Паклитаксел в химиотерапии рака яичников

Д.м.н. Е.В. Артамонова, д.м.н. Л.В. Манзюк
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Несмотря на значительный прогресс в химиотерапии рака яичников, достигнутый в последнее десятилетие прошлого века и связанный, в значительной мере, с появлением и широким внедрением в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, результаты лечения этого заболевания на сегодняшний день остаются неудовлетворительными. Заболеваемость раком яичников имеет неуклонную тенденцию к росту, и уже на первом году от момента установления диагноза погибает каждая третья пациентка.

Применение только хирургического метода лечения (при условии адекватного стадирования) возможно при IAB стадии у пациенток с низким риском рецидивирования. Во всех остальных случаях химиотерапия (неоадъювантная и/или адъювантная) обязательно входит в комплекс лечебных мероприятий, а при IV стадии заболевания или прогрессировании процесса становится основным методом лечения.

На сегодняшний день у 80% пациенток болезнь диагностируется в поздних стадиях и даже при клинически установленной I стадии не менее чем в 25% случаев в дальнейшем возникают рецидивы и метастазы. Таким образом, контингент больных раком яичников, нуждающихся в проведении современной и адекватной химиотерапии, чрезвычайно широк.

Длительное время наиболее активной схемой считалась комбинация CP (цисплатин + циклофосфамида). Появление таксанов, и в первую очередь паклитаксела, характеризующихся уникальным механизмом действия, позволило достичь значительных результатов.

Первые клинические исследования паклитаксела по II фазе выявили его высокую противоопухолевую активность при раке яичников [2] (табл. 1).

Наиболее впечатляющими были результаты Jon Hopkins Group. Эффект зарегистрирован у 12 из 41 больной. Основным проявлением токсичности была лейкопения, которая требовала уменьшения дозы с 250 мг/м² до 110 мг/м² и становилась все более дозолимитирующей от курса к курсу. Сходные результаты получили GOG и Alb. Einstein Group.

Предклинические испытания, проведенные in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека, показали, что подавление роста злокачественных клеток под воздействием паклитаксела является дозо– и режимозависимым [4,21]. Тем не менее, в опытах in vivo максимальный противоопухолевых эффект достигался на дозах более низких, чем максимально переносимые [42]. С учетом этих данных и результатов II фазы, установивших высокую гематологическую токсичность паклитаксела в дозах > 200 мг/м², было начато изучение более низких доз – 110–200 мг/м². При этом первоначально паклитаксел рассматривался, как препарат 2–й линии, дающий в режиме монохимиотерапии достаточно высокую частоту объективного эффекта у платинорезистентных больных (до 20–30% продолжительностью от 3 до 6 мес.).

В таблице 2 представлена схема рандомизированного Евро–Канадского исследования по III фазе при диссеминированном раке яичников, в которое включены 382 пациентки, ранее леченные цисплатином [11]. В этом протоколе сравнивались две дозы паклитаксела – 135 мг/м² и 175 мг/м² и два режима введения – 3–часовая и 24–часовая инфузия.

Общая эффективность не зависела от длительности инфузии и была несколько выше при использовании дозы 175 мг/м² по сравнению с 135 мг/м² (20% и 17% соответственно, различия статистически не достоверны). Однако время до прогрессирования болезни при дозе 175 мг/м² в режиме 3–часовой инфузии (группа В) оказалось достоверно большим (19 нед.), чем в группах А, С и Д (по 14 нед.). Кроме того, более длительные 24–часовые инфузии ассоциировались с более выраженной гранулоцитопенией по сравнению с 3–часовыми (74% и 17% соответственно, р<0,0001).

Результаты последующих исследований паклитаксела в монорежиме у платинорезистентных больных представлены в таблице 3.

Эффективность лечения колебалась от 13 до 38%, медиана выживаемости – от 9,6 до 13,2 мес.

Таким образом, оптимальным при раке яичников было признано применение паклитаксела в дозе 175 мг/м² в виде 3–часовой инфузии 1 раз в 3 нед. Этот режим в настоящее время считается стандартным и широко используется на практике. В связи с тем, что препарат в основном инактивируется в печени и выводится с желчью, при нарушении функции печени его доза должна быть уменьшена до 135 мг/м² и ниже (75–50 мг/м²) [42]. Почками выводится менее 10% паклитаксела, поэтому указаний на необходимость снижения дозы при почечной недостаточности нет [35].

