Гемцитабин в химиотерапии некоторых солидных опухолей

Д.м.н. Л.В. Манзюк
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Ежегодный 38–й международный конгресс ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американское общество клинических онкологов) состоялся 18–21 мая 2002 г. в Орландо, США. Большое количество сообщений было посвящено роли гемцитабина (Гемзар) в химиотерапии злокачественных опухолей.

Запущенный рак поджелудочной железы (РПЖ) – тяжелое заболевание с фатальным исходом – в свое время оказался той злокачественной опухолью, для которой гемцитабин стал стандартом паллиативного лечения, показав свои преимущества перед 5–фторурацилом (5–ФУ) по влиянию на качество жизни, частоту объективных эффектов и общую выживаемость пациентов. С тех пор в мире проводится множество исследований, направленных на улучшение результатов лечения местно–распространенного и диссеминированного РПЖ, в которых изучаются различные дозы и режимы гемцитабина, а также его комбинации с другими цитостатиками. В таблице 1 представлены результаты II фазы клинических исследований комбинированной химиотерапии с включением гемцитабина при РПЖ.

Опираясь на экспериментальные данные о синергизме при совместном применении, гемцитабин комбинируют с такими современными цитостатиками, как томудекс, таксаны, оксалиплатин и др. Продолжаются работы и по сочетанному введению гемцитабина с различными дозами и режимами 5–фторурацила. Большинство авторов в выводах к своим публикациям указывают на высокую эффективность и приемлемую токсичность изученных режимов. Однако токсичность комбинированной химиотерапии, как правило, выше, что очень важно для больных распространенным РПЖ. Важность этой проблемы подчеркивалась на состоявшейся 18 мая 2002 г. в Орландо Объединенной образовательной сессии на тему «Рациональные подходы к гемцитабин–содержащей комбинированной химиотерапии рака поджелудочной железы».

В первом сообщении на этой сессии (Alberts S.R. et al., ab. 501) представлены результаты II фазы клинического изучения комбинации гемцитабина с оксалиплатином. В исследование включено 46 пациентов с метастатической стадией заболевания. Лечение проводилось по схеме: гемцитабин 1000 мг/м² 1 и 8 дни + оксалиплатин 100 мг/м² 1 день, повторные курсы через 3 недели. Частота объективного эффекта составила 13%, включая одну полную регрессию опухоли. 6 месяцев прожили 45% больных, 1–годичная выживаемость – около 20%. Режим переносим, но достаточно токсичен: нейтропения III–IV ст. – 49%, фебрильная нейтропения – 7%. В заключении авторы указывают, что полученные результаты практически не отличаются от лечения одним гемцитабином. В настоящее время ECOG (Восточная кооперированная онкологическая группа, США) проводит рандомизированное исследование по III фазе, в котором сравниваются два режима – монохимиотерапия гемцитабином и его комбинация с оксалиплатином.

Второе очень интересное сообщение на этой сессии было представлено из Университета Чикаго, США (Kindler H. et al., ab. 499). Оно посвящено результатам II фазы изучения комбинации гемцитабина с пеметрекседом (Алимта – новый противоопухолевый препарат компании Лилли). В исследование включено 42 пациента. Режим лечения: гемцитабин 1250 мг/м² 1 и 8 дни + пеметрексед (Алимта) 500 мг/м² 1 день, повторные курсы через 3 недели. Всего проведено 212 курсов химиотерапии, которые сопровождались довольно высокой токсичностью (III–IV ст.): нейтропения – 81%, лейкопения – 74%, анемия – 14%, тромбоцитопения – 26%, фебрильная нейтропения – 14%. Достигнуто 15% (6/40) частичных регрессий опухоли, медиана выживаемости – 6,5 мес. То есть результаты лечения не превышают эффективность одного гемцитабина, но обращает на себя внимание высокая (около 30%) 1–годичная выживаемость. В настоящее время проводится международное кооперированное исследование по III фазе, сравнивающее эту комбинацию с монохимиотерапией гемцитабином.

На сессии заслушивались еще два сообщения, посвященные результатам рандомизированных исследований по оценке гемцитабина и включающих его комбинаций при распространенном РПЖ (табл. 2). В проведенном в Австрии многоцентровом рандомизированном исследовании использовано два режима лечения:

А. Гемцитабин 2200 мг/м² каждые 14 дней;

В. Гемцитабин 2200 мг/м² каждые 14 дней + капецитабин 2500 мг/м² ежедневно внутрь с 1 по 7 дни, повторные курсы с 14 дня.

В исследование включено 93 пациента, обе группы (42/41) сравнимы по возрасту, общему состоянию, распространенности процесса и характеру предшествующего лечения. Токсичность химиотерапии приемлема и практически одинакова в обеих группах за исключением диареи и полинейропатии по типу «перчатки–носки», которые у получавших комбинацию встречались чаще. Эффективность лечения одинакова – 14% и 17%, медиана выживаемости 8,2 и 9,5 мес. (р=0,289).

