Применение комбинации карбоплатина, доксорубицина и 5-фторурацила в предоперационном химиолучевом лечении местно-распространенного рака молочной железы

Д.м.н. Е.В. Артамонова, д.м.н. Л.В. Манзюк, профессор В.А. Хайленко, д.м.н. З.П. Михина, к.м.н. В.Д. Ермилова, С.Ю. Демидов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы в России занимает 1 место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. При этом почти половина (30–50%) больных раком молочной железы впервые обращаются за лечебной помощью в III стадии болезни, т.е. имеют местно–распространенную форму заболевания [6].

Местно–распространенные формы рака молочной железы требуют комплексного подхода в лечении. Этот подход включает в себя, как правило, 3 этапа: предоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия), оперативный (радикальные операции различного объема) и послеоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия с обязательным включением гормонотерапии в случае положительных рецепторов стероидных гормонов в опухоли) [3,9]. Показатели 5–летней выживаемости в этой группе больных колеблются от 40 до 80%, по различным данным, и в большей степени зависят от характера предоперационного лечения [5].

Задачами предоперационной химиотерапии, которая носит название неоадъювантной, являются уменьшение массы первичной опухоли с возможным уменьшением объема последующего оперативного вмешательства; воздействие на микрометастазы; определение чувствительности опухоли к цитостатикам, что важно для назначения адъювантного лекарственного лечения, а также увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных [1,4,7].

Оценка эффекта в процессе проведения неоадъювантной химиотерапии основывается на клинической и рентгенологической регрессии опухоли, которые, как правило, коррелируют со степенью лечебного патоморфоза – важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии [8,10].

Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадъювантной химиотерапии. Применение этих режимов позволяет добиться эффекта у 50–75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10–15% [2,4,10].

Несомненный интерес представляет использование новых комбинаций на основе уже известных, доступных и хорошо зарекомендовавших себя при раке молочной железы препаратов, таких как антрациклины, 5–фторурацил, производные платины и др.

В настоящей работе представлены результаты комбинированного лечения 30 больных местно–распространенным раком молочной железы по программе, включающей в себя химиотерапию комбинацией карбоплатина, доксорубицина и 5–фторурацила и лучевую терапию. Химиотерапия и лучевая терапия проводились в амбулаторном режиме. Исследование выполнено в НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

В исследование включено 30 больных местно–распространенным раком молочной железы в возрасте от 34 лет до 61 года (в среднем – 49,5).

Распределение больных по стадиям: T₂N₂M₀ – 1, T₃N₁M₀ – 3, T₃N₂M₀ – 3, T₄N₀M₀ – 3, T₄N₁M₀ – 9 и T₄N₂M₀ – 11. Таким образом, у всех пациенток был местно–распространенный процесс, в том числе, у 20 первичная опухоль в молочной железе соответствовала параметру T₄. С целью морфологической верификации диагноза и определения уровней рецепторов стероидных гормонов перед началом лечения производилась трепанобиопсия опухоли. В 19 случаях выявлен инфильтративный протоковый рак, в 9 – инфильтративный дольковый и в 2 случаях – смешанный дольковый и протоковый рак.

Всем больным на первом этапе проводилось комбинированное химиолучевое лечение по одному из двух вариантов:

2 курса химиотерапии с интервалом 3 недели – лучевая терапия (начиналась через 1 нед. после окончания 2–го курса).

1 курс химиотерапии – лучевая терапия (начиналась через 1 нед. после окончания 1–го курса) – 2–й курс химиотерапии (через 1 нед. после окончания лучевой терапии).

карбоплатин – 300 мг/м² в/в капельно 1 день;

докcорубицин – по 30 мг/м² в/в струйно 1,8 дни;

5–фторурацил – по 350 мг/м² в/в струйно 1,8 дни.

Лучевая терапия проводилась методом дистанционной g-терапии, облучалась пораженная молочная железа и зоны регионарного метастазирования, РОД 2 Гр, СОД – 36–40 Гр на каждую зону.

На втором этапе лечения всем больным предполагалось проведение радикальной операции.

Для объективной оценки эффективности лечения перед началом и в процессе химиолучевой терапии, помимо клинического осмотра, использовалось маммографическое исследование.