Следующим этапом клинических исследований было изучение паклитаксела в комбинированной химиотерапии первой линии у больных диссеминированным раком яичников. В эксперименте было установлено, что очень важной является последовательность введения цитостатиков: инфузия паклитаксела должна проводиться перед цисплатином [20]. Это объясняется тем, что производные платины увеличивают число клеток в S–фазе, и последующее введение паклитаксела, действующего в G₂M фазе, оказывается неэффективным. Кроме того, введение цисплатина перед паклитакселом увеличивает токсичность последнего за счет уменьшения его плазменного клиренса. Возможно, это связано с модулирующим действием цисплатина на ферменты цитохрома Р₄₅₀ [18,28].

Результаты четырех рандомизированных международных исследований, сравнивающих комбинацию паклитаксел+цисплатин (TP) со стандартным на тот момент режимом циклофосфамид + цисплатин (CP), представлены в таблице 4.

В исследовании GOG–111 386 больных раком яичников III–IV стадии после субоптимальных циторедуктивных операций получили по 6 циклов полихимиотерапии в режимах TP (паклитаксел – 135 мг/м² 24 ч + цисплатин 75 мг/м²) или CP (циклофосфамид 750 мг/м² + цисплатин 75 мг/м²). Продемонстрировано значительное преимущество схемы TP перед режимом CP как по непосредственным, так и по отдаленным результатам: общая эффективность составила 73% и 60%, медиана времени до прогрессирования – 18 мес. и 13 мес., медиана выживаемости – 38 мес. и 24 мес. соответственно.

В исследовании OV–10 получены аналогичные результаты, подтвердившие преимущество комбинации паклитаксел+цисплатин в качестве первой линии химиотерапии, после чего этот режим был широко внедрен в клиническую практику.

Следующее исследование (GOG–132) было направлено на оценку роли каждого из цитостатиков и сравнивало схему ТР с монохимиотерапией паклитакселом и цисплатином («3 рукава»). Полученные данные не выявили каких–либо существенных различий между сравниваемыми группами. Дальнейший анализ показал, что при прогрессировании в последующих линиях лечения пациентки получали перекрестные препараты. Это, по–видимому, и привело к одинаковым отдаленным результатам.

В международном исследовании ICON 3, включающем 2000 больных, сравнили 3 режима химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC 6; один карбоплатин AUC 6 и комбинацию CAP (цисплатин 50 мг/м² + доксорубицин 50 мг/м² + циклофосфамид 500 мг/м²). Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость оказались примерно одинаковыми (16,2–17,7 и 36–38 мес. соответственно, табл. 4). Однако, как и в предыдущем исследовании, более 30% пациенток с прогрессированием на фоне химиотерапии карбоплатином или САР, в дальнейшем получали паклитаксел, что могло сказаться на выравнивании показателей в сравниваемых группах. В целом эти сообщения подтвердили гипотезу об эквивалентности последовательного использования препаратов платины и паклитаксела их одновременному применению.

Попытки улучшить результаты лечения за счет увеличения общего числа курсов не дали ожидаемых результатов. В исследовании GOG–114 [24] сравнили стандартный режим ТР с более интенсивным: 2 курса карбоплатина AUC 9, затем 6 курсов паклитаксела 135 мг/м² инфузия 24 ч + цисплатин внутрибрюшинно 100 мг/м². Стандартный режим несколько уступал по медиане времени до прогрессирования, однако общая выживаемость оказалось одинаковой.

Учитывая нефро–, ото– и нейротоксичность цисплатина, очередным этапом работы стала оценка возможностей замещения цисплатина на карбоплатин в комбинации с паклитакселом. В трех международных рандомизированных исследованиях (GOG 158, Немецко–Австрийской группы AGO и Датско–Голландской группы) было проведено сравнение режимов паклитаксел+цисплатин и паклитаксел + карбоплатин в I линии химиотерапии больных раком яичников (табл. 5).

Во всех трех исследованиях оба режима продемонстрировали равную эффективность как по непосредственным, так и по отдаленным результатам при значительно более высокой токсичности комбинации с цисплатином.

Таким образом, в США и странах Европы комбинация паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед., всего 6 циклов) в настоящее время признана «золотым стандартом» I линии химиотерапии рака яичников.

Рандомизированные исследования по лечению рецидивов рака яичников у платиночувствительных больных также однозначно продемонстрировали преимущества комбинаций с паклитакселом по сравнению с одними производными платины как по непосредственным, так и по отдаленным результатам (табл. 6).

