К.м.н. И.С. Базин, профессор А.М. Гарин, С.А. Жарков, к.м.н. М.Н. Нариманов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Статистические аспекты, вопросы канцерогенеза и факторы прогноза
Ежегодно в мире регистрируются 600 тыс. новых больных раком толстой кишки (РТК), половина из них умирает [1].
Отмечается рост заболеваемости в большинстве стран. Заболеваемость РТК в России с 1990 по 2000 год возросла у мужчин при раке ободочной кишки на 18,7%, прямой – 16,2%, а у женщин прирост составил 18,9 и 6,6% соответственно.
В России ежегодно регистрируется более 40 тыс. новых случаев рака толстой кишки (за 2000 год 47530 – первичных больных, умерло 34341 пациентов) [2].
До 6% пациентов от общего числа заболевших имеют наследственную природу болезни. Наследственный РТК включает в себя семейный неполипозный РТК (синдром Линча), а также рак, возникший из наследственных аденоматозных и гамартомных полипов.
Более чем у 90% больных возникает спорадический рак толстой кишки. К самым большим достижениям фундаментальной науки следует отнести идентификацию генетических изменений при спорадическом раке толстой кишки, которая дала возможность приступить к разработке генной терапии этого заболевания.
Впервые модель канцерогенеза РТК была представлена в литературе в 1988 году [3,4]. Ген АРС (аденоматозного полипоза кишки) ответственен за развитие аденом у больных семейным полипозом. Мутация этого гена (потеря аллели в 5–й хромосоме) ведет к гиперпролиферации нормального эпителия. При наследственном РТК потеря аллели в 5–й хромосоме не наблюдается никогда, при спорадическом ненаследственном РТК она отмечается у 30–50% больных.
Образование ранних аденом – второй этап в развитии РТК – связывают с мутированным колоректальным раковым геном ММС (ген, участвующий в передаче сигнальной трансдукции) и метилированием ДНК [5]. Метилирование ДНК необходимо для регуляции экспрессии генов и важно для метаболизма цитозин нуклеотидов. Гипометилирование по современным представлениям дополняет клеточную генетическую нестабильность [6].
Переход ранних аденом в «промежуточные» обусловлен генами ras. Мутации К–ras и N–ras генов обнаруживаются у 45–50% больных РТК. При аденомах размером менее 1 см мутации гена встречаются у 10% больных, при размерах более 1 см – у 50%. Мутации приводят к расстройствам трансдукционных сигналов с клеточной мембраны в ядро клетки [7,8].
Потеря аллели в 18 хромосоме отмечается у 70% больных РТК и 50% больных с поздними аденомами. Потерянная аллель обычно содержит ген DCC (D от слова deleted – потерянный, СС – рак ободочной кишки). DCC – это супрессорный ген, ответственный за процессы клеточной адгезии. Снижение экспрессии гена DCC ведет к метастазированию [9,10]. При развитии РТК важную роль выполняет и ген Р–53. Мутации этого супрессорного гена, тормозящего клеточную прогрессию и трансформацию, приводят к потере контроля над процессом пролиферации [11,12].
Замещение или подавление мутированных генов ras, MMC, P–53 восстановление гена DCC и т.д. – являются вполне достижимыми целями будущего лечения больных РТК.
Возраст – основной фактор риска развития РТК у здорового человека. Так, заболеваемость РТК у 40–летних составляет 8 заболевших, у 60–летних – 150 на 100 тыс. населения.
Доказано, что риск возникновения РТК у лиц, не имеющих предрасполагающих обстоятельств, составляет 1–3%; если у родственников 1–го порядка был РТК, риск повышается до 5%, среди больных язвенным колитом риск развития РТК равен 15–30%; среди пациентов с болезнью Крона – 15%, с неполипозным наследственным колоректальным раком – 15–20%; наследственным семейным полипозом 30–100% [13]. Данные группы риска должны подвергаться обязательным профилактическим осмотрам, что в ряде случаев способствует раннему выявлению РТК. Американское раковое общество рекомендует лицам старше 50 лет пройти тестирование на скрытую кровь и раз в год подвергаться сигмоскопии.
Поскольку РТК часто возникает метахронно, больные, леченные хирургически по поводу РТК, также должны рассматриваться, как группа риска – на предмет возникновения второй опухоли в кишечнике. У 50% таких больных могут возникнуть новые полипы, и в 5% случаев они малигнизируются [14].
Наиболее известный маркер РТК – карциноэмбриональный антиген (СЕА) [15]. Диагностическое и прогностическое значение карциноэмбрионального антигена обсуждается с середины 80–х годов [16,17]. Карциноэмбриональный антиген отнюдь не обязательный маркер – у 40% больных РТК он не выявляется. Этот маркер нельзя назвать и специфическим, поскольку он обнаруживается и при других злокачественных опухолях (раке молочной железы, поджелудочной железы, легкого, яичников и даже саркомах), а также в эмбриональной ткани и незлокачественных заболеваниях (гепатотоксичность, гидронефроз, желчекаменная болезнь) [18].
Высокие цифры СЕА после операции являются признаком нерадикальности последней, возможного рецидива, короткой выживаемости. После радикальных хирургических операций систематическое определение СЕА позволяет выявить в 47% случаев рецидивы, в том числе и бессимптомные [19,20].
Американской гастроэнтерологической ассоциацией в 1989 году сформулирован консенсус по вопросам послеоперационного ведения больных РТК. Его порядок представлен в таблице 1 [21].
Информативным считается уровень СЕА в плазме более 10 ng/ml.
Маркер Са–19–9 имеет прогностическое значение при РТК. Если его уровень превышает 37 ед/мл, риск смерти в течение 3 лет после операции увеличивается в 4 раза по сравнению с теми, у кого этот показатель был отрицательным или более низким [22].
При РТК в 28% случаев экспрессируются цитокератинные антигены (СК 17 и 18). Больные, у которых обнаружена экспрессия этих антигенов, имеют наихудший прогноз выживаемости [23]. Вместе с тем цитокератинные антигены стали мишенью для моноклональных антител. В рандомизированном исследовании радикально оперированные пациенты получали раз в месяц адъювантно мышиные антитела против цитокератинного антигена 17 либо плацебо. Летальность сократилась на 30%, а частота рецидивов на 27% [24].
Муцинозные гликопротеины экспрессируют сиалозил –Тn антиген (Sialosyl–Tn). У 86% больных РТК определяется этот маркер. Те, у кого его нет, выжили 5 лет в 100% случаев, пятилетняя выживаемость больных с положительным сиалозил Тн маркером составила 73% [25].
