10 г/дл), печени и почек.

Всем больным, включенным в исследование, проводилось лечение по схеме:

Полный курс лечения включал девять циклов химиотерапии. Профилактическое назначение антиэметиков осуществлялось в соответствии с методиками, принятыми в центрах, участвовавших в исследовании. Применение колониестимулирующих факторов не регламентировалось.

Оценка ответа проводилась после завершения 3 курса (6, 9-го у пациентов с ответом) по критериям ВОЗ с использованием данных физикального исследования и выбранных визуализационных методов (рентгеновских, КТ, УЗИ и т.д.). Основаниями для прекращения химиотерапии являлись: прогрессирование опухолевого процесса, отсутствие изменений при оценке после завершения шестого цикла, непереносимая токсичность, отказ пациентки. Оценка общего объективного ответа на лечение осуществлялась соответственно критериям ВОЗ для измеримых очагов и по рекомендации ECOG для не измеримых, но оцениваемых опухолей.

Непосредственный эффект оценивался в зависимости от степени регресса опухолевых очагов. Под полной регрессией понимался полный регресс всех опухолевых очагов. К частичной регрессии были отнесены случаи регресса опухолевых очагов более чем на 50% от их первоначальных размеров. Стабилизация заболевания констатировалась в случае регрессии опухолевых очагов менее 50% или их увеличении менее чем на 25%. Эффект терапии оценивался, как прогрессирование заболевания, в случае увеличения размеров имеющихся поражений более чем на 25% или при появлении новых опухолевых очагов. Лечение считалось эффективным при достижении полной или частичной регрессии (общий объективный эффект) и подтверждении ее при двух последовательных осмотрах, выполненных с указанным выше интервалом. Дополнительно учитывали лечебный эффект, включающий, кроме полной и частичной регрессии опухолевых очагов, стабилизацию процесса. В соответствии с рекомендациями ВОЗ началом полной регрессии считался день ее регистрации, а началом частичной регрессии или стабилизации день начала терапии. Появление признаков прогрессирования оценивалось, как окончание лечебного эффекта. Время до прогрессирования определялось, как период с момента рандомизации до начала прогрессирования заболевания. Период времени с момента начала терапии до появления признаков прогрессирования заболевания или признаков токсичности проводимого лечения, обусловливающих прекращение терапии или приводящих к смерти больного, определялся, как время до прекращения лечения по любым причинам. Были оценены продолжительность терапевтических эффектов (периода регрессии опухоли) и общая выживаемость больных.

Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации нежелательных явлений. Побочные эффекты регистрировали соответственно критериям ВОЗ, при этом путем целенаправленного опроса больных выявляли и отмечали наличие или отсутствие ожидаемых реакций. На протяжении всего периода терапии осуществлялся контроль показателей функции костного мозга, печени и почек, при этом полный анализ крови и биохимическое исследование крови предшествовали каждому введению химиотерапевтических препаратов.

После завершения лечения, независимо от его причины, наблюдение за больными проводилось до их смерти от любой причины или до потери контакта с ними.

Данные, полученные в результате наблюдения за пациентами по программе исследования, обработаны на персональном компьютере с использованием программы статистической обработки данных (описательная статистика, расчет выживаемости по КаплануМейеру).

С мая 1999 по февраль 2002 г. в исследование включено 40 больных распространенным раком МЖ в возрасте от 31 до 64 (медиана 51) лет, отвечавших критериям включения. Характеристика пациенток, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

В 13 наблюдениях (32,5%) химиотерапия проводилась по поводу первично–распространенного рака МЖ. В 27 (67,5%) наблюдениях имели место метастазы рака МЖ, появившиеся спустя 2–75 (медиана 28) мес после мастэктомии. Адьювантная химиотерапия по схеме CMF ранее проводилась у 5 (12,5%) больных, в 18 (43%) случаях в послеоперационном периоде была проведена адъювантная лучевая терапия. Тринадцать пациенток (32,5%) получали адъювантную гормонотерапию тамоксифеном. Данные о числе метастатических очагов и их локализации приведены в таблице 2.

Как следует из данных таблицы 2, химиотерапия Навельбином и доксорубицином проводилась весьма тяжелому контингенту больных раком МЖ. В преобладающем числе наблюдений – 27 (67,5%) были выявлены висцеральные метастазы. Метастатическое поражение печени зарегистрировано у 12 (30%) больных, легких – у 16 (40%) больных; в одном случае метастазы были в обоих легких; еще у одной больной обнаружено метастатическое поражение печени и легкого. Из 6 (15%) случаев метастатического поражения плевры с экссудативным плевритом у 3 больных не обнаружено поражения легких. У 15 (37,5%) пациенток выявлена одна локализация метастазов, у 18 (45,0%) – две, у 7 (17,5%) – три локализации метастазов.

За период исследования (с мая 1999 по июнь 2002) 40 больным распространенным раком МЖ проведено 228 циклов химиотерапии (от 3 до 9, медиана 6).

