Д.м.н. Л.В. Демидов, к.м.н. Г.Ю. Харкевич
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, РАМН
Современные эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост заболеваемости меланомой кожи (МК) в разных странах, в том числе и в России, что позволяет рассматривать этот факт, как общую тенденцию в мире [8]. Одним из основных пусковых механизмов, лежащих в основе этого явления, считается произошедшее за последнее время по различным причинам увеличение суммарного времени воздействия ультрафиолетовой части спектра естественного солнечного света на кожу человека, не всегда генетически к этому подготовленную. Избыточная инсоляция приводит не только к повреждению кератино– и меланоцитов, но и вызывает специфическую иммуносупрессию, связанную с нарушением функции естественных клеток–киллеров, что сопровождается повышенным риском развития неходжкинских лимфом и опухолей кожи, включая меланому [4]. Среди других факторов риска меланомы в настоящее время выделяют: фототип кожи I–II (склонность к солнечным ожогам кожи, рыжие волосы, голубые глаза, светлая кожа), общее число доброкачественных меланоцитарных невусов на коже индивидуума, присутствие лентиго и веснушек, наличие трех и более атипичных меланоцитарных невусов, три и более эпизода тяжелых солнечных ожогов кожи в течение жизни, а также семейное накопление случаев меланомы у близких родственников [20].
В России, по данным Е.М. Аксель с соавторами, в 1999 году в структуре онкозаболеваемости доля МК у мужчин составила 1%, у женщин – 1,6%. По сравнению с 1990 годом эти цифры возросли на 12–16%. Темп прироста стандартизованных показателей заболеваемости МК в России с 1992 по 1999 гг. оказался равным 30%, уступая лишь раку щитовидной и предстательной желез [2]. Следует отметить, что среди всех злокачественных опухолей кожи меланома занимает особое место. Так, составляя структурно не более 10% от всех форм рака кожи, она ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи. Причина этого феномена состоит в том, что в отличие от базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи меланома в значительно большей степени представляет собой модель злокачественной опухоли, для которой характерны не только местный рецидив или появление регионарных лимфогенных метастазов, но в значительно большей степени развитие отдаленных метастазов в различных тканях и внутренних органах.
Традиционно меланома кожи считается злокачественной опухолью с вариабельным и зачастую непредсказуемым клиническим течением. В то же время локальная МК не является болезнью с однозначно плохим прогнозом. Стойкое излечение после хирургического иссечения первичного очага опухоли на ранних стадиях развития может быть достигнуто у 80–90% больных. С другой стороны, стандартная операция по удалению локальной инвазивной меланомы кожи далеко не всегда гарантирует больному возможность длительного безрецидивного выживания, под которым понимается не только отсутствие местного рецидива, но также и отдаленных метастазов. Такое различие в клиническом течении локальной меланомы кожи объясняется рядом свойств этой опухоли, установленных впервые более 30 лет назад.
Научный прогресс в понимании биологических свойств МК человека был достигнут в конце 60–х годов XX века и связан с именами двух американских ученых–патологов Кларка и Бреслоу. В 1967 году W.H. Clark внедрил в рутинную практику микроскопической диагностики меланомы кожи определение уровня инвазии опухоли в нижележащие слои дермы [11]. Впервые была предложена методика микростадирования локальной меланомы кожи, которая хорошо коррелировала с возможным прогнозом болезни и основывалась на анатомическом строении кожи. До этого стадия для локальной меланомы кожи выставлялась на основании значения максимального диаметра опухоли. Такая попытка оценить прогноз первичной опухоли была по сути обречена на неудачу, так как, во–первых, для меланомы кожи нехарактерны большие линейные размеры по максимальному диаметру, превышающие 2 см. Во–вторых, горизонтальное макроскопическое распространение опухоли в незначительной степени коррелирует с микроскопическим нарастанием инвазии.
Автором метода было предложено выделять 5 уровней инвазии меланомы кожи в дерме (рис. 1). I уровень – клетки меланомы находятся в пределах эпидермиса и характер инвазии соответствует меланоме in situ; II уровень – опухоль разрушает базальную мембрану и инвазирует верхние отделы сосочкового слоя дермы; III уровень – клетки меланомы заполняют весь сосочковый слой дермы, но не проникают в подлежащий ретикулярный слой; IV уровень – инвазия ретикулярного слоя дермы; V уровень – инвазия подлежащей жировой клетчатки (рис. 1).
