Место Герцептина в онкологической практике

И.П. Ганьшина, к.м.н. Е.В. Степанова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

В последнее время в онкологическую практику вошли несколько высокоэффективных препаратов для направленной терапии. Одним из таких препаратов является Герцептин. Он, как и другие представители группы, блокирует определенные белки внутри опухолевых клеток, связанные с ростом опухоли, ее прогрессией и метастазированием.

Трастузумаб (Герцептин) – рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей.

Высокая эффективность Герцептина связана с механизмами действия антител к HER2/neu. Они не только вызывают иммуноопосредованную (антитело– и комплимент–зависимую) цитотоксичность, но непосредственно блокируют пролиферацию и вызывают апоптоз в HER2/neu положительных клетках. Для Герцептина показана также антиангиогенная активность [14]. Он ингибирует синтез TGF-b, ангиопоэтина–1, ингибитора активатора плазминогена–1 (PAI–1) и, возможно, VEGF. Кроме того, он индуцирует синтез тромбоспондина–1 (ингибитор ангиогенеза).

Белок HER–2/neu является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER–2/neu в ткани рака молочной железы обнаружена у 20–30% больных.

Гиперэкспрессия HER–2/neu в опухоли (HER–2/neu⁺ опухоль) сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением рецепторов эстрогенов в опухоли, снижением эффективности химио– и эндокринотерапии, и т.д. В результате – опухоли с HER–2/neu⁺ статусом имеют более агрессивное течение и более высокую резистентность к проводимой терапии. Показано потенцирование HER2/neu активности других рецепторов семейства: HER1 (EGFR), HER3 и HER4.

На сегодняшний день накоплено достаточное количество клинических доказательств, что гиперэкспрессия HER2/neu связана с резистентностью к гормонотерапии тамоксифеном эстрадиол– и прогестерон положительных больных. Однако современные антиароматазные препараты одинаково эффективны как при ЭР⁺HER2/neu– опухолях, так и ЭР⁺HER2/neu⁺ опухолях. Проведено исследование, сравнивающее эффективность ингибиторов ароматазы и тамоксифена в неодъювантном режиме у пациенток с гиперэкспрессией HER2/neu⁺ER⁺. Частота ремиссий составила 88% для ингибиторов ароматазы и 21% для больных, леченных тамоксифеном. Это означает, что ингибиторы ароматазы способны преодолеть лекарственную резистентность у больных с HER–2/neu положительным статусом.

В настоящее время Герцептин занял прочную позицию в лечении рака молочной железы. Герцептин разрешен к клиническому использованию в монотерапии у больных с HER–2/neu⁺ метастатическим раком молочной железы в II–III линии самостоятельно, а также в комбинации с цитостатическими агентами у больных, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического рака.

Герцептин эффективен при самостоятельном применении в I линии метастатического рака молочной железы. Среди 114 больных HER2⁺⁺⁺ или HER2⁺⁺, (FISH– или FISH⁺) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2⁺⁺⁺ – у 35% больных, при HER2⁺⁺ FISH⁺ – у 34% больных. В то же время у HER2⁺⁺ FISH– лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. 57% больных с полной или частичной ремиссией и 51% больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев) не имели прогрессирования более 12 месяцев при лечении Герцептином. При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получена в I–II линии терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных, соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2³⁺ или FISH⁺ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2³⁺ или HER2²⁺) только 26%.

1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30–минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90–минутная инфузия).

2. Введение один раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90–минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90–минутная инфузия).

Герцептин обычно хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения наблюдаются обычно после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%. После первого введения могут возникнуть также острые инфузные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с примедикацией, что обеспечивает безопасность лечения.

У 7% пациентов, получающих Герцептин во II линии, после антрациклинсодержащих режимов развивается кардиотоксичность. При комбинации Герцептина с антрациклинами частота случаев кардиотоксичности увеличивалась до 28% случаев. Кардиотоксичность характеризуется развитием симптомов сердечно–сосудистой недостаточности. В большинстве случаев (79%) стандартное лечение сердечно–сосудистой недостаточности приносит эффект. Конечно, введение Герцептина в таких случаях должно быть прекращено. Для раннего выявления кардиотоксичности рекомендуется проведение эхокардиографии каждые 3 месяца. Учитывая отсутствие значительного улучшения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + доксорубицин не рекомендуется.

