Профилактика осложнений химиотерапии

В.В. Птушкин

Химиотерапия в современной онкологии наряду с оперативным пособием и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения. Ее совершенствование идет как по пути повышения эффективности, так и снижения токсичности, то есть повреждающего действия цитостатиков на нормальные ткани и физиологические функции организма. Большинство химиопрепаратов, действуя циклоспецифически, максимальное повреждающее действие оказывают на быстро делящиеся клетки. В эту категорию, помимо опухолевых, попадают нормальные клетки–предшественники гемопоэза, эпителий кишечника и волосяных фолликулов, а также клетки некоторых других тканей с высокой ре- генеративной активностью. Как следствие, среди наиболее распростра- ненных побочных эффектов применения цитостатиков отмечают миело- токсичность, то есть повреждающее действие на костный мозг, мукозиты, аллопецию, а также тошноту и рвоту.

Миелотоксичность

Цитостатическое повреждение кроветворных клеток костного мозга приводит к снижению числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Наиболее опасным при этом является развитие нейтропении, так как нейтрофилы представляют собой один из главных компонентов естественной защиты организма против инфекции. Степень и длительность нейтропении, развивающейся после химиотерапии, в значительной степени определяет количество жизнеопасных инфекционных осложнений. Тромбоцитопения также представляет клиническую проблему, обусловливая геморрагические осложнения, нередко фатальные, особенно при наличии сопутствующей инфекции.

Анемизация может вызывать значительное ухудшение качества жизни и переносимости лечения за счет тканевой гипоксии. Кроме того, трансфузии эритроцитарной массы, применяющиеся для коррекции анемии, несут опасность передачи многих вирусов, включая вирусы гепатита и иммунодефицита человека.

Нейтропения и инфекция

Инфекция, по результатам ряда исследований, является одной из важнейших причин смерти у онкологических больных. Тому есть много предпосылок, в основном сводящихся к нарушению работы гуморальных и клеточных противоинфекционных механизмов, а также к повреждению физических защитных барьеров кожи и слизистых. Как уже отмечалось, одним из наиболее значимых факторов, предрасполагающих к развитию быстротекущей инфекции, является нейтропения. Снижение содержания нейтрофильных гранулоцитов приводит к тому, что бактериальные и грибковые возбудители, попавшие в стерильные среды организма, получают возможность беспрепятственно размножаться, формировать локальный очаг, распространяться и вызывать быстротекущий сепсис. В отсутствие эффективного лечения летальный исход практически неизбежен. Клинически это было подтверждено в исследовании J.P. Bodey, показавшим, что риск инфекционных осложнений превышает 50% при уменьшении числа нейтрофилов в крови ниже 0,5 х109 /л [1]. Учитывая высокую вероятность развития и потенциальную тяжесть инфекционных осложнений в условиях нейтропении, разрабатывались меры их профилактики. Эти меры были направлены как на ограничение попадания возбудителей инфекции в организм пациентов извне с воздухом, пищей и водой, так и на борьбу с патогенами, колонизирующими организм. Последний подход включает профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов. Эта стратегия может принести пользу в случае высокого риска развития бы- стротекущей и потенциально жизнеопасной инфекции. В то же время эффективность лекарственной профилактики нельзя преувеличивать. К ее недостаткам относят повышение токсичности лечения и возможность селекции резистентных патогенов. Кроме того, профилактика повышает стоимость лечения. Эти соображения легли в основу принципа ее использования только у пациентов с наибольшим риском инфекции и в ограниченный период времени [2]. К этой группе могут быть отнесены больные с глубоким (менее 0,1х109/л) и длительным (более 10 дней) падением гранулоцитов. Для профилактики бактериальной инфекции у больных с нейтропенией широко используются фторхинолоны – ципрофлоксацин и офлоксацин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Эти препараты наиболее активны в отношении грамотрицательных энтеробактерий и синегнойной палочки, обладают высокой биодоступностью при пероральном назначении и не вызывают задержки восстановления кроветворения. В большинстве контро- лируемых исследований по профилактическому использованию фторхинолонов у больных с нейтропенией было продемонстрировано снижение частоты инфекций, включая бактериемию. Это было обусловлено в основном предотвращением грамотрицательных инфекций, в то время как частота инфекционных осложнений, обусловленных грамположительными бактериями, значительно не менялась [9]. В связи с этим фторхинолоны стали использоваться в комбинации с антибиотиками, обладающими действием на грамположительные микроорганизмы – рифампином, пенициллинами, ванкомицином, рокситромицином [3]. В метаанализе M. Cruciani сопоставлены результаты девяти рандомизированных исследований по профилактике инфекционных осложнений у больных с нейтропенией, проведенных с 1993 по 2000 годы (1112 больных). Автором было показано, что добавление к фторхинолонам препаратов с более высокой активностью в отношении грамположительных возбудителей приводит к значимому снижению числа бактериемий (29,9% по сравнению с 16,2% у больных, получавших только фторхинолоны), снижает частоту стафилококковой (10% и 6%), стрептококковой инфекции (7,8 и 4,1%), но увеличивает токсичность лечения [4]. Общая и инфекционная летальность при профилактическом применении фторхинолонов не изменилась. При риске развития инфекции, вызываемой P. carinii(выраженная депрессия Т–клеточного иммунитета) рекомендуется длительное профилактическое назначение триметоприма/сульфометаксазола, даже если у больного нет глубокой нейтропении.