Оценка эффективности предоперационного лечения проводилась по стандартным критериям ВОЗ: «полная регрессия», «частичная регрессия», «стабилизация», «прогрессирование».

Все 30 больных полностью провели запланированное лечение. Оценка эффективности химиолучевой терапии на дооперационном этапе проводилась клинически и рентгенологически (маммография) (табл. 1).

Как видно из представленных данных, клинически общий эффект зарегистрирован у подавляющего большинства пациенток – 96,7% (29 из 30), включая 26,7% полных регрессий опухоли и метастазов в регионарных лимфоузлах (8 из 30) и 70% частичных регрессий (21 из 30). У одной пациентки (3,3%) зафиксирован минимальный клинический эффект (регрессия опухоли менее чем на 50%) – оценен, как стабилизация.

По данным маммографии, общий эффект химиолучевого лечения был несколько ниже – 83,3% (25 из 30). Полная регрессия отмечена в 20% случаев (6 из 30), частичная – в 63,3% (19 из 30). Еще у 16,7% больных (5 из 30) зафиксирован минимальный эффект (регрессия менее 50%), укладывающийся в рамки стабилизации. Ни в одном случае мы не наблюдали не только прогрессирования, но и «истинной» стабилизации процесса, у всех 30 пациенток отмечена положительная динамика со стороны первичной опухоли и регионарных лимфоузлов.

Непосредственная эффективность двух курсов лечения комбинацией карбоплатина, доксорубицина и циклофосфамида оценена в I группе у 20 пациенток перед началом облучения. Полной регрессии опухоли не зафиксировано, частичная регрессия выявлена у 65% больных (13 из 20), стабилизация процесса – у 35 % (7 из 20). У всех 7 пациенток со стабилизацией отмечена положительная динамика со стороны первичной опухоли и регионарных лимфоузлов, однако уменьшение опухоли составило менее 50 %.

После проведенного химиолучевого лечения все 30 больных (100%) признаны операбельными. Радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц выполнена 24 пациенткам, 6 больных не оперировались (одной в операции отказано из–за тяжелой сердечно–сосудистой патологии и высокого риска общей анестезии, 5 от предложенной операции отказались).

При гистологическом исследовании операционного материала определяли степень лечебного патоморфоза в опухоли. Результаты гистологического исследования представлены в таблице 2.

Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли (лечебный патоморфоз IV степени – опухолевые клетки не обнаруживаются) достигнута у 3 из 24 больных (12,5%). Интересно, что у одной из этих пациенток при маммографии в молочной железе определялась остаточная опухоль, из–за которой больная была включена в группу с частичным эффектом. Однако при гистологическом исследовании выяснилось, что узел полностью состоит из гиалинизированной соединительной ткани с круглоклеточной инфильтрацией, а опухолевые клетки в нем отсутствуют.

III степень лечебного патоморфоза (некроз, фиброз, единичные дегенеративные клетки рака) зафиксирована у 7 из 24 пациенток (29,2%).

Еще у 10 из 24 (41,7%) выявлен умеренный патоморфоз (II степень).

У 4 из 24 (16,6%) зарегистрирована I степень лечебного патоморфоза.

В целом при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III–IV степени, эффективность проведенного химиолучевого лечения составила 41,7% (10 из 24 больных).

Из 10 больных с III–IV степенью лечебного патоморфоза у 4 была T₄N₂M₀ стадия заболевания, у 3 – T₄N₁M₀ стадия, у 1 – T₃N₂M₀, у 1 – T₃N₁M₀ стадия. Таким образом, проведенное комбинированное лечение оказались высокоэффективным при максимальной местной распространенности опухолевого процесса (T₄N₂). Лечебный патоморфоз III–IV степени выявлялся как при инфильтративном протоковом раке (7 больных), так и при инфильтративном дольковом раке (3 больных).

Токсичность лекарственной комбинации карбоплатина, доксорубицина и циклофосфамида была умеренной. Тошнота и рвота хорошо купировались современными антиэметиками. У пациенток I группы лейкопения 1 – 2 степени отмечена в 25% случаев (5 из 20) только после 2–го курса химиотерапии, уже на этапе лучевого лечения. У пациенток II группы лейкопения наблюдалась в 30% случаев (3 из 10) после 2–го курса химиотерапии, т.е. после окончания химио–лучевого лечения.