Наиболее впечатляющими являются результаты клинического применения Герцептина в комбинации с различными режимами химиотерапии. Пациенты (HER2³⁺ или HER2²⁺), не получавшие антрациклины в адъювантном режиме, рандомизированы в группу доксорубицин 60 мг/м²+циклофосфан 600 мг/м² в комбинации с Герцептином или самостоятельно. Пациенты, получавшие антрациклинсодержащие режимы в послеоперационном периоде, рандомизированы в группу паклитаксела в комбинации с Герцептином или самостоятельно [1]. Результаты исследования приведены в таблице 1. Данное исследование показывает, что добавление Герцептина к стандартным режимам химиотерапии сочетается с увеличением частоты общего ответа и удлинением времени до прогрессирования.

Высокоэффективным оказался режим комбинации винорелбина (30 мг/м² еженедельно) и Герцептина (4 мг/кг день 1, далее 2 мг/кг еженедельно) в I линии МРМЖ. При лечении больных частота эффекта составила 78%, причем 82% у HER2³⁺, и 58% – HER2²⁺ [2].

В предклинических испытаниях было показано синергидное действие платиновых агентов, таксанов и Герцептина. Группа BCIRG проводила рандомизированное многоцентровое исследование в двух группах комбинации цисплатина или карбоплатина с доцетакселом и Герцептином. 1–я группа: доцетаксел 75 мг/м² в комбинации с цисплатином 75 мг/м² – каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме. 2–я группа: доцетаксел 75 мг/м² в комбинации с карбоплатином AUC 6 – каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме [3]. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Следует отметить, что в 1–й группе (подгруппе FISH⁺) медиана времени до прогрессирования составила 12,7 мес, а во 2–й группе (подгруппе FISH⁺) – 17 мес.

Изучаются комбинации Герцептина с другими цитостатическим агентами.

Высокая активность комбинации паклитаксела и доцетаксела с Герцептином при метастатическом раке молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Паклитаксел (175 мг/м² каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II–III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированнах больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев, полная+частичная клиническая ремиссия – 64% случаев.

Van Pelt A.E. с соавт. опубликовали предварительные результаты комбинации трастузумаба в еженедельном режиме с доцетакселом 100 мг/м², каждые 3 недели у пациенток с местнораспространенным раком молочной железы. Предварительные данные показали, что 81% (из 16 включенных больных) имели клинический эффект (табл. 3).

В случае неэффективного лечения Герцептином в первой линии существует возможность использования комбинация Герцептина с другим типом химиотерапии во второй линии. Было показано, что использование режимов Герцептин±Таксаны/винорелбин во 2 линии терапии после прогрессирования на фоне приема Герцептин±таксаны также высокоэффективно.

В настоящее время ведется серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NSAPB B–31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [6].

Планируется проведение серии исследований по комбинации Герцептина с другим препаратами направленного действия, а также при возможности комбинация с антрациклинами, отличающимися более низкой кардиотоксичностью (рис. 1).

Высокая эффективность Герцептина у больных раком молочной железы открывает перспективы его использования при других новообразованиях. Большой проблемой является отсутствие стандартов для определения гиперэкспрессии HER2/neu у больных другими новообразованиями.

Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях (немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак щитовидной железы и т.д.). Изучается эффективность Герцептина для лечения больных раком простаты, немелкоклеточным раком легкого, раке яичников, мочевого пузыря и других опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu.

23 больных метастатическим раком поджелудочной железы c гиперэкспрессией HER–2/neu (2–3+) получали гемцитабин 1000 мг/м²/неделю 7–8 циклов, затем каждые 3 недели, Герцептин (4–2 мг/кг/неделю). 24% больных имели частичный эффект по данным компьютерной томографии, 47% больных имели снижение уровня CA19–9 в сыворотке крови более чем в 2 раза [9].

Проведено исследование сравнения эффективности комбинации гемцитабина (1250 мг/м², дни 1,8) и цисплатина (75 мг/м², день 1) – 6 циклов, самостоятельно и в комбинации с Герцептином при НМРЛ с гиперэкспрессией HER–2/neu (2–3+). Из 103 больных частота ремиссий составила 41% и 32% соответственно. Медиана времени до прогрессирования – 7,2 и 6,3 мес. соответственно.

Изучалась комбинация Герцептина в стандартном еженедельном режиме и иринотекана 125 мг/м² еженедельно, 4 недели, интервал 2 недели при колоректальном раке во II линии. 5 из 7 пациентов имели частичную ремиссию [12].