В связи с увеличением заболеваемости системными микозами, особенно у пациентов со сниженным иммунным ответом, широко исследуются возможности профилактики этих инфекций. С этой целью были проведены многочисленные исследования, в которых использовался нистатин, амфотерицин В, миконазол, клотримазол, кетоконазол, флуконазол (Микосист и др.) и итраконазол. Большинство из этих режимов показало снижение частоты развития инвазивных инфекций, вызванных грибами рода кандида. Частота инфекций, вызванных аспергиллами, значительно не менялась. Несколько рандомизированных контролируемых исследований по применению флуконазола показало его эффективность в профилактике инвазивного и поверхностного кандидоза [5]. Микосист – производное бистриазола. Механизм действия обусловлен ингибированием синтеза эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов. Микосист оказывает высоко специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Препарат активен в отношении Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Microsporum, Trichophyton. После приема флуконазола внутрь он практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи и уровень кислотности желудочного сока не влияют на его абсорбцию. Биодоступность флуконазола превышает 90%. Cmax в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема внутрь.

Флуконазол (Микосист) является препаратом выбора для профилактики диссеминированных кандидозных инфекций у пациентов после трансплантации костного мозга [7]. Решение о профилактическом применении флуконазола или прочих противогрибковых препаратов у других групп пациентов должно решаться, исходя из конкретной ситуации. Например, наличие поверхностного кандидоза при проведении химиотерапии с предполагаемым повреждением слизистой (режимы, содержащие цитозар или антрациклины) может решить вопрос в пользу проведения профилактики системного распространения инфекции. Многие авторы рекомендуют для профилактического использования дозы Микосиста 400 мг в сутки в связи с риском селекции слабочувствительных штаммов кандиды при применении низких доз. Долгое время борьба с миелодепрессией после назначения цито- статиков носила симптоматический характер и включала в себя назначение антибиотиков с профилактической или лечебной целью, а также трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитарной массы соответственно при тромбоцитопении и анемизации. После открытия и получения в рекомбинантной форме гемоцитокинов(специфических стимуляторов определенных ростков кроветворения) преодоление миелодепресии приобрело более целенаправленный характер. Одними из первых гемоцитокинов, полученных рекомбинантным методом, был грану- лоцитарный колониестимулирующий фактор(Г–КСФ). Он способен стимулировать пролиферацию предшественников нейтрофилов, ускоряя восстановление содержания этих клеток после химиотерапии. Кроме того, Г–КСФ усиливает некоторые функции нейтрофилов, влияя на противоинфекционный ответ [8]. Все эти свойства позволили использовать Г–КСФ с целью предупреждения инфекционных осложнений при высоком риске развития нейтропении после химиотерапии.