Самой частой формой РТК является аденокарцинома тубулярной или ворсинчатой структуры – 95%. Другие варианты составляют всего 5% (это перстневидноклеточный рак, плоскоклеточный рак, аденоплоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак и недифференцированный рак) [26].
Главным прогностическим фактором является стадия рака толстой кишки в момент первичной диагностики. К другим прогностическим факторам относят: возраст, пол, симптомность, наличие опухолевых осложнений, инвазию нервов и сосудов, число пораженных лимфоузлов, степень дифференцировки, высокие цифры ЛДГ и числа лейкоцитов в крови, плоидность ДНК, холецистэктомию в анамнезе, облучение таза в анамнезе. Остановимся на наиболее важных из них.
Чем моложе пациент, тем хуже прогноз [27]. У женщин прогноз лучше, чем у мужчин [28]. Наличие симптомов рака толстой кишки при постановке диагноза усугубляет прогноз. Бессимптомные больные (со случайной диагностикой) живут 5 лет в 71% случаев; больные, имевшие симптомы болезни до первичного диагноза, переживают пять лет в 49% случаев [29]. Наличие опухолевых осложнений (перфорации или непроходимости) ухудшает прогноз. Пятилетняя выживаемость в Дании среди имевших эти осложнения РТК (219 больных) составила 23%, а больных без этих осложнений (732 пациента) – 35% [30].
Опухоли толстой кишки получают потенциал метастазирования после прорастания подслизистого слоя кишечника, богатого лимфатическими сосудами [31]. Если опухоль не прорастает все слои кишечника, метастазы в лимфоузлы обнаруживаются лишь в 10%, если пенетрируется серозная оболочка – в 60% [32]. Если в лимфоузлах обнаруживается реактивная гиперплазия – это хороший прогностический признак [33].
При прорастании серозной оболочки, покрывающей частично прямую кишку и большую часть ободочной кишки, возможна диссеминация по брюшине [34].
Метастазы в печени обнаруживаются на секционном материале в 40% случаев, рак толстой кишки после метастазирования в печень может широко диссеминироваться по органам и тканям – легкие, кости и т.д. [35]. Ведение больных РТК представлено в таблице 1.
Лечение рака толстой кишки
Главным методом лечения РТК остается хирургическая операция. Ее принципы не изменились за много лет и состоят: в удалении опухоли с проксимальным и дистальным запасом неизмененной кишки для элиминации подслизистого лимфатического распространения клеток; удалении региональных брыжеечных лимфоузлов; визуальном интраоперационном стадировании болезни; стремлении минимизировать постхирургические функциональные нарушения.
По современным данным, резектабильность рака ободочной кишки составляет 70–80%, послеоперационная летальность до 5%. Общая пятилетняя выживаемость варьирует от 50 до 70% в разных центрах.
Результаты хирургических операций при раке ободочной кишки в первую очередь зависят от вовлеченности в опухолевый процесс лимфоузлов и стадийности по Dukes.
При негативных лимфоузлах и Dukes A 5 лет выживают 90%, когда нет метастазов в лимфоузлах, но когда опухоль прорастает мышцу (Dukes B), выживают этот срок 80%, при Dukes C этот показатель снижается до 60%.
Если во время операции были удалены пораженные раковой опухолью лимфоузлы, пятилетняя выживаемость различается в зависимости от степени инвазии опухолью стенки кишки – 74% (Dukes A), 48% (Dukes B) – 30% (Dukes C) [36].
Результаты хирургического лечения рака прямой кишки также зависят от вовлеченности лимфоузлов и классификации по Dukes. Считается, что выживают 5 лет 50% больных. Локальные рецидивы возникают у 10% (обычно в первые 2 года).
Особое место занимает хирургия диссеминированных больных. На первом месте стоит хирургическое лечение метастазов в печень. После удаления одиночных метастазов в печень, 5–летняя выживаемость составляет 25%. Перспективной технологией является коагуляционная гипертермия метастазов (Radiofrequency, RF). Чрескожно или интраоперационно в центр метастаза вводится электрод, связанный с радиочастотным генератором. Таким методом обычно лечат метастазы, не превышающие 1,5 см в диаметре [37,38].
В практику хирургии РТК вошли эндоскопические операции, сокращающие сроки пребывания пациентов в больнице, уменьшающие частоту некоторых осложнений. Вместе с тем метод ограниченно позволяет ориентироваться в брюшной полости (исключена возможность пальпации). Операции длительны даже в руках опытных хирургов, нередки случаи неадекватного удаления лимфоузлов [39].
Улучшить результаты хирургического лечения РТК возможно при использовании адъювантной терапии. На 141 больном В и С стадии колоректального рака проведено рандомизированое исследование, в котором сравнивалась пятилетняя выживаемость в контроле, в группе, где больные получали один фторурацил, и в группе, где применялся фторурацил + левамизол. 5 лет прожили в контроле 48% больных, в группе с фторурацилом – 56% и в группе с фторурацилом и левамизолом – 68% [40].
В исследовании, проведенном на 408 больных, было подтверждено, что комбинация левамизола и фторурацила уменьшает частоту рецидивов по сравнению с контролем. Выживаемость достоверно улучшилась лишь при стадии Dukes C [41].
Окончательное мнение среди онкологов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем [42].
Итак, для адъювантной терапии рака ободочной кишки в стадии С (с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов) следующий режим применения фторурацила и левамизола признается стандартным: левамизол 50 мг х 3 раза в день внутрь, 3 дня, каждые 4 недели; фторурацил 450 мг/м2 внутривенно 5 дней, затем с 28 дня один раз в неделю. Лечение проводится в течение года после операции [43].
Тем не менее эта комбинация уступает в популярности режиму фторурацил + кальция фолинат. В четырех крупных рандомизированных исследованиях (в Европе, США и Канаде) было доказано преимущество в выживаемости и безрецидивном течении применения фторурацила и кальций фолината. Разница с контролем по выживаемости составила от 5 до 14%, а по безрецидивному течению от 9 до 15%. Во всех исследованиях эта разница была достоверной [44,45,46,47].
Следующая комбинация признана стандартной для адъювантной терапии рака ободочной кишки в В и С стадиях:
– фторурацил 370–425 мг/м2 внутривенно 1–5 дни,
– кальций фолинат 300 мг/м2 внутривенно 1–5 дни.