При диссеминированном раке мочевого пузыря использовалась комбинация Герцептина в еженедельном режиме, паклитаксела 200 мг/м², карбоплатина AUC 5 и гемцитабин 800 мг/м². Из 13 пациентов 9 имели частичную ремиссию [13].

В большинстве исследований было показано, что Герцептин имеет высокую эффективность у больных разными типами опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu и низкую токсичность. Требуются дальнейшие рандомизированные исследования эффективности Герцептина в комбинации с химиотерапией.

Существует острая необходимость более тщательной оценки гиперэкспрессии, и определения показаний к назначению Герцептина. Степень гиперэкспрессии HER2/neu определяет лечебный эффект Герцептина и его комбинаций с химиотерапевтическими препаратами.

Перспективы дальнейшего клинического использования Герцептина связаны с более детальным анализом гиперэкспрессии HER–2/neu (ИГХ или FISH), выяснением корреляций HER–2/neu с клиническим течением болезни и эффективностью лечения при различных типах опухолей.

На сегодняшний день иммуногистохимия является основным методом определения гиперэкспрессии белка HER–2/neu. Для точного определения требуется соблюдение ряда условий при фиксации материала и проведении иммуногистохимической реакции.

Для исследования используются парафиновые блоки больных, фиксированные в нейтральном формалине в течение 18–36 часов. Для исследования гиперэкспрессии HER2/neu используются антитела СВ11 (Novocastra, Ventana), A0485 (Dako) или 4D5. Необходимо проведение тепловой обработки срезов в 0,01 mM цитратном буфере (рН 6,0) на водяной бане при 95–99°С. Существует стандартизованная иммуногистохимическая тест–система для оценки экспрессии белка HER2/neu, подержанная FDA, – ГерцепТест (HercepTest, Dako Corp, Carpinteria, CA) [16]. ГерцепТест рекомендован FDA для отбора пациентов для лечения больных Герцептином.

Принципиальное значение имеет подсчет результатов определения гиперэкспрессии HER2/neu, так как именно степень гиперэкспрессии HER2/neu определяет лечебный эффект Герцептина (табл. 4) [18].

Недавно разработанный метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) является быстрым, чувствительным и очень надежным методом определения амплификации гена HER–2/neu. Он может быть легко выполнен на архивных блоках, сохраняемых долгий период, на материале, полученном при трипанобиопсиях. 2 тест–системы определения амплификации гена HER2/neu FISH методом рекомендованы FDA наряду с ГерцепТестом. Это PathVysion HER–2 [Vysis, Inc, Downers Grove, Ill] и Oncor/Ventana INFORM HER–2/neu Gene Detection System [Ventana Medical Systems].

Для определения «истинной» амплификации гена имеет значение определение соотношения: количество генов HER2/neu / количество 17 хромосом на ядро клеток. В ряде случаев (особенно в других, чем рак молочной железы, новообразованиях) часто имеет место полисомия 17 хромосомы (увеличение числа копий 17 хромосомы) с сохранением нормального соотношения ген/хромосома. Значение полисомии для назначения Герцептина практически не изучено [19].

Эффективность Герцептина среди FISH⁺ опухолей совпадает с эффективностью у HER2/neu⁺⁺⁺ больных.

Сегодня следует рекомендовать назначение Герцептина больным раком молочной железы самостоятельно или в комбинации с химиотерапией только при строго положительном тесте (3+) как при использовании HercepTest, так и других иммуногистохимических исследований. При 2+ рекомендуется проведение FISH исследования, и только при положительном результате больным следует назначать Герцептин. Для других злокачественных опухолей рекомендуется использовать те же критерии.

Герцептин является высокоэффективным препаратом направленного действия для лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессиией HER2/neu. В большом количестве клинических исследований идет изучение эффективности Герцептина при других злокачественных опухолях, имеющих гиперэкспрессию HER2/neu по данным ИГХ или FISH.

Успешное клиническое применение блокатора рецептора эпидермального фактора роста II типа – HER2/neu и его низкая токсичность открывает новые возможности для создания препаратов, блокирующих другие рецепторы факторов роста, которые могут реально увеличить эффективность лечения и выживаемость больных без ухудшения качества жизни.

1. Bangemann N., Burstein H., Harvey V., et al Trastuzumab A Review of its Use in the Treatment of Metastatic Breast Cancer Overexpressing HER2. Drugs 2002; 62(1), 209–243.