Оценка противоопухолевого эффекта химиотерапии Навельбин + доксорубицин у больных распространенным раком МЖ дана в таблице 3. Полный регресс опухолевых очагов достигнут у 7 (17,5%) пациентов, частичный эффект в 18 (45,0%) случаях. Стабилизация заболевания наблюдалась в 6 (15,0%) наблюдениях, прогрессирование в 9 (22,5%). Общий объективный эффект химиотерапии был, таким образом, получен у 62,5% пациенток.

Анализ эффективности комбинации Навельбин + доксорубицин у больных распространенным раком МЖ с различной локализацией опухолевых очагов позволил установить, что частота объективных ответов у больных с висцеральными очагами (18 из 27, т.е. 66,7%) не отличалась существенно от частоты объективных ответов в целом по группе (25 из 40, т.е. 62,5%). Таким образом, комбинация Навельбин + доксорубицин у больных распространенным раком МЖ оказалась высокоэффективной независимо от локализации опухолевых поражений.

По состоянию на 30.06.02 были живы 16 пациенток, умерло 22 больных, с двумя был потерян контакт. Медиана времени до прогрессирования составила 15 месяцев, медиана выживаемости равнялась 21 месяцу.

Данные о токсичности химиотерапии с использованием комбинации Навельбин + доксорубицин приведены в таблице 4. Прежде всего следует отметить хорошую субъективную переносимость проводимой химиотерапии Навельбин + доксорубицин тошнота и рвота встречались нечасто (11,8% циклов) и были невыраженными. Явления нейротоксичности I степени (небольшая парестезия) отмечены в 3 наблюдениях (7,5%).

Гематологическая токсичность (нейтропения) зарегистрирована в 39 (17,1%) циклах химиотерапии, однако выраженная (III степени) нейтропения встречалась редко, всего в двух циклах химиотерапии (у двух больных, в 6 и 7 циклах). Следует отметить, что у обеих больных, перенесших нейтропению III степени, к началу следующего цикла химиотерапии число гранулоцитов нормализовалось, и лечение было продолжено без редукции дозы цитостатиков. Случаев фебрильной нейтропении зарегистрировано не было. В одном случае отмечена анемия II степени.

Кардиотоксичность (I степень) была выявлена в 5 (12,5%) наблюдениях и проявлялась бессимптомными изменениями ЭКГ, не требовавшими лечения.

По данным рандомизированных исследований, у больных распространенным раком МЖ частота достижения объективного ответа при применении наиболее часто используемых в практике антрациклинсодержащих комбинаций 5фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид (FAC) или доксорубицин и циклофосфамид (AC) колеблется в широком диапазоне от 33% до 74% [12, 5]. Включение в схемы химиотерапии эпирубицина в эквивалентных дозах вместо доксорубицина не оказывает существенного влияния на результаты лечения [13].

Другие антрациклинсодержащие комбинации, использованные в рандомизированных исследованиях, включают сочетания доксорубицина и доцетаксела, доксорубицина, циклофосфамида и доцетаксела, а также доксорубицина и паклитаксела [14,15]. При этом удается достичь объективного ответа у 4368% больных.

В предшествующих исследованиях показана возможность достижения высокой частоты общего объективного ответа 7080% при использовании комбинации антрациклинов или антрацендионов с винорелбином [610,16]. Общий объективный ответ, полученный в настоящем исследовании (62,5%), не отличается существенно от ранее полученных данных, что подтверждает высокую эффективность комбинации Навельбин + доксорубицин при распространенном раке МЖ. Временные показатели эффекта медиана времени до прогрессирования, составившая в настоящем исследовании 15 мес, и медиана выживаемости 21 мес также не противоречат полученным ранее результатам. Таким образом, комбинация Навельбин + доксорубицин в качестве первой линии химиотерапии у больных распространенным раком МЖ позволяет получить длительный лечебный эффект.

В проведенных ранее исследованиях не было выявлено различий в эффективности комбинации Навельбин + доксорубицин у больных с различной локализацией опухолевых очагов. Так, в работе Spielman et al. [7] частота объективного ответа при висцеральной локализации метастазов (печень 50%, легкое 68%) достоверно не отличалась от частоты объективных ответов при поражении лимфоузлов (78%). Аналогичные данные (объективный эффект в 78% наблюдений, в том числе более 79% при висцеральных метастазах) были получены Pawlicki et al. [16]. В настоящем исследовании у больных с висцеральными метастазами объективный эффект был достигнут в 18 из 27 (66,7%) наблюдений, что сравнимо с частотой объективного ответа в целом по группе (62,5%).

Известно, что нежелательные побочные явления при проведении химиотерапии являются одним из факторов, существенно влияющих на результат лечения, поскольку только при хорошей переносимости лечения возможно соблюдение режима химиотерапии и введение запланированной дозы цитостатиков. При этом в первую очередь необходимо учитывать проявления токсичности, которые угрожают жизни больного и требуют редукции дозы или полной отмены цитостатиков. В случае винорелбина дозолимитирующей токсичностью чаще всего является нейтропения, реже нейротоксичность. При использовании антрациклинов, помимо нейтропении, необходимо учитывать кардиотоксичность, риск которой возрастает с увеличением совокупной введенной дозы цитостатика.