Рис. 1. Уровни инвазии по методике W.H. Clark
В 1970 году A. Breslow предложил еще одну методику установления микростадии первичной меланомы кожи [9]. Суть ее заключалась в измерении толщины опухоли или ее максимального вертикального размера в миллиметрах. На практике для этого используется микрометр, установленный в окуляре микроскопа, с помощью которого производится замер наибольшего вертикального сечения опухоли. Верхней границей этого замера служит гранулярный слой эпидермиса, а нижней – наиболее глубоко расположенные клетки меланомы в структурах дермы или подкожно–жировой клетчатки.
Проведенные многочисленные клинические исследования по изучению факторов прогноза меланомы кожи позволили выявить высокую значимость определения уровней инвазии и толщины опухоли, причем именно толщина опухоли оказалась наиболее информативным показателем в оценке прогноза, превосходя все другие клинические и морфологические признаки в однофакторном анализе.
Выживаемость больных после удаления первичной меланомы кожи и/или метастазов в регионарные лимфоузлы напрямую связана с микростадией болезни и степенью вовлеченности лимфатических коллекторов. Правильное определение уровня инвазии и толщины опухоли, а также характера поражения регионарных лимфоузлов является ключевым в распознавании прогноза болезни и главным ориентиром в планировании дополнительного профилактического лечения. Именно поэтому современное стадирование меланомы кожи по системе TNM не осуществляется дооперационно, а выполняется после ее удаления и последующего гистологического исследования.
С середины XX века, когда проводились первые попытки выделения клинических стадий меланомы, использовались различные подходы к созданию научной системы стадирования заболевания. Так, до настоящего времени существует предложенная Clark с соавт. клинико–гистологическая классификация, которая основывается на биологических свойствах опухоли, а именно гистологическом типе и характере роста первичной опухоли (табл. 1). Согласно этой классификации выделяют следующие основные морфологические типы меланомы: 1) поверхностно распространяющаяся меланома; 2) узловая меланома; 3) меланома типа злокачественного лентиго; 4) акрально–лентигинозная меланома.
МК поверхностно распространяющегося типа характеризуется относительно благоприятным прогнозом, что связано с присутствием двух фаз в ее развитии. Фаза радиального роста обладает низким потенциалом метастазирования (II уровень инвазии по Кларку) и может продолжаться в течение нескольких лет (до 10). Фаза радиального роста, тем не менее, облигатно переходит в фазу вертикального роста, которая характеризуется инвазией клеток опухоли в ретикулярный и подкожно–жировой слои и высоким потенциалом метастазирования.
Узловая меланома в своем развитии проходит только фазу вертикального роста, обычно характеризуется инвазией опухолевых клеток в глубокие слои дермы (III, IV и V уровни инвазии) и обладает значительно худшим прогнозом.
Меланома типа злокачественного лентиго, также как и поверхностно–распространяющаяся меланома, в своей эволюции претерпевает двухфазность процесса, причем фаза радиального роста при этом типе опухоли может длиться гораздо дольше – 10, 20 и более лет. При этом она имеет свои отличия от таковой при поверхностно распространяющемся типе меланомы. Условно можно выделить две стадии в фазе радиального роста при меланоме кожи типа злокачественного лентиго. Первая стадия не является инвазивной и соответствует злокачественному лентиго – облигатному предраку. Вторая стадия этого процесса знаменует собой начало инвазивного роста и переход злокачественного лентиго в меланому типа злокачественного лентиго. Степень инвазии в данном случае менее выражена, чем при меланоме поверхностно распространяющегося типа. Тот же самый феномен развития – местный рост в глубину дермы и подкожно–жирового слоя характерен и для меланомы типа злокачественного лентиго в фазе вертикального роста. Однако эта фаза здесь может развиваться в течение ряда лет, а не месяцев, как при меланоме поверхностно распространяющегося типа, что объясняет отсутствие резких скачков в биологическом течении опухоли и низкий риск развития метастазов. Прогноз при этой форме меланомы более благоприятный, чем при поверхностно распространяющемся типе.
Акрально–лентигинозная меланома чаще всего локализуется на коже ладоней и подошв, в области ногтевого ложа. По своим морфологическим особенностям она в значительной степени схожа с поверхностно распространяющейся МК и также имеет двухфазность развития: фазу горизонтального и вертикального роста. В то же время отмечено, что этот тип опухоли отличается более агрессивным характером течения, чаще и раньше метастазирует. В определенной степени этот факт объясняется тем, что специфическая локализация затрудняет естественную визуализацию опухоли и акрально–лентигинозная меланома кожи в большинстве случаев диагностируется уже на стадии инвазивного роста.