Всем больным после радикальной операции проведено 4–6 курсов адъювантной химиотерапии по стандартной схеме FAC (доксорубицин, циклофосфамид, 5–фторурацил). Из 6 неоперированных пациенток 5 также получили лечение комбинацией FAC (по 6 курсов), 1 больной с выраженной сердечно–сосудистой патологией проведено 4 курса лечения по схеме CMF. Гормонотерапия антиэстрогенами по показаниям начиналась одновременно с адъювантной химиотерапией после операции или химио–лучевой терапии.

Отдаленные результаты лечения оценены у 24 из 30 включенных в исследование больных (прооперированных – 18, не оперированных – 6).

Общая выживаемость составила 75,00% (18 из 24). При среднем сроке наблюдения 44,97±3,11 мес. (от 12 до 54 мес.) медиана общей выживаемости не достигнута (рис. 1).

В группе из 18 прооперированных больных живы 12 (66,7%), умерли от прогрессирования основного заболевания 4 (22,2%). Еще 2 пациентки умерли от других причин.

В группе из 6 неоперированных больных живы 4 (66,7%), умерли от прогрессирования рака молочной железы 2 (33,3%).

Безрецидивная выживаемость у 24 прослеженных больных составила 58,33% (14 из 24). При среднем сроке наблюдения без признаков рецидива и метастазов 34,05±3,90 мес. медиана безрецидивной выживаемости составила 48 мес. (рис. 2).

При этом в группе из 18 прооперированных больных безрецидивная выживаемость составила 72,2% (13 из 18) при максимальной длительности ремиссии 40 мес. Прогрессирование наступило у 5 пациенток (27,8%) через 4 мес., 7 мес., 10 мес., 19 мес. и 34 мес.

В группе из 6 неоперированных больных достигнутая ремиссия сохраняется лишь у одной пациентки в течение 20 мес. (16,7%). Прогрессирование через 6 мес., 10 мес., 11 мес., 30 мес. и 48 мес. наступило у 5 больных (83,3%).

При сравнении результатов лечения оперированных и неоперированных больных можно отметить, что безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе прооперированных.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что комбинация карбоплатина, доксорубицина и 5–фторурацила в сочетании с лучевой терапией высоко эффективна и может проводиться в качестве индукционного лечения у больных местно–распространенным раком молочной железы.

1. Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. «Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы» // В кн. «Новое в терапии рака молочной железы» под ред. Проф. Н.И.Переводчиковой.– 1998.– С. 43 – 7.

2. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. «Некоторые аспекты неоадъювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы». // Юбилейный сборник «Этюды химиотерапии».– Москва.– 2000.– С. 90 – 98.

3. Летягин В.П., Высоцкая И.В. «Первичный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз)» // М.– 1996.– 160 С.

4. Личиницер М.И., Загрекова Е.И., Вышинская Г.В. и др. «Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы». // Мат. конф. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей».– Москва.– 9–10 декабря 1997 г.– С. 64 – 65.

5. Огнерубов Н.А., Летягин В.П., Поддубная И.В. «Неоадъювантная химиолучевая терапия в комплексном лечении местно–распространенного рака молочной железы» // Воронеж.– 1993.– С.72.

6. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. «Статистика рака молочной железы» // В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы» под. ред. проф. Н.И. Переводчиковой.– М.– 1998.– С. 6 – 10.

7. Тюляндин С.А. «Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы». Материалы IY ежегодной Российской онкологической конференции.– Москва.– 21–23 ноября 2000.– С.43–45.

8. Eltachir A., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. «Treatmant of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuwant chemotherapy» \\ Am. J. Surg.– 1998.– 172 (2).– p.127 – 32.

9. Hortobagyi G.N., Sinngletery S.E., Mc Nesse H.D. «Treatment of locally advanced breast cancer» \\ Disease of the breast.– Philadelphia: Lippincott – Raven.– 1996.– p.589 – 9.

10. Machiavelly M.R., Romero A.O., Peres J.E. et al. «Prognostic significance of pathological response of primary tumor and metastatic axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma» \\ Cancer J. Sci. Am.– 1998.– 4(2).– p.125 – 31.