Каждые 28 дней, 6 месяцев после операции.
В 1998 г. закончен анализ кооперированного международного сравнения эффективности адъювантной терапии РТК фторурацилом и кальция фолинатом и фторурацилом, кальция фолинатом и левамизолом. Последняя комбинация не улучшила выживаемость. От комбинации фторурацил + кальция фолинат выжило 66%, от комбинации фторурацил + кальция фолинат + левамизол – 67% [48].
В лечении рака прямой кишки, помимо химиотерапии, важная роль отводится лучевой терапии. Гастроинтестинальная исследовательская группа в США осуществила рандомизированное исследование на 277 послеоперационных больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные были разделены на 4 группы: контроль, облучение таза (40 gy), фторурацил + семустин в течение 18 месяцев, облучение + фторурацил + семустин. После 10 лет наблюдений, статистически достоверной оказалась разница в результатах контроля и группы, где комбинировалось облучение и химиотерапия. Безрецидивное течение было соответственно в 45% и 65%, выживаемость 26% и 45% [49,50].
В исследованиях Северной онкологической группы США (NCCTG) были показаны преимущества комбинации послеоперационного облучения и химиотерапии по сравнению с одним облучением (45 gy). В исследование было включено 240 больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные наблюдались 7 лет. Безрецидивное течение отмечалось в комбинированной группе в 63%, в чисто лучевой – в 42%, 5 лет прожили соответственно 58% и 47% [51].
Методические модификации применения фторурацила были осуществлены в Гастроинтестинальной исследовательской группе США. 210 больных ректальным раком В и С стадий были разделены на две группы после радикальной операции: 1) облучение (50–54 gy) + фторурацил 500 мг/м2 3 дня во время 1–й и 5–й недель облучения; 2) облучение (50–54 gy) + фторурацил на протяжении облучения 225 мг/м2 в сутки, инфузионно. После 46 месяцев наблюдения и безрецидивное течение, и выживаемость были на 10% выше в группе с продленной инфузией фторурацила, нежели в группе со струйным введением этого препарата (безрецидивное течение 63% и 53%, выживаемость 70% и 60%) [52]. Инфузия фторурацила вместе с послеоперационным облучением считается лучшим методом адъювантной терапии рака прямой кишки.
Крупное Японское контролируемое исследование более чем на 300 больных показало, что 4–х летняя выживаемость на 13% выше в группе, где больные после операции в течение 2 лет получали UFT по 400 мг в сутки, по сравнению с группой пациентов, подвергнутых только операции [53].
Среди еще незаконченных исследований в области адъювантной химиотерапии – сравнение в рамках разных методов введения фторурацила (длительные инфузии или струйные), сравнение эффективности разных сроков адъювантной терапии (начало сразу после операции или отсроченное), продолжительность адъювантной терапии.
В настоящее время идет исследование по сравнению режима De Gramont и этой комбинации + современный противоопухолевый агент из группы кампотоцинов. Исследование не завершено.
Среди новых программ адъювантной терапии при РТК – сравнение раптитрексида и комбинации фторурацил + кальций фолинат после операций по поводу РТК Dukes C стадия.
В США планируется большое кооперированное сравнение эффективности UFT + кальций фолинат и фторурацил + кальций фолинат.
В рамках EORTC организовано сравнительное исследование адъювантной эффективности при опухолях со стадией Dukes C раптитрексида и фторурацила с кальций фолинатом. Современные режимы приема 5–фторурацила с кальций фолинатом представлены в таблице 2.
Лучевая терапия – метод, который чаще используется при ректальном раке, нежели при раке ободочной кишки. При раке прямой кишки метод применяется, как дооперационный, для уменьшения стадийности и улучшения местного контроля. Послеоперационное облучение призвано сократить локальные рецидивы, которые возникают у 25–50% оперированных больных, если первичная опухоль квалифицировалась, как Т3 или Т4 и как основной метод неоперабельного местнораспространенного ректального рака [55,56].
Идея послеоперационного облучения возникла в связи с довольно высокой констатацией локальных рецидивов до 30% при Т3N0 и 50% при Т3N1 [57]. Кооперированное исследование на большом числе больных выявило лишь уменьшение рецидивов от послеоперационного облучения (50 gy за 7 недель) в группе со стадией Dukes C; у больных со стадиями А и В рецидивы встречались одинаково в обеих группах, у 10% были постлучевые осложнения, на отдаленной выживаемости добавление лучевой терапии не сказалось. Лучше были лишь двухгодичные результаты: после облучения – 82%, в хирургической группе – 67% [58]. Подобные результаты получены и в других рандомизированных исследованиях [59].
Разумеется, лучевой метод является основным при неоперабельном местнораспространенном раке прямой кишки. Обычная доза 55 gy. У половины больных достигаются объективный (уменьшение опухоли) и симптоматический эффекты – уменьшение болей у 80% пациентов, прекращение кровотечения в 70%, тенезмов. 5 лет выживают лишь 5% таких больных. Однако, несомненно, улучшается качество жизни, и в небольшом числе случаев удавалось даже выполнить радикальные операции. При рецидивах рака прямой кишки можно помочь 15% больных, медиана их выживаемости < 2 лет.
Роль лучевой терапии ободочной кишки менее значительна, ее применяют при С2 и В стадиях по Dukes после операций для сокращения локальных рецидивов [60].
Многие годы основным препаратом для лечения РТК считался фторурацил. Хотя с момента синтеза FU прошло около 50 лет, этот препарат не потерял своего значения и в наши дни. Фторурацил способен вызвать объективное улучшение в среднем у 20% больных. Медиана продолжительности ремиссии – 4–5 месяцев, и на выживаемости пациентов этот эффект не сказывается [61,62].
Поскольку фторурацил довольно быстро элиминируется из крови при струйном введении, были разработаны методы инфузий этого препарата. Эффект при длительных инфузиях увеличился до 30%, а токсичноть уменьшилась (за исключением hand–foot синдрома, парестезии и эритродизестезии пальцев рук и ног) [63,64,65,66].
Введение кальций фолината повышает в среднем эффективность фторурацила при РТК до 30–40% [67]. Спорным является вопрос о режимах кальций фолината. Одинаковые результаты достигаются при дозах 20 мг/м2 5 дней подряд и 500 мг/м2 внутривенно еженедельно, при соответствующих дозах фторурацила 425 мг/м2 и 600 мг/м2. В рандомизированных исследованиях при ежедневном введении фторурацила и кальций фолината в малой дозе эффект был 35%, а медиана выживаемости –9,3 мес., при еженедельном назначении обоих препаратов соответственно 31% и 10,7 мес. [68]. Современные режимы FU с LV представлены в таблице 2 [69].