В целом клинико–гистологическая классификация меланомы кожи по четырем основным типам является достаточно информативной при определении предварительного прогноза. Вместе с тем, как указывалось выше, точный прогноз заболевания возможен только после проведения гистологического исследования пораженного материала. Во всем мире для этой цели используется объединенная TNM/UICC/AJCC система стадирования меланомы кожи, разработанная совместно Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) и Комитетом по ТNM классификации Международного противоракового союза (UICC) в 1983–1988 гг. Пройдя несколько переизданий без существенных изменений, до недавнего времени эта классификация выглядела следующим образом (табл. 2). Однако полученные за последние два десятилетия результаты исследований свидетельствовали о том, что данная система не включает многие из используемых сегодня прогностических факторов и нуждается в серьезной корректировке. Новая измененная версия системы стадирования меланомы кожи получила одобрение Американского объединенного комитета по раку и Международного противоракового союза и включена в 6–е издание TNM классификации 2002 года [24]. Учитывая, что эта редакция не получила пока широкого распространения в России, мы посчитали целесообразным привести ее в сокращенном виде (табл. 3). Принципиальными изменениями, включенными в новую редакцию, можно назвать следующие: при гистологическом исследовании первичной опухоли акцент делается на толщину опухоли по Бреслоу и ее изъязвление; при определении характера поражения лимфатических узлов в качестве основных факторов прогноза рассматривается количество пораженных узлов, способ выявления (клинически или при гистологическом исследовании), а также присутствие изъязвления на поверхности первичной опухоли; при характеристике отдаленных метастазов учитывается их локализация и уровень ЛДГ; присутствие изъязвления на поверхности первичной опухоли ухудшает прогноз заболевания на I, II и III стадиях; случаи транзиторных метастазов и сателлитных поражений в зоне первичной опухоли выделены в отдельную IIIC стадию.
Таким образом, основываясь на клинико–патологических данных, в настоящее время выделяют следующие прогностические группы больных МК:
1. Больные, имеющие очень высокий риск (более 80%) умереть от прогрессирования заболевания в течение 5 лет с момента установления диагноза, – при наличии отдаленных метастазов МК (IV стадия).
2. Больные, имеющие высокий риск (50–80%) развития рецидивов меланомы кожи в течение 5 лет с момента операции, – при наличии метастазов МК в регионарные лимфоузлы (III стадия), а также при толщине первичной опухоли, превышающей 4 мм (IIb–IIc стадии).
3. Больные, имеющие промежуточный риск (15–50%) развития рецидивов заболевания, – при толщине первичной опухоли от 2,0 до 4,0 мм (IIa–IIb стадии).
4. Больные, имеющие низкий риск рецидивирования (до 15%), – при толщине первичной опухоли менее 2,0 мм (I–IIa стадии).
Несмотря на широкую рекламную кампанию в целом ряде стран мира, проводимую онкологами и врачами общей практики в средствах массовой информации и направленную на популяризацию знаний о факторах риска развития МК, ранних признаках злокачественного перерождения и возможности их выявления при самообследовании кожи, продолжает оставаться значительным число больных с наружной локализацией опухоли, которые обращаются за помощью на стадиях, когда болезнь приобретает системный характер.
Основными симптомами злокачественной трансформации новообразования кожи являются любые изменения его размеров, формы и характера пигментации, наблюдаемые в течение одного или нескольких месяцев. Настораживающими в этом смысле следует считать также зуд в области образования, изъязвление его поверхности, появление кровоточивости. При наличии выраженной клинической картины и соответствующего анамнеза диагноз меланомы кожи для специалиста не представляет трудности. Существуют, тем не менее, ситуации, когда оправдана тактика динамического наблюдения или диагностического удаления. Дифференциальный диагноз меланомы проводится с доброкачественными пигментными образованиями, раком кожи, воспалительными или инфекционными процессами, другими заболеваниями. Из инструментальных методов исследования следует отметить эпилюминисцентную микроскопию – неинвазивный метод исследования образований кожи в специальной иммерсионной среде с помощью дерматоскопа, а также метод компьютерной диагностики, когда зафиксированное с помощью цифровой видеокамеры изображение особым способом сохраняется в памяти компьютера и по определенным признакам сравнивается с имеющейся базой данных.
Говоря о новых диагностических подходах, следует отметить метод биопсии «сторожевого» или «часового» лимфоузла, который уже получил широкое распространение в мире, как стандартный метод диагностики микрометастатического поражения регионарных лимфоузлов [21]. В России эта методика только еще начинает использоваться при меланоме кожи. Метод основан на предположении, согласно которому метастазы в регионарных л/у возникают в определенном порядке, обусловленном анатомическими особенностями лимфооттока от того или иного участка кожи. При этом, как правило, один или несколько регионарных лимфоузлов, называемых «сторожевыми», первыми стоят на пути оттока лимфы и, следовательно, первыми поражаются мигрирующими с током лимфы опухолевыми клетками. Метод позволяет выявлять микрометастазы МК в клинически неизмененных регионарных л/у и, таким образом, является мощным прогностическим фактором. Он также позволяет отказаться от выполнения профилактических лимфодиссекций – травматичных оперативных вмешательств, нарушающих естественную циркуляцию лимфы и увеличивающих риск локальной диссеминации.