В протокол ICON4/OVAR2.2 включены 802 пациентки с поздними рецидивами рака яичников (і 6 мес. после окончания платиносодержащей химиотерапии). Проводили лечение комбинацией паклитаксела с производными платины или одними производными платины. 1–годичная выживаемость без прогрессии и общая 2–годичная выживаемость были достоверно лучше в группе с паклитакселом (49% и 59%) по сравнению с монотерапией цисплатином/карбоплатином (40% и 50%), р=0,006 [19].

Аналогичные данные о преимуществе комбинации паклитаксел+карбоплатин по сравнению с одним карбоплатином при лечении рецидивов рака яичников у платиночувствительных больных представлены Испанской группой [13]. Общая эффективность лечения была достоверно выше при использовании комбинации (74,4%; ПР – 23,1%) по сравнению с одним карбоплатином (52,6%; ПР – 21%).

Учитывая данные мета–анализа, показавшего, что добавление антрациклинов к химиотерапии 1–й линии без таксанов существенно улучшает отдаленные результаты лечения [43], был проведен ряд рандомизированных исследований (EORTC–NSGO–NCIC и Германо–Франко–Австрийское), сравнивающих комбинацию TCb (карбоплатин AUC–5⁺ паклитаксел 175 мг/м² 3ч) с тройной комбинацией ТЕСb (карбоплатин AUC–5⁺ паклитаксел 175 мг/м² 3 ч + эпирубицин 60 мг/м² перед паклитакселом). При оценке эффективности лечения отмечено некоторое преимущество трехкомпонентной схемы (ПР – 48% и 42%, ЧР – 38% и 32%, различия недостоверны), однако она отличалась более высокой миелотоксичностью, что требовало редукции доз цитостатиков и увеличения интервалов между курсами [9].

Заслуживают пристального внимания сообщения о новых двух– и трехкомпонентных режимах на основе паклитаксела при распространенном раке яичников.

Весьма перспективной является комбинация паклитаксел + препараты платины + топотекан. При использовании режима топотекан 1 мг/м² 1, 2, 3 дни + паклитаксел 175 мг/м² 3 ч в 3–й день + карбоплатин AUC–5 в 3–й день (6 курсов каждые 3 нед.) общая эффективность составила 88,2%, из них патоморфологически подтвержденная полная ремиссия – у 23,5% больных [6]. Основной токсичностью была гематологическая (нейтропения 3–4 степени – 40%, анемия 3–4 степени – 45%).

В исследовании Engelholn S. et al., 2000 (режим отличался 6–дневным пероральным приемом топотекана) эффективность указанной комбинации в качестве 1–й линии достигала 100%.

Такая же 100%–ная эффективность, по сообщению Herben et. al. (1999), достигнута при применении комбинации паклитаксел 110 мг/м² 24 ч 1–й день + цисплатин 75 мг/м² 2–й день + топотекан 0,3 мг/м² 120 ч (1–6 дни) в качестве I линии у больных раком яичников III–IV стадии, однако режим требовал назначения гематогормонов.

В настоящее время проводится III фаза мультицентрового рандомизированного исследования по сравнению комбинации паклитаксел/карбоплатин и топотекан/паклитаксел/карбоплатин у больных с III (неоптимальной) и IV стадией рака яичников [37]. Группа А получает паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC–5 1 раз в 3 нед.; группа В – топотекан 1 мг/м² 1, 2, 3–й дни + паклитаксел 175 мг/м² 3–й день + карбоплатин AUC–5 3–й день 1 раз в 3 нед.

Многообещающими оказались результаты комбинации паклитаксел + карбоплатин + альтретамин, разработанной в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, в качестве 2–3–й линий лечения: 70,4% общей эффективности и 29,6% полных регрессий [1].

Важным направлением является разработка режимов последовательного применения различных комбинаций. В таблице 7 представлены результаты таких исследований.

Кроме стандартного режима, с середины 90–х годов существенно возрос интерес исследователей к коротким инфузиям паклитаксела, проводимым 1 раз в неделю. Дело в том, что паклитаксел является фазоспецифичным цитостатиком, действующим на клетки опухоли в фазе G₂M клеточного цикла. Повторное введение препарата 1 раз в неделю приводит к тому, что число делящихся клеток, попадающих под воздействие паклитаксела в G₂M фазе, увеличивается и, соответственно, увеличивается и их гибель [23].

Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика, возникающая вследствие его еженедельного введения, может усиливать эффект за счет усиления антиангиогенного воздействия и увеличения апоптоза клеток опухоли [27].

Исследования европейских ученых показали, что при раке яичников короткие еженедельные инфузии невысоких доз (60–90 мг/м²) так же эффективны, как и стандартные режимы лечения. В рандомизированное Шведско–Финляндское исследование было включено 208 больных раком яичников, ранее получавших терапию с препаратами платины [3,36]. I группа получала паклитаксел 3–часовой инфузией 1 раз в 3 нед. по 200 мг/м². II группа получала паклитаксел также в течение 3 часов, но еженедельно, в средней дозе 67 мг/м², при этом курсовая доза за 3 недели составила почти 210 мг/м². Эффективность лечения была примерно одинаковой (37% и 35% соответственно) при медиане общей выживаемости 14,7 и 13,6 мес. Токсичность стандартного режима оказалась существенно выше: нейтропения 3–4 степени 45% против 18%, нейропатия 3 степени 29% против 11%, алопеция 79% против 46%.

Kern J. с соавт. (2000) применили еженедельные введения паклитаксела по 80 мг/м² в виде 1–часовой инфузии у 31 пациентки. Общая эффективность составила 55%, стабилизация достигнута еще у 20%.

На 14–м Международном конгрессе по противораковой терапии в Париже в 2003 г. [32] было подчеркнуто, что паклитаксел в режиме еженедельных введений является на сегодняшний день самым активным препаратом для монохимиотерапии второй линии у платинорезистентных больных (общая эффективность – 33–47%), значительно превосходя гемцитабин (19%), оральный этопозид (27%), липосомальный доксорубицин (10%) и топотекан (10%).

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ и Свердловском областном онкологическом диспансере МНПЦ «Онкология» проводится клиническое исследование паклитаксела, выпускаемого компанией Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. под названием Митотакс®. По строению он идентичен противоопухолевому средству паклитакселу и обладает аналогичной активностью. Препарат выпускается в удобной расфасовке во флаконах 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл и 250 мг/41,7 мл. Состав: активное вещество: паклитаксел, 1 мл концентрата содержит 6 мг активного вещества. Вспомогательные вещества: полиоксил 35, касторовое масло, спирт абсолютный. При предварительном анализе опыта применения Митотакса у больных раком яичников спектр противоопухолевой активности и токсичности полностью аналогичен паклитакселу, что позволяет рекомендовать препарат для широкого применения в клинической практике [1].

Заслуживает внимания схема премедикации, используемая при еженедельных инфузиях. Перед первым введением применяют 8–10 мг дексаметазона, затем его доза прогрессивно снижается до 8, 6 и 4 мг. В ряде случаев, если не наблюдалось реакций гиперчувствительности, дексаметазон даже отменялся.

В заключение необходимо отметить, что комбинация паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед., всего 6 циклов) – это «золотой стандарт» I линии химиотерапии рака яичников, а паклитаксел в режиме еженедельных введений на сегодняшний день является самым активным препаратом для монотерапии II линии при резистентности к производным платины. Включение паклитаксела в комбинации II линии при прогрессировании рака яичников должно быть обязательным как для платиночувствительных, так и для платинорезистентных больных. Использование препарата Митотакс® (паклитаксел) производства Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. позволяет сделать лечение экономически доступным без ущерба для его качества.

1. Блюменберг А.Г. Паклитаксел и его новые возможности при лечении больных раком яичников. // Рус. Мед. Журн., 2003, Т.11, № 11, С. 648–651.

2. Манзюк Л.В. Дозы и режимы введения таксола. // Н.И.Переводчикова (ред.) Таксол в клинической практике. – Москва: «Полина». – 2001. – С. 25–54.

3. Anderson H., Boman K., Ridderhein N. et al. An updated analysis of randomized study of singl agent paclitaxel (P) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treared with prior platinum therapy. // Proc. ASCO. – 2000. – 19. – 380a, abs. 1505.

4. Arbuck S.G., Canetta R., Onetto N., Christian M.S. Current dosage and schedule issues in the development of paclitaxel (Taxol). // Semin. Oncol. – 1993. – V. 20 (Suppl. 3). – P.31–39.