Таким образом, комбинация гемцитабина с капецитабином (предшественник 5–фторурацила) не имеет преимуществ перед одним гемцитабином.

Lutz M. et al. (ab. 498) представил на сессии протокол EORTC–GI 40984, в котором приняли участие 17 европейских центров. Согласно рандомизации 96 пациентов получили лечение в следующих режимах:

А. Гемцитабин 800 мг/м² 1 и 8 дни + доцетаксел 85 мг/м² 1 день, повторные курсы каждые 3 недели;

В. Доцетаксел 75 мг/м² + цисплатин 75 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Токсичность обоих режимов практически одинакова, однако нейтропения III–IV ст. чаще наблюдалась в гр. В. Результаты лечения не отличались по частоте объективного эффекта – 16% в обеих группах, медиана выживаемости в группе с гемцитабином несколько выше. Следует отметить, что доза гемцитабина в данном протоколе была неоптимальной.

Участники развернувшейся на сессии дискуссии пришли к заключению, что стандартом лечения РПЖ на сегодняшний день остается монохимиотерапия гемцитабином, которая дает достоверно более высокую по сравнению с 5–ФУ частоту объективных эффектов, клиническую выгоду, медиану выживаемости и 1–годичную выживаемость (около 18%). Именно гемцитабин является основой для поиска и разработки новых, более эффективных режимов комбинированного лечения распространенных форм РПЖ.

В материалах ASCO–2002 проблема лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) заняла ведущее место, при этом наибольшее число публикаций посвящено гемцитабину.

В настоящее время наибольшей активностью при распространенном НМРЛ обладают режимы комбинированной химиотерапии с включением производных платины (цисплатин, карбоплатин), которые являются стандартом лечения. Проанализировав результаты больших рандомизированных клинических исследований, проведенных в последние 10 лет и включавших 8468 больных НМРЛ, Raftopoulos H. et al. (ab.1284) показали, что комбинации производных платины с цитостатиками последнего поколения, такими как таксаны, гемцитабин и др., достоверно увеличивают медиану выживаемости с 7,2–7,8 мес. до 9,2 мес.

Baggstrom M.Q. et al. (ab. 1222) провел мета–анализ восьми больших клинических исследований, включавших 3296 пациентов с НМРЛ III–IV ст., и установил, что 3–я генерация современных режимов химиотерапии, включающая производные платины с таксанами или гемцитабином, увеличивает число объективных эффектов на 13% (р=0,001), а медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению с режимами 2–й генерации (цисплатин с другими цитостатиками).

В таблице 3 представлены результаты II фазы клинических исследований комбинированной химиотерапии с включением гемцитабина при распространенном НМРЛ.

Обращает на себя внимание работа Ettinger D.S. et al. (ab. 1243), которые изучали новую комбинацию гемцитабина с пеметрекседом (Алимта) у 54 больных. Гемцитабин вводился в дозе 1250 мг/м² 1 и 8 дни, пеметрексед – 500 мг/м² в 8 день. Всего проведено 228 циклов лечения, объективная регрессия опухоли достигла 17%. Отмечена высокая 1–годичная выживаемость – 46% при медиане выживаемости – 11,3 мес. Однако гематологическая токсичность (III–IV ст.) режима относительно высокая: нейтропения – 63%, тромбоцитопения – 7%. Авторы считают перспективным дальнейшее изучение этой комбинации.

Интересные данные представили японские авторы (Hosoe S. et al., ab. 1259) по II фазе клинических испытаний комбинации гемцитабина с винорелбином с последующим введением доцетаксела у 44 больных распространенным НМРЛ. Режим лечения: гемцитабин 1000 мг/м² + навельбин 25 мг/м² 1 и 8 дни – 3 цикла, затем доцетаксел 60 мг/м² 1 раз в 3 недели – 3 цикла. Общая эффективность лечения высокая – 47,7%. Медиана выживаемости – 15,7 мес., 1–годичная выживаемость – 59%. Токсичность лечения умеренная: лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III–IV ст. составили 36%, 22% и 2%, соответственно. Полученные результаты совпадают с эффективностью комбинации карбоплатина с паклитакселом.

Значение производных платины, включенных в режимы комбинированной химиотерапии НМРЛ, демонстрируют результаты III фазы клинических испытаний, проведенные в Швеции (Sederholm C. et al., ab. 1162). Пролечено 332 пациента с распространенным НМРЛ: 1–я гр. (170 больных) получала монохимиотерапию гемцитабином – 1250 мг/м² 1 и 8 дни, повторные курсы через 2 недели; 2–я гр. (162 больных) получала гемцитабин в том же режиме в комбинации с карбоплатином AUC=5 в 1 день. Объективный эффект в двух группах соответственно составил 12% и 30%, время до прогрессирования 4 мес. и 6 мес., разница в показателях статистически достоверна.