Современные подходы к лечению МК различаются в зависимости от стадии заболевания и могут быть представлены следующим образом (табл. 4).
Хирургический метод лечения остается ведущим для больных МК с первичной опухолью и/или регионарными метастазами. Основные рекомендации по хирургическому иссечению первичной меланомы касаются границ отступа от опухоли. В настоящее время четко показано, что широкое иссечение (4–5 см от краев опухоли) не улучшает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения. Общепринято, что для меланомы in situ адекватным является отступ 0,5–1 см, при предполагаемой толщине опухоли до 1 мм отступ составляет 1 см, при толщине опухоли 1–4 мм – 2 см. И лишь при первичных опухолях с выраженной инвазией (более 4 мм толщиной) может быть рекомендован отступ, превышающий 2 см.
Долгое время оставался нерешенным вопрос о целесообразности выполнения профилактических лимфодиссекций у больных МК без клинически определяемых метастазов в регионарные лимфоузлы. Проведенные проспективные клинические исследования не показали какого–либо позитивного эффекта профилактической лимфаденэктомии на общую выживаемость больных, в связи с чем рутинное выполнение таких операций не рекомендуется [6].
Из представленных выше данных, касающихся прогноза заболевания, становится ясно, что основными категориями больных, которым показано дополнительное профилактическое (адъювантное) лечение, являются больные, имеющие промежуточный и высокий риск последующего возникновения рецидивов и метастазов заболевания, после иссечения у них инвазивной меланомы кожи и/или метастазов в периферические лимфоузлы. По данным статистики, больные с толщиной первичной опухоли, превышающей 4 мм, а также в случае развития метастазов МК в регионарные лимфоузлы имеют высокий риск прогрессирования заболевания, и 50–80% таких больных погибают в течение двух лет с момента установления диагноза [7].
Очевидно, что больные с поверхностными формами опухоли (при толщине первичной опухоли до 2 мм) не нуждаются в такого вида терапии, поскольку могут быть излечены хирургическим методом, а также еще и потому, что на сегодняшний день эти виды терапии еще недостаточно совершенны. При своевременном выявлении опухоли на ранних, начальных этапах развития хирургическое лечение может рассматриваться, как адекватный метод, приводящий к тому, что 80–90% больных переживают 10–летний рубеж без проявлений болезни. В то же время у больных с отдаленными метастазами шанс на использование профилактического лечения уже упущен – они нуждаются в интенсивной полихимиотерапии, эффективность которой, к сожалению, остается неудовлетворительной.
Проблема лекарственной профилактики метастазов меланомы кожи после хирургического лечения у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания продолжает оставаться важной и актуальной, поскольку, как и 15–20 лет назад, несмотря на огромное количество проведенных исследований, сегодня в мире не существует общепринятой тактики лечения этой категории больных.
С профилактической целью при МК использовались как биологически активные вещества, обладающие иммуногенными свойствами (Corynebacterium parvum, вакцина БЦЖ, интерфероны), так и химиотерапевтические препараты (в основном производные имидазол–карбоксамида и нитрозомочевины). Если говорить о профилактической химиотерапии и в первую очередь об использовании дакарбазина, как препарата, наиболее широко применяемого в лечении МК, следует отметить, что этот вид адъювантного лечения получил активное распространение в России, причем не только у больных, перенесших лимфаденэктомию по поводу метастазов МК в регионарные лимфоузлы, но и после хирургического иссечения первичной опухоли, как наиболее доступный. Между тем многочисленные зарубежные и наши собственные данные свидетельствуют об отсутствии достоверного эффекта такого лечения на общую или безрецидивную выживаемость больных [1,15]. Аналогичные результаты получены и для других химиопрепаратов, обладающих, кроме того, более выраженной токсичностью. В то же время нами был отмечен определенный профилактический потенциал аранозы, нового отечественного нитрозопроизводного, разработанного в РОНЦ РАМН [1]. В ходе исследования установлено, что араноза обладает сдерживающей активностью в отношении роста скрытых микрометастазов МК у больных с высоким риском прогрессирования. Вместе с тем необходимы крупномасштабные рандомизированные исследования, направленные на накопление опыта профилактического использования препарата. В связи с вышеизложенным, считаем необоснованным рутинное назначение в послеоперационном периоде адъювантной химиотерапии больным МК II–III ст.