В терапии РТК иногда используются и другие модуляторы эффекта фторурацила: PALA, метотрексат, интерфероны.
В современной практике большое распространение получают оральные фторпирмидины.
Первым препаратом для лечения РТК был фторафур – продраг фторурацила. Эффект близок к FU – в диапазоне 20–25%.
Среди других препаратов, проявляющих интересную противоопухолевую активность при РТК, назовем UFT.
В режиме монотерапии UFT оказался эффективным при раке толстой кишки в 25%. Медиана выживаемости больных – 32 недели [70,71].
После констатации этого факта UFT изучался в Японии, США и межнациональных исследованиях в комбинации с кальций фолинатом. Объективный эффект зарегистрирован в диапазоне 25–42% (в среднем 38%) [72]. Чаще регрессируют метастазы рака толстой кишки в печень, хотя наблюдались эффекты и при метастазах в легкие и кости. Оба препарата вводились внутрь ежедневно в течение 28 дней. UFT по 300 мг/м2 в сутки, кальций фолинат по 150 мг. Суточная доза делилась на 3 приема – каждые 8 часов [73,74,75].
В Испанском исследовании специально оценили эффективность и переносимость UFT у больных раком толстой кишки в возрасте старше 72 лет. Больные получали UFT – 400 мг в сутки и кальций фолинат 45 мг в сутки до токсичности (3–4 степеней). 126 пациентов были включены в исследование (средний возраст 74 года). Рвота зарегистрирована у 14%, диарея – 9%, мукозит в 1 случае, тромбоцитопения у 1 больного; у 4 пациентов (5%) отмечен полный эффект, у 9 – частичный (11,6%), у 22 (28,6%) – длительная стабилизация, медиана выживаемости – 14,4 месяца [76].
Новой разработкой японских ученых является создание очередного модулятора фторурацила – S–1, состоящего из фторафура, урацила и оксолата калия, прерывающего метаболизм FU в нормальных клетках.
При оценке препарата на больных РТК (63 пациента) эффект отмечен в 35,5% (в 27,5% в печени и 39,3% в легких). Гематотоксичность 3 степени наблюдалась в 10% случаев [77].
Новый фторпиримидиновый карбамат – капецитабин, по существу, это продраг, который быстро всасывается из желудка и затем, после ряда промежуточных превращений, активируется в опухолях с помощью опухолевого ангиогенного фактора – тимидин фосфорилазы во фторурацил. Таким образом, основной особенностью действия капецитабина является избирательная активация его в опухоли. Что касается главной мишени, то это опять непрямое торможение тимидилат синтетазы [78].
При раке толстой кишки эффект достигается у 30% больных, усиливается от приема капецитабина с кальций фолинатом [79].
При сравнении САР с FU + LV отмечена большая эффективность первого препарата при равной токсичности и выживаемости [80].
Раптитрексид – прямой ингибитор тимидилат синтетазы также вошел в практику лечения РТК. Cunningham тщательно проанализировал результаты нескольких международных сравнений эффективности раптитрексида и комбинации фторурацил + кальций фолинат. При одинаковой эффективности особенно тяжелые для больных мукозиты, лейкопении и алопеции чаще регистрировались от фторурацила и кальций фолината. 87% больных с колоректальным раком отдали предпочтение раптитрексиду, нежели фторурацилу с кальций фолинатом [81].
Известно, что раптитрексид с фторурацилом обладает выраженным синергизмом. Причем важен порядок применения. При введении в начале фторурацила, а затем раптитрексида синергизм при воздействии на больных колоректальным раком не отмечается [82,83].
Наиболее интенсивно раптитрексид изучался на больных раком толстой кишки. Результаты сравнивались с эффектом фторурацила в комбинации с кальций фолинатом. По материалам 62 центров мира, эффекты от монотерапии раптитрексидом и комбинации фторурацил + кальций фолинат были одинаковыми (19,3% и 16,7%), медиана выживаемости диссеминированных больных в обеих группах была 10 месяцев [84].
В нашей клинике использовались высокие дозы фторурацила (в диапазоне 2000–2600 мг/м2 1 раз в неделю 24–х часовая инфузия, в течение 5 недель). Во вторую и пятую недели вводился Tom в дозе от 2,4 мг/м2. Режим был мало токсичен. Диарея и рвота отмечались у части больных не более чем II степени. Эффективность 48%, медиана выживаемости 13 месяцев.
Из группы камптотецинов при РТК наиболее изучен принотекам. Препарат является ингибитором ядерного энзима топоизомеразы I.
У нелеченных больных раком толстой кишки – эффект, в основном частичный, достигается в 20–32%. Обычно ремиссии продолжаются до 6 месяцев. Наблюдалась регрессия метастазов в легких и печени, а также первичной опухоли [85,86].
Эффект монотерапии принотекамом у леченных ранее больных фторурацилом также демонстрировался, он регистрируется менее чем в 20% случаев. Но описываются даже полные регрессии [87,88,90].
В мультицентровом рандомизированном исследовании на 279 больных, резистентных к фторурацилу, было показано преимущество лечения принотекамом в сравнении с чисто поддерживающей симптоматической терапией. Один год выжило 36,2% больных, получавших принотекам, и 13,8% пациентов, получавших лишь симптоматическую терапию. Вновь продемонстрирована целесообразность применения Cpt–11 в режиме по 250 мг/м2 1 раз в 2 недели при резистентном к фторурацилу РТК. Объективный эффект наблюдался в 13% случаев, медиана ответа – 8,1 месяца. Отмечено снижение карциноэмбрионального антигена более чем 60%. Медиана стабилизации роста опухоли равнялась 4,5 месяцев [91]. Комбинация принотекама и митомицина С была активна у 20% больных РТК, в том числе у 10% регистрировалась полная ремиссия [92].
Особое значение имеют два недавно законченных кооперированных исследования с дизайном FU + LV±Cpt–11. Saltz et al. на 437 больных ранее нелеченным метастатическим РТК показали:
– в группе получавших FU в дозе 425 мг/м2 + LV 20 мг/м2 (оба препарата в течение 5 дней) общий эффект был зарегистрирован в 21% случаев, время до прогрессирования – 4,3 месяца, медиана выживаемости составила 12,6 месяцев;
– в группе, где применялся дополнительно Cpt–11, эффект был 39% (на 18% больше), время до прогрессирования – 7 месяцев (на 62% больше) и медиана выживаемости составила 14,3 месяцев (на 17,5% больше).