Многочисленные контролируемые исследования, в том числе охватыва- ющие наибольшее количество пациентов (Американское и Европейское), проведенные у больных с мелкоклеточным раком легкого, показали достоверное (на 40%) уменьшение числа инфекционных осложнений у пациентов, получавших Г–КСФ по сравнению с контрольной группой [9,10]. Необходимость в повторных госпитализациях для лечения инфекции и потребность в антибиотикотерапии в группе филграстима также снизилась почти в 2 раза.

Результаты еще одного крупного мультицентрового контролируемого исследования эффективности Г–КСФ после интенсивной химиотерапии у больных с острыми нелимфобластными лейкозами были опубликованы в 1997 году. Исследование показало снижение длительности нейтропении и госпитализации у больных в группе Г–КСФ в среднем на 5 дней. Кроме того, значимо уменьшилась продолжительность антибиотикотерапии и доля больных, получавших системные противогибковые препараты, что позволило снизить затраты на лечение во всех странах, в которых проводилось исследование [11].

В то же время применение современных курсов химиотерапии, исключая больных с лейкозами, достаточно редко осложняется инфекцией. В большинстве случаев у больных с солидными новообразованиями и злокачественными лимфомами, получающими стандартные дозы цитостатиков, нейтропения развивается на относительно короткий период времени. Стоимость рекомбинантных гемоцитокинов и, в частности, Г–КСФ достаточно высока, а их рутинное широкое применение не приводит к увеличению общей выживаемости пациентов, получающих химиотерапию. Были проведены фармакоэкономические исследования, показавшие, что применение Г–КСФ становится стоимостно эффективным в случае риска развития инфекции 40% и выше. Эти данные легли в основу рекомендаций Американского общества клинических онкологов (ASCO). В соответствии с этими рекомендациями первичная профилактика Г–КСФ после химиотерапии целесообразна при риске развития нейтропенической инфекции после курса химиотерапии 40% и выше, а также в случаях, когда нейтропения препятствует достижению запланированной интенсивности химиотерапии. Недавно был проведен повторный экономический анализ, учитывающий изменение стоимости лечения инфекции в условиях нейтропении в последние годы. В этом анализе вероятность развития нейтропенической инфекции 23% и выше признана основанием для проведения профилактики Г–КСФв связи с экономией на последующем лечении [12]. Это значительно увеличивает контингент больных, у которых первичная профилактика фебрильной нейтропении может считаться экономически оправданной. Кроме того, миелоцитокины могут быть назначены при первичной профилактике отдельным пациентам с заведомо высоким риском длительной постцитостатической гипоплазии костного мозга (опухолевое поражение костного мозга, множественные предшествующие курсы химиотерапии или облучение тазовой области), даже при негемодепрессивной химиотерапии. К этой категории многие авторы относят и пожилых пациентов. В ряде исследований было показано, что больные с лимфомами или раком молочной железы старше 60 лет (и особенно старше 70 лет) имеют значительно более высокий риск нейтропении и тяжелой инфекции при проведении курсов химиотерапии средней интенсивности типа СНОРили CAF в сравнении с молодыми пациентами. При этом пожилые больные сохраняют столь же выраженный ответ на экзогенный Г–КСФ, как и молодые пациенты. В 4 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях риск инфекции у пожилых больных, получавших химиотерапию типа СНОР, снижался на 50–75% при назначении Г–КСФ [13]. Это тем более важно, что фатальная ток- сичность у пожилых больных, как правило, связана с инфекцией и в 2/3 случаев развивается после первого курса химиотерапии. Все эти факты легли в основу рекомендаций Международного общества гериатрической онкологии (SIOG) и национальной раковой сети США (NCCN) в отношении химиотерапии пожилых больных. В этих рекомендациях сказано, что больным старше 70 лет, получающим химиотерапевтические режимы средней интенсивности (СНОР, CAF, FEC100, AC), миелоцитокины (Г–КСФ или ГМ–КСФ) должны назначаться профилактически в плановом порядке. Так же в плановом порядке миелоцитокины должны назначаться пациентам старше 60 лет, получающим индукционную или консолидационную химиотерапию острого нелимфобластного лейкоза.