Другим направлением в современной системе профилактического лечения больных МК с неблагоприятным прогнозом является иммунотерапия рекомбинантным интерфероном (рИФ-a), который благодаря своим уникальным биологическим свойствам в течение длительного времени находится в центре внимания исследователей. Говоря о меланоме кожи, следует отметить, что основанием для изучения возможностей профилактического лечения послужили данные о том, что применение рИФ-a является эффективным у 10–15% больных с метастатической МК, вызывая в одной трети случаев стойкие длительные ремиссии. К настоящему времени проведено большое количество проспективных кооперированных исследований, выполненных ведущими исследовательскими группами США и Европы, с целью изучить эффективность различных дозовых режимов двух основных препаратов рИФ – a-2a и a-2b у больных МК II и III стадий. Как и в случае с профилактической химиотерапией, полученные результаты достаточно противоречивы и не позволяют окончательно оценить роль и место адъювантной иммунотерапии рИФ-a в общей системе профилактического лечения больных МК с неблагоприятным прогнозом заболевания. Тем не менее, проводя анализ представленных данных, можно получить представление о существующих на сегодняшний день в мире подходах к профилактическому применению рИФ и сделать определенные выводы. Так, в ходе ряда исследований было показано, что длительное использование малых доз интерферона (3–5 млн. МЕ), обладающих иммуномодулирующим потенциалом, дает определенный эффект на ранней, локальной стадии заболевания (IIa и IIb), что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости [13,23]. Такое лечение хорошо переносится больными и должно продолжаться не менее 12–18 мес. По результатам этих исследований Европейским медицинским агенством по изучению эффективности лекарственных средств было одобрено назначение малых доз рИФ a-2a в качестве профилактического лечения больных МК II стадии.
У больных МК с хирургически излеченными регионарными метастазами (III стадия) сдерживающий потенциал низких доз рИФ оказался явно недостаточным, поэтому акцент в международных кооперированных исследованиях делался на схемы, включающие высокие дозы рИФ (10–20 млн. МЕ/м2), которые, по мнению ряда авторов, обладают выраженным антипролиферативным эффектом [17,18]. Основополагающими в этом смысле явились результаты протоколов ECOG 1684, 1690, 1694, проведенных J. Kirkwood. Впервые было показано, что использование высоких доз рИФ в адъювантном режиме позволяет добиться увеличения не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Эти результаты послужили основанием для того, чтобы в 1995 году в США высокодозная иммунотерапия рИФ-a-2b была официально разрешена Федеральной комиссией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами в качестве стандартного вида лечения больных МК, имеющих высокий риск метастазирования. Вместе с тем нельзя не отметить выраженную токсичность такого лечения. Так, около 75% больных, получавших высокие дозы рИФ, имели побочные эффекты 3–4 степени выраженности, что потребовало снижения дозы препаратов или остановки лечения. К наиболее часто встречаемым побочным эффектам терапии интерферонами относят гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия, артралгия), усталость, депрессия, потеря аппетита и веса, миелосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени. Степень их выраженности зависит от дозы препарата.
В 2000 году был закончен набор больных в одно из наиболее крупных проспективных рандомизированных исследований, проводимых Меланомной группой EORTC, в ходе которого изучалась эффективность и переносимость схем адъювантного лечения с использованием средних (10 млн. МЕ 3 раза в неделю) и средне–малых (5 млн. МЕ 3 раза в неделю) доз рИФ a-2b. За 3 года в протокол было включено 1418 больных МК IIb и III стадий. Промежуточный анализ данных показал достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости при длительном использовании средне–малых доз рИФ у больных МК неблагоприятного прогноза, однако небольшой срок наблюдения за больными (средняя прослеженность составила 1,6 года) не позволяет делать окончательные выводы.