5. Bolis G., Parazzini F., Scarfone G. et al. // Ginecol. Oncol., 1999, 72: 60–64.

6. Bolis G., Scarfone G., Sciatta C. et al. Phase II study of topotecan, carboplatin (C) and paclitaxel as front line treatment in suboptimal advansed epithelial ovarian cancer (AEOC). Proc. ASCO, 2000, abs.1543.

7. Colombo N. et al. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin vs control arm of carboplatin or CAP: the trial international collaborative Ovarian Neoplasm Stady (ICON 3). // Proc. ASCO. – 2000; 19:379a (abs. 1500).

8. DuВoi A., Richter B., Warm M. et al. Cisplatin/Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel as 1st–line treatment in ovarian cancer. // Proc. ASCO 1998; 17, 1395(abs.).

9. DuВoi A., Weber B., Pfaisterer J. et al. Epirubicin/Paclitaxel/ Carboplatin vs Carboplatin /Paclitaxel in First–line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb–IV. Intergroup phase III trial. // Proc. ASCO, 2001; 20: 805(abs.).

10. Einzig A.I., Wiernik P., Sasloff J. et al. Phase II stady of taxol in patients with advanced ovarian cancer. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. – 1990. – 31. – 1114.

11. Eisenhauer E.A., ter Bokkel Huinink W. et al. European–Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high–dose versus low–dose and long versus short infusion. // J.Clin.Oncol. – 1994. – V. 12. – P. 2654–2666.

12. Engelholn S., Hovarth G. et al. Revers–schedule oral topotecan, paclitaxel and carboplatin in primary advansed OC: a phase I dose–randing study. // 25 ESMO Congress 13–17 oct. 2000, Ann. Oncol., 11 (suppl. 4): 81 (abs. 361o).

13. Gonzales Martin A.A., Calvo E., Bover I. et al. Randomised phase II study of carboplatin (C) versus paclitaxel–carboplatin (PC) in platinum–sensitive (PS) recurrent ovarian carcinoma (AOC) with assessment of quality of life (QOL): a GEICO study (Spanish Group for investigation on ovarian carcinoma. Proc. ASCO, 2003, 22: 451, abs.1812.

14. Harries M., Moss C., Perren T. et al. Carboplatin followed by sequential weekly paclitaxel and gemcitabine as first–line treatment for women with ovarian cancer. Proc. ASCO, 2003, 22: 450, abs.1808.

15. Herben V.M., Panday V.R. et al. Phase I pharmacologic study of the paclitaxel, cisplatin and topotecan administered intravenously every 21 days as first–line therapy in patients with advanced OC. // J. Clin. Oncol., 1999, 17 (3)< p. 747–755.

16. Hoskins P., Eisenhauer E., Fisher B. et al. Sequential couplets of cisplatin/topotecan and cisplatin/paclitaxel as first–line therapy for advanced epithelial ovarian cancer: an NCIC Clinical Trials Group Phase II study. Proc. ASCO, 1999, 18: 357a (abs.1378).

17. Kern J., Trope C., Baekelandt M. et al. A study weekly Taxol in patients with recurrent platinum resistant ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. Annals of Oncology, V. 11, suppl. 4, P. 83, abs. 379p.

18. LeBlanc G.A., Sundseth S.S., Weber G.F., Waxman D.J. Platinum anticancer drugs modulate P–450 mRNA levels and differentially alter hepatic drug and steroid hormone metabolism in male and female rats. Cancer Res., 1992, 52: 54–57.

19. Ledermann J.A. Randomized trial of paclitaxel in combination with platinum chemotherapy versus platinum–based chemotherapy in treatment of relapsed ovarian cancer. Proc. ASCO, 2003, 22: 446, abs.1794.

20. Liebmann J.E., Fisher J., Teague D. et al. Sequence dependence of paclitaxel (Taxol) combined with cisplatin or alkylators in human cancer cells. Oncol. Res., 1994, 6: 25–31.

21. Lopes N.M., Adams E.G., Pitts T.W., Bhuyan B.K. Cell kill kinetics and cell cucle effects of taxol on human hamster ovarian cell lines. Cancer Chemother. Pharmacol, 1993, 32: 235–242.

22. Maenpaa J., Jalkanen J., Kuoppala T. et al. Sequential gemcitabine–carboplatin (GC) and paclitaxel–carboplatin in first–line chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (OC). Proc. ASCO, 2003, 22: 464 (abs.1865).