Следует отметить, что в нашем исследовании зарегистрирована хорошая переносимость режима Навельбин + доксорубицин: только у двух больных в двух циклах химиотерапии возникла нейтропения III степени, потребовавшая отсрочки очередного введения цитостатиков, но без последующей редукции доз препаратов.

Нейротоксичность I степени, не требующая отсрочки или прекращения лечения, зарегистрирована в 7 наблюдениях. Минимальные (I степени) проявления кардиотоксичности были выявлены у 5 пациенток, они также не повлияли на режим лечения.

Таким образом, полученные нами данные позволяют сделать следующие выводы:

1. Комбинированная химиотерапия Навельбин 25 мг/м² Д1, Д8, доксорубицин 50 мг/м² Д1 (цикл 3 недели) является высокоэффективным режимом первой линии у больных с распространенным раком молочной железы, позволяющим получить объективный ответ в 62,5% наблюдений, с медианой времени до прогрессирования 15 мес и медианой выживаемости 21 мес.

2. Эффективность комбинации Навельбин + доксорубицин не зависит от локализации опухолевых поражений: частота достижения объективного ответа при висцеральной локализации метастазов (67,5%) не отличается от показателя общего ответа во всей группе (62,5%).

3. Комбинация Навельбин + доксорубицин характеризуется небольшой токсичностью, что позволяет проводить химиотерапию в амбулаторном режиме.

Литература:

1. Cannobio L, Boccardo F, Pastorino G et al. Phase II study of Navelbineｮ in advanced breast cancer. Semin Oncol 1989; 16 (Suppl 4): 3336.

2. Fumoleau P, Delgado F M, Delozier T et al. Phase II trial of weekly intravenous Vinorelbine in first line advanced breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1993; 11: 12451252.

3. GarciaConde J, Lluch A, Martin M et al. Phase II trial of weekly IV Vinorelbine in firstline advanced breast cancer chemotherapy. Ann Oncol 1994; 5: 854857.

4. Bruno S., Lira Puerto V., Mickiewicz et al. Phase II trial of weekly iv Vinorelbine as a single agent in firstline advanced breast cancer chemotherapy. Am. J. Clin. Oncol.,, 1995, v.18, N5, pp.3925.

5. Twelves C.J., Dobbs N.A., Curnow A. et al. A phase II multicenter, UK study of vinorelbine in advanced breast cancer. Br. J. Cancer, 1994, v.70 (suppl.5), pp.9903.

6. Blajman C., Ballbiani L., Block J., et al. A prospective, randomized phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubisin, and 5fluorrouracil with vinorelbine plus doxorubicin in the treatment of advanced breast carcinoma. Cancer 1999, 85, 10917.

7. Spielmann M., Dorval T., Turpin F. et al. Phase II trial of vinorelbine/doxorubicin as firstline therapy of advanced breasr cancer. J. Clin. Oncol., 1994, v.12 (suppl.9), pp.176470.

8. Hochster H., Vogel C., Blumenreich M. et al. A.U.S. multicenter phase II study of Navelbine (NVB) and doxorubicin (DOX) as first line chemotherapy of metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 1994, v.32 (suppl.), p.93 (abstr.258).

9. Carmichael J., Hegg R., Firat D. et al. Navelbine (NVB) and fractionated dose doxorubicin improves 1st line treatment of advanced breast cancer. A overview of 3 phase II trials. British Journal of Cancer, 1997, v.75 (suppl.1), p.85:40.

10. Ejlertsen B., Mouridsen H., Landkjer S.T. et al. Epirubicin and Vinorelbine versus single agent Epirubicin as first line chemotherapy in metastatic breast cancer European Journal of Cancer 2002, Vol. 38, supp. 3 : abst. 111.

11. Поддубная И.В., Аркадьева Т.В., Давиденко И.С., Розенбаум Л.А. Фармакоэкономический анализ ｫстоимостьполезностьｻ как критерий экономической обоснованности использования бюджетных средств в онкологии (на примере фармакоэкономической оценки 1й линии химиотерапии первичнодиссеминированного и метастатического рака молочной железы). Современная онкология 2001;.3, (3): 114117.

12. Namer M, SolerMichel P, Turpin F, et al. Results of a phase III prospective, randomised trial, comparing mitoxantrone and vinorelbine (MV) in combination with standard FAC/FEC in frontline therapy of metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2001 Jun; 37(9):113240.

13. Kobayashi T, Koyama H, Oka T, Prospective Randomized Study of Cyclophosphamide, Epirubicin, and 5Fluorouracil versus Cyclophosphamide, Adriamycin, and 5Fluorouracil in Advanced or Recurrent Breast Cancer. Breast Cancer 1999 Jan 25; 6(1): 3742.

14. Blajman, Namer, Nabholtz JM, Reese DM, Lindsay MA, Riva A. Semin Oncol 2002 Jun;29(3 Suppl 12):2834.

15. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P et al. Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as firstline chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol 2002 Jul 15; 20(14): 311421.

16. Pawlicki M, Rolski J, Zaluski J, et al. A phase II study of intravenous navelbine and doxorubicin combination in previously untreated advanced breast carcinoma. Oncologist 2002; 7(3): 2059.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.