Исследования в этой области продолжаются, и рекомбинантные интерфероны остаются одними из наиболее широко изучаемых препаратов. Так, в конце 90–х годов ХХ века была разработана полусинтетическая форма рИФ-a-2b, дополнительно включающая молекулу полиэтиленгликоля. Новая технология PEG–модификации белков позволяет увеличить время циркуляции таких белков в кровяном русле, снижает их анти– и иммуногенность, уменьшает чувствительность к протеолизу. Уже первые предварительные клинические испытания показали хорошую переносимость и безопасность этих форм даже при использовании высоких доз. Важными особенностями фармакокинетики нового препарата являются его высокая биодоступность, длительное поддержание оптимальной терапевтической концентрации, отсроченная элиминация. Эти характеристики наряду с общими для интерферонов свойствами и низкая токсичность делают PEG–модификацию перспективным кандидатом для долгосрочного применения с целью профилактики метастазов МК. Такое исследование уже начато Меланомной группой EORTC в 2000 году, его основной задачей является оценка эффективности длительного профилактического лечения PEG–модификацией интерферона больных МК III стадии с хирургически излеченными метастазами в регионарные лимфоузлы (EORTC 18991). Предполагается, что новые данные позволят более объективно оценить возможности, которые дает профилактическая иммунотерапия рИФ-a больным МК с неблагоприятным прогнозом, и помогут в разработке стандартных методов адъювантного лечения этой категории больных.
Говоря о лечении метастатической МК, следует признать, что возможности лекарственной терапии очень ограничены и не могут удовлетворять клиницистов [22]. Несмотря на появление новых противоопухолевых препаратов и их многочисленных комбинаций, в том числе с различными биологически активными веществами, за последние 30 лет так и не было достигнуто значительного улучшения выживаемости больных на этапе реализации отдаленных метастазов. Медиана выживаемости больных с IV стадией заболевания составляет около 6–8 месяцев, а 5–летняя выживаемость не превышает 5%. Основную причину неудач исследователи видят в высокой устойчивости опухоли к основным группам химиотерапевтических препаратов, применяемых в онкологии. В результате только производные имидазолкарбоксамида, мочевины, платины, винкаалкалоиды и таксаны, оказывающие регистрируемый клинический эффект на рост метастазов в 10–20% случаев, продолжают оставаться препаратами выбора при лечении диссеминированных форм заболевания.
Дакарбазин, диметил–триазено–имидазол карбоксамид (DTIC), продолжает оставаться единственным официально зарегистрированным в США средством для лечения диссеминированной меланомы кожи, а его эффективность уже в течение 30 лет считается «эталонной» [14]. Частота объективных ответов, регистрируемых при использовании монотерапии DTIC, составляет 15–20%, а полные регрессии наблюдаются у 5% больных с диссеминированной формой заболевания. Наиболее чувствительными к препарату оказались метастазы МК в мягкие ткани, кожу, подкожно–жировую клетчатку, лимфоузлы, легкие. Средняя продолжительность ремиссий не превышает 3–6 месяцев. В целом терапия DTIC хорошо переносится больными, а его основные побочные эффекты ограничены тошнотой/рвотой и умеренной миелосупрессией. Наиболее часто используются следующие режимы монотерапии DTIC: 1) внутривенное (в/в) введение препарата в дозе 200–250 мг/м2/день – 5 дней каждые 3–4 недели и 2) однократная 1–часовая в/в инфузия в дозе 850–1000 мг/м2 с интервалом 3–4 недели.
Темозоламид – новый алкилирующий препарат второго поколения, производное имидазотетразинов. В отличие от DTIC препарат не требует активации в печени и при физиологической рН спонтанно превращается в свой активный метаболит. Его преимуществом является 100%–ная биодоступность при пероральном приеме и хорошая проникающая способность в ткани, включая пенетрацию через гематоэнцефалический барьер. Результаты Европейского многоцентрового исследования по сравнению клинической эффективности темозоламида (200 мг/м2 – 5 дней) и DTIC (250 мг/м2 – 5 дней) у нелеченных больных метастатической меланомой оказались практически одинаковыми. В настоящее время активно изучается активность препарата при метастазах МК в головной мозг.
Производные нитрозометилмочевины также широко используются в лечении диссеминированной МК, давая объективный ответ в 13–18% случаях. Их применение сопровождается длительной кумулятивной миелосупрессией с максимальной выраженностью на 4–5 неделе после завершения курса. Особый интерес представляют два новых перспективных отечественных противоопухолевых препарата из группы производных нитрозомочевины – араноза и нитруллин. Их эффективность в режиме монотерапии при диссеминированной меланоме кожи составляет 20% для аранозы и 18% для нитруллина, что не уступает эффективности стандартной х/т дакарбазином [3]. Оба препарата характеризуются умеренной токсичностью, связанной с миелосупрессией. Их эффективность повышается при использовании в сочетании с цисплатином, винкристином, дактиномицином.