23. Manfredi J.J., Parness J., Horwitz S.B. Taxol binds to cellular microtubules. J.Cell.Biol, 1982, 94: 688–696.

24. Markman M., Bundy B., Benda J. et al. Randomized phase III study of intravenous cisplatin/paclitaxel versus moderately high dose carboplatin followed by i.v. paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in optimal residual cancer: an intergroup trial. Proc. ASCO; 1998; 17: 361a.

25. McGuire W.P., Rowinsky E.K., Rosenchein N.B. et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarial epithelial neoplasm. Ann.Int.Med, 1989, 111: 273–279.

26. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.P. et al. Cyclophosamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with III and IV ovarian cancer. // N. Engl. J. Med. – 1996. – V. 334. – P. 1–6.

27. Milross C.G., Mason K.A., Hunter N.R. et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. // J.Nat.Cancer Inst. – 1996. – V. 88. – P. 1308–1314.

28. Monsarrat B., Alvinerie P., Wright M. et al. Hepatic metabolism and biliary excretion of taxol in rats and hummans. Monogr. Nat. Cancer Inst., 1993, 15: 39–46.

29. Muggia F., Brady M., Sutton G. et al. Phase III trial of cisplatin or paclitaxel versus their combunation in suboptimal stage III and IV epithelial ovarian cancer. Gynecologic Oncology Group study # 132. // Proc. ASCO 1997; 16: 352a.

30. Neijt J.P., Hansen M., Hansen S.W. et al. Randomized phase III study in previously unrelated epithelial ovarian cancer FIGO stage IIB, IIC, III, IV comparing paclitaxel–cisplatin and paclitaxel–carboplatin. // Proc. ASCO 1997; 16:352a (abs. 1259).

31. Ozols R., Bundy B., Fowler J. et al. Randomized phase III study of cisplatin versus carboplatin in optimal stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. // Proc. ASCO. – 1999; 18:356a.

32. Ozols R.F. Management of recurrent ovarial cancer. 14th International Congress on Anti–Cancer treatment, 1st–4th feb. 2003. – Proc. Book – P.124–130.

33. Pectasides D., Papadopoulou M., Vartbalitis J. et al. // Oncology. – 1998. – V. 55. – P. 228–34.

34. Potamianou P., Polyzos A., Andoulakis N. et al. Sequential combination of paclitaxel–carboplatin and paclitaxel–liposomal doxorubicin as a 1st line treatment in patients with ovarian cancer: a multicenter phase II trial. Proc. ASCO, 2003, 22: 483 (abs.1941).

35. Ramanath R.K., Capozzoli M.G., Trump D.L. Escalating doses of weekly paclitaxel in combination with cisplatin: a phase I study in advanced malignances. // Proc. ASCO. – 1999. – 18. – abs. 638.

36. Rosenberg P., Anderson H., Boman K. et al. A randomized multicenter study of singl agent paclitaxel (Taxol) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treared with prior platinum therapy. Proc. ASCO, 1999, 18: abs. 1420.

37. Scarfone G., Bolis F., Parazzini F. et al. A multicenter, randomized phase III study of paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 CM–RT) and IV ovarian cancer (OC). // Proc. ASCO. –2003; 22: 450 (abs. 1807).

38. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C. et al. Updated analysis shows a highly significant improved overall survival (OS) for cisplatin– paclitaxel as a first line treatment of advanced ovarian cancer: mature results of the EORTC–GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG and Scottish Intergroup Trial. // Proc. ASCO. – 1998. – 17:361a. – abs.1394.

39. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael C. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatmant of recurrent epithelial ovarian cancer. // J.Clin.Oncol. – 1997. – V. 15. – P. 2183–93.

40. Thigpen T., Blessing J., Ball H. et al. Phase II trial of taxol as a second–line therapy for ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group stady. // Proc. ASCO. – 1990. – 9. – 604.

41. Trope C., Hogberg T., Kaern J. et al. Long–term result from a phase II study of single agent paclitaxel (Taxol) in previonsly platinum treated patients with advancad ovarian cancer: the Nordic experience. // Ann. Oncol. – 1998. – V. 9. – P. 1301–1307.

42. Venook A.P., Egorin M., Brown T.D. et al. Paclitaxel (Taxol) in patients with liver disfunction. (CALGB 9264). // Proc. ASCO. – 1994. – 13. – 139, abst.350.

43. Vermorken J.B., Harper P.G., Buyse M. The role of antracyclines in Epithelial ovarian cancer. Ann. Oncol., 1999; 10 (suppl. 1): 43–50.