2. Jahanzeb M., Mortimer J.E., Yunus F., et al. Phase II Trial of Weekly Vinorelbine and Trastuzumab as First–Line Therapy in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer. The Oncologist, Vol. 7, No. 5, 410–417, October 2002.

3. Slamon DJ 2001 Update on Taxoter/Platinum/Herceptin combinations. Satellite meeting of the 24th San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX,USA.

4. Bangemann N., Kuhle A., Ebert A, et al. Capecitabine combined with Trastuzumab in the therapy of intensively pretreated HER2–overexpressing metastatic breast cancer [abstract]. Ann Oncol 2000; 11 Suppl. 4:143.

5. Miller KD, Sisk J, Ansari R, et al. Gemcitabine, paclitaxel, and trastuzumab in metastatic breast cancer. Oncology 2001 Feb; 15(2) Suppl. 3:38–40.

6. Harries M., Smith I. The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin). Endocrine–Related Cancer 2002, 9 75–85.

7. Baselga J. Combined anti – EGF receptor and anti – HER2 receptor therapy in breast cancer: a promising strategy ready for clinical testing. Annals of Oncology 2002, 13:8–9.

8. Crone S.A., Zhao Y.Y., Fan L., et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. J. Nature Medicine, Vol. 8, No 5, May 2002.

9. Safran H., Ramanathan R., Schwartz J., et al. Herceptin and gemcitabine for metastatic pancreatic cancers that overexpress HER–2/neu. [abstract] ECCO 2001/

10. Heinmoeller P., Gross C., Schmidtgen C., et al. HER2 status in non–small cell lung cancer: results from the patient screening for enrolment to a phase 2 study of herceptin. [abstract] European Journal of Cancer, Vol. 37, Suppl. 6, October 2001.

11. Tran H.T., Herbst R.S., Glisson B.S., et al. Herceptin in combination with Cisplatin and Gemcitabine in patients with HER2 overexpressing, untreated, advanced. Non–small–cell Lung Cancer: Final report of a phase II trial. [abstract] Proc ASCO 2002.

12. Hwang J.J., Sinicrope F., Safran H., et al. A phase II Trial of Irinotecan and Trastuzumab in patients overexpressing HER–2/neu in metastatic colorectal cancer. [abstract] Proc ASCO 2001.

13. Hussain M., Smith D.C., Al–Sukhum S., et al. Preliminary results of HER–2/neu screening and treatment with Trastuzumab (Herceptin), Paclitaxel, Carboplatin and Gemcitabine in patients with advanced urothelial cancer. [abstract] Proc ASCO 2002.

14. Izumi, Y., Xu, L., di Tomaso, E., Fukumura, D., Jain, R. K. Tumor biology: Herceptin acts as an anti–angiogenic cocktail. Nature – 2002. – Vol. 416. – P. 279 – 280.

15. Jacobs TW., Gown AM., Yaziji H. et al. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER–2/neu in breast cancer. J.Clin.Oncol. 1999; 17(7): 1974–1982.

16. Graziano C. HER–2 breast assay, linked to Herceptin, wins FDA’s okay. CAP Tuday 1998; 12: 13–16.

17. Jacobs TW., Gown AM., Yaziji H. et al. Specificity of HercepTest in determining HER–2/neu status of breast cancers using United States food and Drug administration–approved scoring system. J.Clin.Oncol., 1999b; 17(7): 1983–1987.

18. Herceptin (Trastuzumab) full prescribing information. Genentech, Inc. South San Francisco, CA, USA, September 1998.

19. Bose S., Mohammed M., Shintaku P., Rao P.N. Her–2/neu gene amplification in low to moderately expressing breast cancers: possible role of chromosome 17/Her–2/neu polysomy. Breast 2002, 7 (5): 337–44.

20. Yamauchi H., Stearns V., Hayes DF. When is a tumor marker ready for prime time? A case study of c–erbB–2 as a predictive factor in breast cancer. J Clin Oncol 2001, 19(8): 2334–2356.

21. Carbonell Castellon X., et al. Efficacy and safety of 3–weekly Herceptin monotherapy in women with HER–positive metastatic breast cancer. [abstract] Proc ASCO 2002; 19.

22. Normanno N et al. Cooperative inhibitory effect of ZD 1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cell growth. Annals of Oncology. 2002; 13, 65–72.