Все указанные результаты статистически достоверны [93].
В исследовании Douillard FU применялся либо в режиме de Gramont (400 мг/м2 струйно, затем 600 мг/м2 в течение 22 часов + LV 200 мг/м2; оба препарата вводились 1 раз в 2 недели), либо FU в виде 24–часовых инфузий (по 2300 мг/м2 1 раз в неделю, 6 недель, а LV 200 мг/м2 1 раз в неделю, 6 недель).
Во 2–й группе больные получали один из вышеуказанных режимов FU + LV + Cpt–11 (либо 180 мг/м2 1 раз в две недели вместе с режимом de Gramont, либо по 80 мг/м2 1 раз в неделю вместе с 24–часовым инфузионным еженедельным введением FU (вместе с LV)).
Эффект непосредственный в 1–й группе – 22%, во 2–й – 35% (на 13% выше), время до прогрессирования соответственно 4,4 и 6,7 месяцев (на 52,2% дольше), медиана выживаемости 14,1 и 17,4 месяца (на 23,4% дольше) [94].
Комбинированный анализ этих двух исследований показал, что добавление принотекама к фторурацилу и кальций фолинату на 36% уменьшает риск прогрессирования и на 20% уменьшает риск смерти. Режим признан стандартом 1 линии терапии диссеминированного РТК в США и некоторых других странах [95].
Из новых препаратов, проявивших активность при РТК, отметим оксалиплатин (Оха). Он относится к 3–й генерации ненефротоксических производных платины. Эффект этого препарата в режиме монотерапии не превышал 10%. Однако замечен был синергический эффект с фторурацилом и кальций фолинатом. Он зафиксирован в 46% случаев, а при соблюдении хронобиологических принципов подходит даже к 58%, при медиане выживания в 15 месяцев. Этот FolFox режим (цикл состоит из 2–х дней лечения) выглядит следующим образом: день первый – кальций фолинат 500 мг/м2 внутривенно в 2 часа ночи, оксалиплатин 100 мг/м2 внутривенно тоже в 2 часа ночи, инфузия фторурацила в дозе 1500–2000 мг/м2 длилась 24 часа; день второй – кальций фолинат 500 мг/м2 внутривенно в 2 часа ночи, инфузия фторурацила длилась 24 часа и во вторые сутки в дозе 1,5–2,0 г/м2. Повторный цикл терапии осуществлялся через 2 недели [96,97,98].
Режим Оха 60 мг/м2 в 1 день с 24–часовой инфузией фторурацила по 2,6 г/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель и кальций фолината 500 мг/м2 в дни введения FU, а затем повтор через 2 недели был использован в качестве 2–й линии терапии у больных после прогрессирования на режиме монотерапии фторурацилом. Эффект и стабилизация наблюдались у 78% больных. Токсичность была не выражена, диарея и мукозиты у 11% [99].
Комбинация Оха + Cpt–11 считается также одной из самых активных. Описаны эффекты у больных, получавших этот режим, в 43–45% случаев с медианой выживаемости в 16 месяцев [100].
У резистентных к FU больных РТК от комбинации принотекам + Оха удается добиться противоопухолевого ответа в 34% [101].
В последние годы взор онкологов все чаще обращается к фундаментальной науке. Успехи последней в молекулярной биологии, генетике и генной инженерии позволили синтезировать и предоставить в распоряжение клиницистов оружие будущего – препараты целевой терапии.
Есть единичные работы, показывающие возможность увеличения продолжительности жизни больных с распространенным РТК после применения МАВ–17–1А (12 месяцев у получавших этот препарат и лишь 4 месяца в контроле) [102].
Среди новых разработок, предназначенных для лечения РТК на основе идентификации молекулярных мишеней – ингибиторы мутированного супрессорного гена Р–53, васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGT), основного фибробластного фактора роста (GFGF), рецепторов эпидермального фактора роста, циклинзависимых киназ, матрикс металлопротеиназ и др. [103].
Заключение
Рак толстой кишки – актуальная проблема из–за высокой заболеваемости и значительной смертности больных. С лечением этой формы рака связаны огромные экономические потери.
Для устранения проблемы необходимо решить ряд социальных задач. Прежде всего это пропаганда здорового образа жизни и правильного питания, а также широкое внедрение в практику скрининга на рак толстой кишки в группах риска и соответственно ранняя диагностика рака.
К лечению заболевших людей необходимо подходить комплексно. Основным методом является хирургический. В последнее десятилетие резектабильность РТК составляет 70–80%, послеоперационная летальность сократилась до 5%. Пятилетние результаты в большинстве стран в диапазоне 50–60%. При ранних стадиях следует шире использовать метод эндоскопического удаления опухолей, позволяющий уменьшить сроки пребывания пациента в стационаре и избежать некоторых послеоперационных осложнений. В хирургии рака прямой кишки использовать сфинктеросохраняющие операции, даже при опухолях нижней трети. При лечении метастазов в печень целесообразно сочетать лекарственное воздействие и операцию.
Все больные с 2«в» и 3 стадией должны получать адъювантную терапию. Стандартными режимами для адъювантной терапии рака ободочной кишки признаны комбинация фторурацила и кальций фолината, при этом достигается улучшение отдаленных результатов на 15–20% по сравнению с контролем. Современное адъювантное лечение рака прямой кишки осуществляется на базе фторурацила и кальций фолината с послеоперационным облучением.
Лучевая терапия включена в стандарт лечения рака прямой кишки для уменьшения стадийности предоперационно, для сокращения частоты локальных рецидивов послеоперационно и как основной метод лечения неоперабельного местнораспространенного рака прямой кишки.
В первую линию терапии диссеминированного рака толстой кишки, базирующуюся на фторурациле и модуляции его эффекта кальций фолинатом, прочно вошли новые препараты принотекам и оксалиплатин. Не обладая перекрестной резистентностью, эти комбинации позволили значительно увеличить медиану продолжительности жизни больных и улучшить ее качество.
Такие пероральные препараты, как фторафур, UFT, капецетабин создали дополнительные возможности для более длительной циркуляции фторурацила в крови и опухолевых клетках.
Генетическая модель канцерогенеза в толстой кишке, составленная после идентификации генетических изменений, открывает конкретные мишени для генной терапии и профилактики рака толстой кишки.