Фотемустин является наиболее активным производным нитрозомочевины при метастатической меланоме кожи, обладая значительной проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер. Эффективность монотерапии фотемустином изучена в нескольких исследованиях, по результатам которых частота объективных ответов составила 20–25%, в том числе 5–8% полных эффектов [5]. Отличительной особенностью препарата является его значительная активность при метастазах МК в головной мозг – 21% объективных ответов. Медиана длительности ответа составляла от 18 до 26 недель. У пациентов с первым рецидивом заболевания фотемустин давал эффект в 30,7% случаев. Стандартная схема лечения включает в/в 60–минутные инфузии препарата в дозе 100 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни, далее следует 4–5 недель перерыва, затем введения проводятся каждые 3 недели в той же дозе. Следует отметить, что гематологическая токсичность 3–4 степени, включающая тромбоцитопению у 35% больных и нейтропению у 45% больных, является основным дозозависимым и дозолимитирующим осложнением. Однако она предсказуема, отсрочена, обратима и менее выражена при использовании препарата в качестве 1 линии химиотерапии.
Особый интерес представляют недавно опубликованные результаты кооперированного рандомизированного исследования по сравнительному изучению эффективности монотерапии DTIC и фотемустином, используемых в качестве 1 линии у больных с церебральными и нецеребральными метастазами МК в головной мозг [16]. Частота объективных ответов при использовании фотемустина оказалась в 2 раза выше, чем в группе DTIC – 15,5 и 7,2%% соответственно. Медиана выживаемости в первом случае составила 7,4 мес., во втором – 5,8 мес. Среди пациентов, не имевших до начала лечения метастатического поражения головного мозга, время до появления таких метастазов оказалось равным 22,7 мес. в группе больных, получавших фотемустин, и 7,2 мес. – в группе больных, получавших DTIC. Таким образом, подтвержден адъювантный эффект фотемустина в отношении развития метастазов МК в головной мозг.
Для достижения лучших результатов лечения были проведены попытки комбинации фотемустина с другими используемыми при МК препаратами. В исследованиях, где фотемустин комбинировался с дакарбазином, виндезином, тамоксифеном и цисплатином, ни в одном случае не было получено преимуществ ни по частоте объективных ответов, ни по времени до прогрессирования. Таким образом, в настоящее время признано целесообразным проводить монохимиотерапию фотемустином. В то же время его комбинация с лучевой терапией при одинаковой частоте объективных ответов дает увеличение длительности ответа и времени до последующего прогрессирования.
Цисплатин и винкаалкалоиды в режиме монотерапии обладают умеренной эффективностью, не превышающей 14%, и используются преимущественно в комбинированных химио– и биохимиотерапевтических режимах. Известными токсическими эффектами цисплатина являются нефро–, нейро–, ототоксичность, рвота и миелосупрессия. К побочным эффектам винкаалкалоидов относят периферическую нейропатию и миелосупрессию.
В последнее время при метастатической МК широко изучается активность таксанов, которые в режиме монотерапии дают 16–17% объективного эффекта и используются в качестве 2–3 линии химиотерапии.
Роль полихимиотерапии в лечении диссеминированной МК остается неясной. На сегодняшний день предпочтение отдается нескольким х/т режимам (табл. 5), которые в исследованиях II фазы показали наиболее высокую эффективность – до 30–50% [19]. Следует подчеркнуть, что большинство клинических ответов, достигнутых с помощью комбинированных режимов, были кратковременными и не отличались от эффектов, наблюдаемых при использовании монорежимов. Вопрос о роли тамоксифена, как препарата, потенцирующего действие цитотоксических агентов, также пока не решен окончательно [12]. Таким образом, как показывает накопленный международный опыт рандомизированных исследований, применение полихимиотерапии может приводить к более выраженному по сравнению с монохимиотерапией сдерживающему эффекту на рост метастазов, однако при этом достоверно не влияет на увеличение продолжительности жизни больных.
Остается еще не до конца изученным вопрос комбинирования полихимиотерапии с биопрепаратами, в первую очередь, такими как рекомбинантный интерферон-a и интерлейкин–2. Эффективность обоих препаратов в режиме монотерапии составляет 5–20% при средней продолжительности ответа 4–8 месяцев. В основе идеи комбинации химио– и иммунотерапии (био/иммунохимиотерапии) лежит концепция о возможном синергизме действия цитотоксических и биологически активных агентов [10]. Несмотря на то, что первые данные по биохимиотерапии появились в 1991 году, рандомизированных исследований было проведено сравнительно немного, причем полученные результаты довольно противоречивы. Для подтверждения превосходства биохимиотерапии над химиотерапией необходимы дальнейшие хорошо спланированные и качественно проводимые крупные рандомизированные исследования. Даже с учетом отдельных оптимистичных данных, свидетельствующих о более высокой эффективности комбинированных режимов, в настоящее время преждевременно рассматривать биохимиотерапию в качестве стандартного лечения больных диссеминированной МК.