Тромбоцитопения

Помимо нейтропении и связанного с ней риска инфекции, проведение химиотерапии нередко осложняется кровотечениями вследствие тромбоцитопении. Геморрагические осложнения, особенно при наличии сопутствующей инфекции, представляют большую опасность. Попытки клинического использования различных цитокинов (ИЛ 1, ИЛ–6, ИЛ–11, ГМ–КСФ, ИЛ–3), а также их комбинаций для стимулирования продукции тромбоцитов мегакариоцитами и их предшественниками были ограниченно успешными. Применение рекомбинантного ИЛ–11у больных раком молочной железы, получавших химиотерапию, сопровождалось дозозависимым увеличением количества мегакариоцитов в костном мозге и тромбоцитов периферической крови. Выраженность и длительность тромбоцитопении после химиотерапии снижались. Препарат оказался достаточно токсичным. К побочным действиям, наблюдавшимся после его назначения, можно отнести анемизацию, слабость, отечность и нарушение деятельности сердечно–сосудистой системы. Небольшое контролируемое исследование по вторичной профилактике тромбоцитопении показало позитивное, умеренно выраженное действие данного цитокина. Доля больных, потребовавших заместительных трансфузий тромбоцитов в группе ИЛ–11, составила 70% против 96% в группе плацебо (p<0,05) [14]. Препарат был разрешен для клинического применения. В то же время использование данного стимулятора продукции тромбоцитов оказалось безуспешным у больных с острыми лейкозами после интенсивной химиотерапии или после трансплантации костного мозга [15].

Открытие и получение в рекомбинантной форме тромбопоэтина– фактора роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ) позволило значительно продвинуться в терапии постхимиотерапевтической тромбоцитопении. Было разработано 2 рекомбинантных цитокина. Один из них – продукт, вырабатываемый кишечной палочкой, представляет собой укороченную молекулу ФРРМ, связанную с полиэтиленгликолем (ПЭГ–рекомбинантный, человеческий ФРРМ). Второй препарат вырабатывается клетками млекопитающих и представляет собой гликозилированную молекулу полной длины (рекомбинантный человеческий ФРРМ). Первые контролируемые клинические исследования у больных с прогностически неблагоприятными вариантами неходжкинских лимфом показали, что применение ФРРМ в дозе 2,5 и 5,0 мкг/кг в сутки после курсов химиотерапии ICE (ифосфамид, карбоплатин и этопозид) снижает выраженность тромбоцитопении и полностью снимает потребность в заместительных трансфузиях тромбоконцентрата (20% в группе плацебо). ПЭГ–ФРРМ в 1997 году был одобрен в США для клинического применения. В то же время при широком клиническом использовании этого гемостимулятора отмечались случаи появления нейтрализующих антител к рекомбинантному ФРРМ с перекрестной активностью к эндогенному ФРРМ [16]. До настоящего времени не ясно, что делает препарат иммунногенным (гликозилирование, модификация молекулы при производстве ФРРТ, использование кишечной палочки, как продуцента рекомбинантного препарата, или что–то еще), но в США его ПЭГ форма запрещена к применению. Рекомбинантный ФРРМ с молекулой полной длины по своей действенности так же эффективен, как ПЭГ–ФРРМ. Назначение его больным раком яичников после химиотерапии карбоплатином сокращало длительность тромбоцитопении (3 дня против 7 дней) и ее выраженность (44х109/л против 20х109/л) [17]. Применение рекомбинантного ФРРМ с молекулой полной длины в клинических исследованиях хорошо переносилось и не сопровождалось образованием нейтрализующих антител.