Идет активный поиск решения проблемы лечения рака толстой кишки фундаментальной и клинической онкологией.
Литература:
1. Mortality Database 1994–1997, WHO, 1999
2. Давыдов М.Н., Аксель Е.Н. «Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность)».М., 2002
3. Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R., et.al. «Genetic alterations during colorectal tumor development». N.Engl.j.Med. 1988; 319–525.
4. Fearon E.R., Vogelstein B. «A genetic model for colorectal tumorigenesis».Cell 1990; 6:759–767.
5. Kinzler K., Nibert M., Vogelstein B., et.al. «Identification of gene located chromosome 5q 21 that is mutated in colorectal cancers».Science 1991; 251:1366–1370.
6. Goelz S.E., Vogelstein B., Hamilton S.R., et.al. «Hypomethylation of DNA from benign and malignant human colon neoplasms». Science 1985; 228:187–190.
7. Bos J.L.»Ras oncogenes in human cancer: A review». Canc. Res. 1989; 49:4682–4689.
8. Fearon E.R., Hamilton S.R., Vogelstein B. «Clonal analysis of human colorectal tumors».Science 1987; 238:193–197
9. Fearon E.R., Cho K.R., Nigro J.M., et.al. «Indentification of a chromosome 18q gene which is altered in colorectal cancer».Science 1990; 247:49–56.
10. Zetter B.R. «Adhesion molecules in tumor metastasis». Sem.Canc.Biol.1993; 4:219–229.
11. Yamaguchi A., Kurosaka Y., Fushida S., et.al. «Expression of p53 protein in colorectal cancer and its relationship to short–term prognosis» Canc.1992; 70:2778–2784.
12. Scott N., Sagar P.,Stewart J., et.al. «P–53 in colorectal cancer: clinicopathological correlation and prognostic significance». Br.j.Canc. 1991; 63:317–319.
13. Lynch H.T., Smyrk T.,, Watson P. Et.al. «Hereditary colorectal cancer».Sem.Oncol.1991; 18:337–366.
14. Steele G. «Follow–up plans after «curative» resection of primary colon or rectum cancer». In «Colorectal cancer». Eds.Steele G. And Osteen R.T. NY 1986; 247–279. Lancet 1990; 336:357.
15. Gold P., Freedman S.O. «Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system». J.Exp.Med.1965; 122:467–481.
16. Bates S.E., Longo D.L. «Use of serum tumor markers in cancer diagnosis and management». Sem.in Oncol.1987; 14:102.
17. Northover J. «Carcinoembryonic antigen and recurrent colorectal cancer». Gut. 1986; 27:117–122.
18. Clarke C., Nine K.R., Dykes P.W., et.al. «Carcinoembryonic antigen and smoking». J.Royal Coll.Phys.Lond 1980; 14:227–230.
19. Rocklin M.S., Slomski C.A., Watne A.L. «Postoperative surveillance of patients with carcinoma of the colon and rectum». Am.Surg. 1990, 56:22.
20. Audisio R.A., Setti Carraro P., Segala M., et.al. «Follow–up in colorectal cancer patients: a cost–benefit analysis». Ann Surg.Oncol. 1996; 3:349.
21. Fleischer D.E., Coldberg S.B., Browning T.H., et.al. «Detection and surveillance of colorectal cancer». JAMA 1989; 261:580.
22. Diez M., Cerdan F.J., Pollan M., et.al. «Prognostic significance of pre–operative serum CA–19–9 assay in patients with colorectal carcinoma».Anticanc.Res. 1994; 14:2819–2825.
23. Lindenmann F., Achlimok G., Dirschedl P., et.al. «Prognostic significance of micrometastatic tumour cells in bone marrow of colorectal cancer patients». Lancet 1992; 340:685–689.
24. Riethmuller G., Schneider–Gadicke E., Schlimok G. «Randomized trial of monoclonal antibody for adjuvant therapy of resected Dukes’C colorectal carcinoma». Lancet 1994; 343:1177–1183.
25. Itzkowitz S.H., Yuan M., Montgomery C.K., et.al. «Expression of Tn, Sialosyl–Tn and T antigens in human colon cancer». Canc.Res. 1989; 49:197–204.
26. Jass J., Sobin L. «WHO histological typing of intestinal tumors».1989, Geneva.
27. Regio B., Bussey H.J.R. «The pathology and prognosis of carcinoma of the rectum in the young». Proc.R.Soc.Lond. 1965; 58:789–790.
28. Koch M., McPherson T.A., Egedahl R.D. «Effect of sex and reproductive history on the survival of patients with colorectal cancer». J.Chronic. Dis. 1982; 35:69–72.
29. Beahrs O.H., Sanfelippo I.M. «Factors in the prognosis of colon and rectal cancer». Canc. 1971; 28:213–217.
30. Bulow S. «Colorectal cancer in patients less than 40 years of age in Denmark 1943–1967». Dis.Col.Rect. 1980; 23:327–336.
31. Fenoglio C., et.al. «Distribution of human colonic lymphatics in normal, hyperplastic and adenomatous tissues». Gastroenter. 1973; 64:51–66.
32. Morson B., Dawson J. «Gastrointestinal pathology». Oxford 1979.
33. Talbot J., et.al. «Invasion of veins by carcinoma of the rectum: method of detection, histological features and significance». Histopath. 1981; 5:141–163.
34. Newland R., et.al. «The prognostic value of substaging colorectal carcinoma:a prospective study of 1117 cases with standardized pathology». Canc.1987; 60:852–857.
35. Weiss L., et.al. «Heamatogenous metastatic patterns in colonic carcinoma: an analysis of 1541 necropsies». J.Path. 1986; 150:195–203.
36. Cohen A.M., Shank B., Friedman M.A. Colorectal cancer. In «Cancer Principle a Practice of oncology». Eds. DeVita V.S., et.al. 1989; pp.895–964.
37. Solbiati L., Lerace T., Goldberg S.N., et.al. «Percutaneous US–guided radio–frequency tissue ablation in the treatment of liver metastases». Radiol. 1997, 202:205–210
38. Rossi S., Di Stasi M., Buscarini E., et.al. «Percutaneous RT intersticial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer». Am.j.Roentgenol. 1997, 122:759–768.
39. Pazdur R., Coia L., Wagman L.D., Ayoub J.P. «Colorectal and anal cancer». In «Cancer Management: A multidisciplinary approach». Eds. Pazdur R., et.al., 1998; pp.65–93.