Не уступает по эффективности комбинации гемцитабина с производными платины комбинация гемцитабина с паклитакселом (Вelani C.P. et al., ab. 1245). В рандомизированном исследовании 53 пациента лечились гемцитабином – 1000 мг/м² 1 и 8 дни. Кроме того, гр. А (25 больных) получала паклитаксел в дозе 200 мг/м² 1 день 1 раз в 3 недели, гр. В (28 больных) – паклитаксел в дозе 100 мг/м² 1 и 8 дни. По эффективности лечения два режима не отличаются (52% и 50%, включая 8% и 11% полных регрессий опухоли). Однако нейтропения и тромбоцитопения III–IV ст. значительно чаще встречались в гр. А (24% и 12% против 14,2% и 3,5%), в то время как нейротоксичность III–IV ст. наблюдалась только в гр. В (3,5%).

Таким образом, гемцитабин занял прочное место в химиотерапии НМРЛ, а его комбинации с винорелбином, топотеканом или таксанами могут быть альтернативой платино–содержащим режимам лечения.

Опухоли мочеполового тракта и в первую очередь рак мочевого пузыря (РМП), являются третьим показанием, при котором гемцитабин вошел в стандарты современного лекарственного лечения.

Проведенные ранее рандомизированные исследования, сравнивавшие комбинацию MVAC с комбинацией гемцитабин (G) + цисплатин (С), показали их одинаковую эффективность, но значительно меньшую токсичность режима GC (JCO, 2000, 17:3068–3077).

В настоящее время комбинация GC широко изучается, в таблице 4 представлены результаты двух исследований по I и II фазе.

В работе Hussain S.A. et al. (ab. 2493) оба препарата вводили в 1 и 8 дни 3–недельного цикла. Проводилась эскалация доз G/C по схеме: 1000/35, 1100/35, 1200/35, 1200/45, 1200/50, 1300/50, 1400/50 мг/м². По предварительным данным этот режим активен и хорошо переносится больными.

В канадском исследовании по II фазе (Wilson J. et al, ab. 2418) режим GC в использованных дозах оказался активным – 50% объективных регрессий, но высокотоксичным. Авторы рекомендуют эти дозы G и C вводить 1 раз в 3 недели.

Далеко не все больные раком мочевого пузыря в силу преклонного возраста, неудовлетворительного общего состояния или нарушения функции почек, могут получать препараты платины.

Альтернативой платино–содержащим режимам при раке мочевого пузыря являются комбинации гемцитабина с таксанами. В таблице 5 представлены результаты ряда таких исследований по II фазе. Лечение проводили в качестве 1 и 2 линии, в том числе у платино–резистентных больных.

Albers P. et al. (ab. 797) использовали комбинацию гемцитабин + паклитаксел (GP) в 3–х и 2–хнедельном режиме. Первый режим позволял достичь большого числа полных регрессий опухоли и представляется авторам наиболее активным для дальнейшего изучения. Токсичность лекарственных комбинаций гемцитабина с таксанами умеренная.

Интересное сообщение представили Marenco D. et al. (ab. 2414) – о лечении пожилых больных запущенным РМП гемцитабином в режиме монохимиотерапии. В исследование включено 23 пациента с медианой возраста 78 лет (73–87), которым вводили гемцитабин 1200 мг/м² в 1 и 8 дни каждые 3 недели. Объективная регрессия опухоли достигнута у 8 из 18 оцененных больных (45%), включая 3 (17%) полные регрессии. Гастроинтестинальная токсичность III ст. отмечена в одном случае, гематологическая токсичность III–IV ст. – у 2 больных. Полученные предварительные данные указывают на хорошую переносимость и высокую эффективность гемцитабина в монорежиме у пожилых и ослабленных больных.

Dalbagni G. et al. (ab. 799) представили результаты I фазы внутрипузырного введения гемцитабина у больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентных к БЦЖ–терапии. 18 пациентам гемцитабин вводился в мочевой пузырь на 1 час дважды в неделю в течение 3–х недель. После недельного перерыва возобновляли введение препарата в той же дозе с интервалом 3 недели – 6 раз, т.о. больные получали 12 введений гемцитабина. Использовались следующие разовые дозы гемцитабина: 500 мг – 3 больных, 1000 мг – 6 больных, 1500 мг – 3 больных, 2000 – 6 больных. Токсичность III ст. (нейтропения и тромбоцитопения) развилась у одного пациента на дозе 2000 мг. Полная регрессия опухоли достигнута у 11 из 18 больных, подтвержденная морфологически – у 7. Авторы рекомендуют для II фазы дозу гемцитабина 2000 мг (20 мг/мл) 2 раза в неделю еженедельно.

Таким образом, представленный обзор наглядно демонстрирует роль гемцитабина (Гемзар) в химиотерапии ряда солидных опухолей. В настоящее время гемцитабин является «золотым» стандартом современного лечения рака поджелудочной железы. При немелкоклеточном раке легкого и раке мочевого пузыря комбинация гемцитабина с производными платины широко используется в первой линии химиотерапии. Был опубликован ряд сообщений об эффективности применения гемцитабина при раке яичника и молочной железы.

Все использованные в данном обзоре работы (номера абстрактов указаны в тексте) опубликованы в Program / Proceedings ASCO, vol. 21, 2002.