Анемия

Патогенез анемии при опухолевых заболеваниях многообразен. В большей степени анемизация характерна для пациентов с гематоло- гическими новообразованиями и с такими солидными опухолями, как рак простаты, яичников и легких [18]. Химиотерапия, особенно с включением препаратов платины, существенно увеличивает количество больных с анемией [19]. Будучи даже умеренной, анемия значительно снижает качество жизни пациентов, а также ухудшает переносимость инфекций и других осложнений. Гемотрансфузии, обычно применяемые для коррекции анемии, несут серьезную опасность риска передачи вирусов гепатита и иммунодефицита человека. Кроме того, множественные гемотрансфузии вызывают развитие гемосидероза внутренних органов и оказывают иммунодепрессивное воздействие [20]. Стимуляция эритропоэзаявляется методом, альтернативным переливанию донорских эритроцитов при коррекции анемии.
Эритропоэтинявляется одним из наиболее важных цитокинов с точки зрения регуляции эритропоэза. Он стимулирует пролиферацию эритроидных предшественников в костном мозге и увеличивает их выживание (антиапоптотическое действие). В конечном итоге эритропоэтин вызывает увеличение продукции эритроцитов костным мозгом.

Интенсивное исследование эффективности эритропоэтина у онкологических больных, применявшегося с целью уменьшить потребность в гемотрансфузиях, началось в конце 1980–х годов после внедрения в клинику рекомбинантных препаратов. Первые исследования оказались успешными. В одном из таких плацебо–контролируемых рандомизированных исследований было выявлено снижение потребности в гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями с 45,5% до 27,8% и 10% соответственно через 3 и 6 месяцев применения эри- тропоэтина [21]. Обзор клинических результатов применения эритропоэтина у больных множественной миеломой (207 пациентов) и неходжкинскими лимфомами (364 пациента) показал возможность нормализации гематокрита при применении данного цитокина у 65% больных миеломой и 55% пациентов с лимфомами [22]. В условиях контролируемых клинических исследований назначение эритропоэтина пациентам с опухолевыми заболеваниями, получающим цитотоксическую химиотерапию, сопровождалось увеличением содержания гемоглобина и снижением потребности в заместительных гемотрансфузиях. Кроме того, применение данного препарата сопровождалось улучшением качества жизни, оцениваемой пациентом по шкале благополучия и функциональной активности.

Американское общество клинических онкологов (ASСO) рекомендует на первом этапе ведения больных с анемией исключить ее обратимые причины (недостаток питательных факторов, кровопотери, гемолиз, опухолевая инфильтрация костного мозга). После исключения обратимых причин анемизации пациентам со снижением гемоглобина более 100 г/л (при наличии сопутствующих сердечных или легочных заболеваний менее 110 г/л) и рекомендуется назначение рекомбинантного эритропоэтина. В связи с быстрым потреблением железа целесообразно назначать его препараты на фоне терапии эритропоэтином.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота относятся к побочным действиям цитостатиков, чрезвычайно тяжело переносимых больными. Известно, что до 20% пациентов с герминогенными опухолями яичка предпочитали отказаться от потенциально излечивающей химиотерапии с включением препаратов платины из–за сопутствующей тошноты и рвоты. Кроме того, вы- сокоэметогенная терапия может сопровождаться дегидратацией, анорексией, электролитными нарушениями и желудочным кровотечением вследствие надрывов слизистой (синдром Мэллори–Вейсса). Существуют различные классификации рвоты, развивающейся после назначения цитостатиков. Наиболее распространена классификация, подразделяющая ее на острую, отсроченную и «рвоту ожидания» [23]. Кроме того, выделяется хроническая тошнота и рвота у больных с распространенными опухолями. Острая тошнота и рвотаразвивается в течение 24 часов от начала облучения или введения химиопрепаратов.
Отсроченная тошнота и рвотавозникает обычно после высокоэметогенных курсов химиотерапии (цисплатин, высокие дозы циклофосфамида) более чем через 24 часа от их начала и продолжается 2–5 суток. Рвота ожидания возникает, как правило, перед повторным курсом химиотерапии в ответ на появление ощущений, связанных с этим циклом (запах, вид процедурной). Обычно рвота ожидания возникает к 3–4 циклу химиотерапии, если на предыдущих контроль тошноты и рвоты был недостаточным.