40. Windle R., Bell R.E., Shaw D. «Five year results of a randomized trial of adjuvant 5–fluorouracil in colorectal cancer». Br.j.Surg. 1987; 74:569–572.
41. Laurie J.A., Moertel C.G., Fleming T.R., et.al. «Surgical adjuvant therapy of large bowel carcinoma. An evaluation of levamisole and the combination of levamisol and fluorouracil». J.Clin.Oncol. 1989; 7:1447–1456.
42. Moertel C., Fleming T., MacDonald J., et.al. «Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage II colon carcinoma: A final report». Ann Int.Med. 1995; 122:321–326.
43. National Institutes of Health Consensus Conference Adjuvant Therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990; 264:1444–1450.
44. Wolmark N., Rockette H., Fisher B., et.al. «The benefit of leucovorin–modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C–03». J.Clin.Oncol. 1993; 11:1979–1987.
45. Erlichman C., Marsoni S., Seitz J., et.al. «Event free and overall survival is increased by FUFA in resected B and C colon cancer: A prospective pooled analysis of 3 randomized trials». Proc.ASCO, 1994; ab.562.
46. O’Connell M., Mailbard J., MacDonald J., et.al. «An intergroup trial of intensive course 5–FU and low dose leucovorin as surgical adjuvant therapy for high risk colon cancer». Proc.ASCO, 1993; ab.522.
47. Trancini G., Petrioli R., Lorenzini L., et.al. «Folinic acid and 5–fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer». Gastroenter.1994; 106:899–906.
48. Haller D.G., Catalano P.J., Macdonald J.S., et.al. «Fluorouracil, leucovorin and levamisol adjuvant therapy for colon cancer: five–year final report of INT–0089». Proc.ASCO 1998; ab.982.
49. Gastrointestinal Tumor Study Group: Prolongation of the disease free survival in surgically treated rectal carcinoma. N.Engl.j.Med. 1985;312:1465–1472.
50. Douglass H.O., Stablein D.M., Mayer R.J. «Ten years follow–up of first generation of surgical adjuvant rectal cancer studies of the Gastrointestinal Tumor Study Group». In «NIH Consensus Development Conference: Adjuvant therapy for patients with colon and rectum cancer». 1990 .
51. Krook J.E., Moertel C.G., Gunderson L.L. «Effetive surgical adjuvant therapy for high–risk rectal carcinoma». N.Engl.J.Med.1991; 324:709–715.
52. O’Connell M., Martenson J., Wieand H., et.al. «Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combing protracted infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery». N.Engl.j.Med.1994; 331:502–507.
53. Nakazato H., Koike A., Sail S., et.al. «Efficacy of oral UFt as adjuvant chemotherapy to curative resection of colorectal cancer: a prospective randomized clinical trial». Proc.ASCO 1997; ab.990.
54. Wils J. «The establishment of a large collaborative trial programme in the adjuvant treatment of colon cancer». Br.j.Canc. 1998; 77(suppl2):23–28.
55. Duttenhaver R., et.al. «Adjuvant post–operative radiation therapy in the management of adenocarcinoma of the colon». Canc. 1986; 577:955–963.
56. Shehata W., Meyer R.L., Jazy F.K.,et.al. «Regional adjuvant irradiation for adenocarcinoma of the cecum». Int.j.Rad.Oncol.Biol.Phys. 1987; 13:843–846.
57. Martenson J., Willett C., Sargent D., et.al. «A Phase III study of adjuvant radiation therapy, 5–fluorouracil and levamisol vs 5–FU and Lev in selected patients with resected high risk colon cancer: initial results of INT 0130». Proc. ASCO 1999, ab. 235a
58. Balslev I., Peterson M., Teglbjaerg P.S., et.al. «Post–operative radijtherapy in Dukes’B and C carcinoma of the rectum and rectocigmoid. A randomized multicentre study». Canc. 1986; 58:22–28.
59. Douglass H.O., Moertel C.G., Mayer R.J., et.al. «Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer». N.Eng.j.Med. 1986; 315:1294–1295.
60. Willet C.G., Fung C.Y., Kaufman D.S., et.al. «Postoperative radiation therapy for high–risk colon carcinoma». J.clin.Oncol.1993; 11:1112–1117.
61. Гарин А.М. «Антиметаболиты». М., 1998.
62. Delap R.J. Antimetabolic agents .In «Current cancer Therapeutics». Eds.Kirkwood J.M., et.al 1996; pp.50–65.
63. Lokich J.J., Ahlgren J.D., Gullo J.J., et.al. «A prospective randomized comparison of continuous infusion fluorouracil with conventional bolus schedule in metastatic colorectal carcinoma: a Mid–Atlantic Oncology Program study». J.Clin.Oncol.1989,7:425.
64. Seifert P., Baker L.H., Reed M.D.,Vaitkevicius V.K. «Comparison of continuously infused 5–fluorouracil with bolus infusion in the treatment of patients with colorectal adenocarcinoma». Canc. 1975; 36:123.
65. Shah A., MacDonald W., Goldie J., et.al. «5–FU infusion in advanced colorectal cancer. A comparison of three dose shedules». Canc.Treat.Rep. 1985; 69:739.
66. Lokich J.J., Moore C. «Chemotherapy associated Palmar–Plantar erythrodysesthesia syndrome». Ann Int.Med. 1984; 101:798.
67. Doroshow J., et.al. «Prospective randomized comparison of fluorouracil versus fluorouracil and high dose continious infusion leucovorin calcium for the treatment of advanced measurable colorectal cancer in patients previously unexposed to chemotherapy». J.Clin.Oncol. 1990; 8;491–501.
68. Buroker T.R., O’Connell M.J., Wieand H.S., et.al. «Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer». J.Clin.Oncol 1994; 12:14–20.
69. Clark J. «Systemic therapy approaches for colorectal cancer». In «Cancer of the lower gastrointestinal tract» Ed. Willett C.G., 2001 p.150–169.
70. Saltz L.B., Leichman C.G., Young C.W., et.al. «A fixed ratio combination of uracil and ftorafur with low dose leucovorin». Canc. 1995; 75:782–785.
71. Taguchi T. «Experience with UFT in Japan». Oncol.1997; (suppl 10):30–34.
72. Тюляндин С.А. «Противоопухолевая активность УФТ» М., 1998.