В заключение следует отметить, что новые познания в биологии опухоли приводят к разработке новых подходов к лечению метастатической меланомы. На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможностей генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др., однако пока получены лишь предварительные результаты.
Литература:
1. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Халястов И.Н. и др. Эффективность профилактической химиотерапии у больных меланомой кожи с хирургически излеченными метастазами в регионарные лимфоузлы. Сб. «Новое в онкологии». Выпуск 5, 2001. С. 116–121
2. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1998 году. – Москва: РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. 1999. 192 с.
3. Харкевич Г.Ю., Егоров Г.Н., Манзюк Л.В. с соавторами. Отечественные нитрозопроизводные в лечении меланомы кожи. Российский биотерапевтический журнал, №2, том 1, 2003, с. 49–53
4. Adami J., Frisch M., Yuen J. et al. Evidence of an association between non–Hodgkin’s lymphoma and skin cancer. Br. Med. J. – 1995. – V.310. – P.1491–1495.
5. Bajetta E, Del Vecchio M, Bernard–Marty C. et al. Chemiotherapy of metastatic melanoma. Semin in Oncology 29, No5: 427–445, 2002
6. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA et al. Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1–4 mm thick melanomas for patients 60 yeas of age and younger. Ann Surg 224: 255–266, 1996
7. Balch C.M. Cutaneous melanoma: prognosis and treatment results worldwide. Semin. Surg. Oncol. – 1992. – V.8. – P.400–414.
8. Boring C.C., Squires T.S., Tong T. Cancer statistics. – 1992. – V.42. – P.19–38.
9. Breslow A. Prognostic factors in treatment of cutaneous melanoma. J Cutan Pathol 6: 208–212, 1979
10. Buzaid AC, Anderson CM, Ali Osman F et al. Biochemotherapy in the treatment of advanced melanoma: Clinical results and potential mechanisms of anti–cancer activity. Prog Anticancer Chemotherapy: 68–87, 1997
11. Clark WH Jr., From L., Bernardino EA et al. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanoma of the skin. Cancer Res 29: 705–726, 1969
12. Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM et al. Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon (2b versus dacarbazine with tamoxifen versus versus dacarbazine with interferon (2b and tamoxifen in patients with malignant melanoma: An Eastern Cooperative Oncology group study. J Clin Oncol 16: 1743–1751, 1998.
13. Grob J.J., Dreno B., de la Salmoniere P. et al. Randomised trial of interferon (–2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. Lancet. – 1998. – V.351. – P.1905–1910.
14. Haskel C.M. Cancer treatment, 3rd edition. W.B.Saunders Company. Harcourt Brace Jovanovich, Inc., Philadelphia. – 1990. – V.44. – P.500–512.
15. Hill G.J. II, Krementz E.T., Hill H.Z. DTIC and combination therapy for melanoma. Cancer. – 1984. – V.53. – P.1299–1305.
16. Khayat D, Avril M, Auclerc G. Et al. Clinical value of nitrosourea Fotemustine in disseminated malignant melanoma: overvieiw on 1022 patients including 144 patients with cerebral metastases. Proc. ASCO, 1993, 1343
17. Kirkwood J.M., Ibrahim J.G, Sondak V.K. et al. High– and low–dose interferon alfa–2b in high–risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J. Clin. Oncology. – 2000. – V.18. – P.2444–59.
18. Kirkwood J.M., Strawderman M.H., Ernstoff M.S. et al. Interferon alfa–2b adjuvant therapy of high–risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J. Clin. Oncology. – 1996. – V.14. – P.7–17.
19. Lotze MT, Dallal RM, Kirkwood JM et al. Cutaneous melanoma, in De Vita VT, Hellrnan S, Rosenberg SA (eds); Cancer Principles and Practice of oncology (ed 6). Philadelphia, PA, lippincott Williams&Wikins, 2001, pp 2012–69.
20. MacKie R.M. Incidence, risk factors and prevention of melanoma. European Journal of Cancer. – 1998. – V.34, Suppl.3. – P.S3–S6.
21. McMasters KM. Sentinel lymph node biopsy for melanoma. Melanoma Research 11, Suppl 1: S5–S7, 2001.
22. Nathan F.E., Mastrangelo M.J. Systemic therapy in melanoma. Seminars in Surg. Oncol. – 1998. – V.14. – P.319.
23. Pehamberger H., Soyer H.P., Steiner A. et al. Adjuvant interferon alfa–2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. J. Clin. Oncol. – 1998. – V.16. – P.1425–1429.
24. TNM Classification of malignant tumours. Edited by Sobin LH, Wittekind C. 6 Edition, 2002
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Главная страница --> 