73. Pazdur R. «Phase II study of UFt plus leucovorin in colorectal cancer». Oncol.1997; 54(suppl.1):19–23.
74. Gonzales–Baron M.G., Feliu J., Giron C.G., et.al. «UFt modulated with leucovorin in advanced colorectal cancer: Oncopaz experience». Oncol. 1994; 54(suppl.1):24–29.
75. Abad A.,Navarro M., Sastre J., et.al. «UFt plus oral folinic acid as therapy for metastatic colorectal cancer in older patients» Oncol. 1997, 11(suppl 10):53–57.
76. Sanchiz F., Milla A. «Tegafur–uracil (UFt) plus folinic acid in advanced rectal cancer». Jpn.J.clin.Oncol. 1994; 24:322–326.
77. Taguchi T., Ohtsu A., Sakata Y., et.al. «Late phase II study of S–1 in patients with advanced colorectal cancer in Japan» Proc. 10th NCI–EORTC Symp. New.drugs in Canc.Chem. 1998, ab.687.
78. Saeki T., Takashima S., Terashima M., et.al. «An early phase 2 study with Xeloda in patients with metastatic breast cancer» Proc. 10–th NCI–EORTC Symp. 1998; ab,594.
79. Ishitsuka H., Miwa M., Ishikawa T., et.al. «Capcetabine: An orally available fluoropirimidine with tumor selective activity». Proc.ASCO 1995, ab.407.
80. Twelves C. «Development and clinical results of capecitabine metastatic colorectal cancer». In 4th Int.Conf.Biol.Prev.Treat. Gastrointest.Malign.Cologhe. 2001, p.106
81. Cunningham D. «Efficacy and tolerability of a new inhibitor of thymidylate synthase: Tomudex (raltitrexed)». Tumori 1997; 83(1), pp.70–71.
82. Schwartz G.K., Kemeny N., Saltz L., et.al. «Phase I trial of sequential tomudex and 5–fluorouracil in patients with advanced colorectal carcinoma». Proc.ASCO 1997; ab.728.
83. Longo G.S., Izzo J. «Preatreatment of colon carcinoma cells with tomudex enhances 5–fluorouracil citotoxicity».Clin.Canc.Res. 1998; 4:469–473.
84. Kerr D.J. «Clinical efficacy of tomudex (raltitrexed) in advanced colorectal cancer». Anti–cancer Drugs.1997; 8; suppl 2:11–15.
85. Conti J.A., Kemen N., Saltz L., et.al. «Irinothecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer». Proc.ASCO 1994; ab.565.
86. Pilot H.C., Wender D., O’Connell M.J., et.al. «A phase II trial of Cpt–11 in patients with metastatic colorectal carcinoma. A North Central Cancer Treatment Croup Study».Proc. ASCO 1994; ab.573.
87. Bugat R., Suc E., Rougier Ph., et.al. «Cpt–11 (irinotecan) as second line therapy in advanced colorectal cancer: preliminary results of a multicentric phase II study». Proc.ASCO; 1994 ab. 586.
88. Rothenberg M.L., Eckardt J.R., Burris H.A., et.al. «Irinotecan as second–line therapy for patients with 5–FU–refractory colorectal cancer». Proc.ASCO 1994; ab.578.
89. Yamao T., Shimada Y., Shirao K., et.al. «Phase I study of Cpt–11 combined with sequential 5–FU in metastatic colorectal cancer». Proc.ASCO 1996; ab.527.
90. Cunningham D., Pyrh(nen S., James R.D. «A phase III multicenter randomized study of Cpt–11 versus supportive care alone in patients with 5–FU–resistant metastatic colorectal cancer». Proc. ASCO 1998; ab.1.
91. Rothenberg M.L., Hainsworth J.D., Rosen L. «Phase II study of irinotecan 250 mgm2 given every–other week in previously treated colorectal cancer patients». Proc. ASCO 1998; ab.1092.
92. Gil–Delgado M.A., Antoine E.C., Bassot V., et.al. «Final results of a phase I–II of Cpt–11+ mitomycin C combination in patients with advanced cancer of the gastrointestinal system». Proc. ASCO 1998; ab.1030.
93. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C., et.al. «Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer».N.Engl.j.Med. 2000,343:905–914.
94. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D., et.al. «Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first–line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial». Lancet 2000; 355:1041–1047.
95. Saltz L.B., Douillard J.Y., Pirotta N. Et.al. «Irinotecan plus fluorouracil, leucovorin for metastatic colorectal cancer: a new survival standart». Oncologist 2001, 6:81–91.
96. Moreau S., Machover D., de Gramont A., et.al. «Phase II trial of oxaliplatin (L–OHP) in patients with colorectal carcinoma previously resistant to 5–fluorouracil and folinic acid». Proc.ASCO 1993; ab.214.
97. Diaz Rubio E., Marty M., Extra J.M. et.al. «Multicentric phase II study with oxaliplatin in 5–FU refractory patients with advanced colorectal cancer». Fifth Int.Cong. Anticancer Chemother., Paris 1995; ab.0721.
98. De Gramont A., Vignoud J., Tournigand C., et.al. «Oxaliplatin with high– dose leucovorin and 5–fluorouracil 48 hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer». Eur.j.Canc. 1997; 33; 2:214–219.
99. Ford H.E.R., Farrugia D.C., Cunningham D., et.al. «A pharmacodynamic study of raltitrexed in patients with advanced colorectal cancer: Predictors of response and toxicity». Proc.10th NCI–EORTC Symp.new drugs in canc.ther.1998, ab.606.
100. Kerr D. «Combination chemotherapy of capecitabine and other cytostatic agents in metastatic colorectal cancer». In 4th Int/Conf.Biol.Prev.Treat.Gastrointest. Malign.Cologne 2001, p.107–108.
101. Carter S.K. «Large Bowel cancer. The current status of treatment». J.Nat.Canc.Inst. 1976; 56:3–10.
102. Motwani B., Paciucci P.A., Ryder J.S., Holland J.F. «Increase of antibody–dependent cytotoxicity by interleukin–2 activated lymphocytes». Proc.ASCO 1989; 30:331.
103. Gallinger S. «Integration of molecular biology in the diagnosis and treatment of colorectal cancer». ASCO 2001, Educational book, pp.325–329.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ
РТК – рак толстой кишки
ADM – адриамицин
ASCO – Американская ассоциация клинических онкологов
СЕА – карциноэмбриональный антиген
Cpt–11 – Кампто
DDP – цисплатин
FU – 5–фторурацил
gy – грей
L–OHP– оксалиплатин
Тom – томудекс
TS – тимидилат синтетаза
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Главная страница --> 