Ранние попытки купировать это осложнение цитостатиков назначением галоперидола, аминазина, метоклопрамида были, как правило, мало эффективны. Принципиальным продвижением в лечении тошноты и рвоты стало открытие в 1991 году антагонистов 5–НТ3–рецепторов серотонина – группы эффективных и хорошо переносимых препаратов. Одним из главных механизмов реализации рвотного действия большинства цитостатиков является стимуляция рецепторной триггерной зоны, расположенной в area postrema на дне 4 желудочка головного мозга. На эту область могут оказывать воздействие как сами цитостатики, проникая в кровь или спиномозговую жидкость, так и периферические нервные импульсы из желудочно–ки- шечного тракта. Последний механизм представляется весьма важным, так как блокада блуждающего нерва сама по себе способна полностью предотвратить рвоту, вызываемую цитостатиками [24]. При этом основным событием является воздействие цитостатиков на энтерохромаффинные клетки желудочно–кишечного тракта, высвобождающие серотонин. Последний является принципиальным нейротрансмиттером, ответственным за возникновение острой тошноты и рвоты. 5–НТ3–рецепторы к серотонину расположены как в области рецепторной триггерной зоны, так и на афферентных нейронах блуждающего нерва, и на самих энтрохромаффинных клетках ЖКТ.

Разработка селективных антагонистов 5–НТ3–рецепторов позволила значительно улучшить контроль острой тошноты и рвоты, в том числе после высокоэметогенных химиотерапевтических режимов. В настоящее время в клинической практике широко используются три препарата этой группы: гранисетрон, ондасетрони трописетрон.
Большое количество рандомизированных контролируемых исследований показали, что все эти препараты высоко эффективны в купировании острой тошноты и рвоты и в большинстве случаев хорошо переносятся. Метоклопрамид также обладает определенной активностью, как антагонист 5–НТ3–рецепторов, однако его способность связываться с этими рецепторами значительно менее селективна и сопоставима с самим серотонином. С другой стороны, как и ондансетрон, он является конкурентным антагонистом 5–НТ3–рецепторов серотонина, то есть может вытесняться из этой связи серотонином при высокой концентрации последнего. Это означает, что для надежной блокады этих рецепторов необходимо назначать метоклопрамид в высокой дозе, что нередко сопровождается развитием побочных действий, и, в частности, экстрапирамидными расстройствами.
Некоторые различия между селективными антагонистами 5–НТ3–рецепторов касаются в основном их фармакокинетических параметров, что рождает некоторые противоречия с точки зрения рекомендованных дозировок. Все эти препараты имеют высокое сродство к 5–НТ3–рецепторам афферентных нейронов, превышающее серотонин в 600 раз (гранисетрон), в 400 раз (трописетрон) и в 184 раза (ондансетрон) [25]. Сравнительные клинические исследования в большинстве случаев не выявляют преимущества какого–либо из трех широко применяемых препаратов этой группы. В соответствии с рекомендациями ASCO все селективные антагонисты 5НТ3 рецепторов могут считаться равно эффективными в эквивалентных дозах. Все эти препараты могут применяться однократно в сутки, и предпочтительным является пероральный путь назначения.

Помимо антагонистов 5–НТ3–рецепторов, последние годы в качестве противорвотных средств широко применяются кортикостероиды. Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. Кортикостероиды эффективны в монотерапии, но способны также потенциировать действие антагонистов 5–НТ3–рецепторов. В целом ряде исследований добавление дексаметазона к гранисетрону, трописетрону и ондасетрону увеличивало полный контроль острой тошноты и рвоты при высокоэметогенных курсах химиотерапии на 25–30% [26].

Применение антагонистов 5–НТ3–рецепторов в монотерапии или в комбинации с кортикостероидами позволяет полностью купировать острую тошноту и рвоту у большинства больных. В то же время у части пациентов несмотря на профилактику тошнота и рвота сохраняется. Подходы к терапии рефрактерной и отсроченной тошноты и рвоты разработаны недостаточно. В некоторых исследованиях гранисетрон оказывался эффективным у половины больных, не ответивших на ондансетрон после первого курса высокоэметогенной терапии [27]. Одним из перспективных направлений лечения рефрактерной и отсроченной тошноты и рвоты является использование нового перспективного класса антиэметиков – антагонистов NK–1 рецепторов. В первых контролируемых исследованиях добавление первого препарата этого класса (апрепитант) к комбинации гранисетрона и дексаметазона значительно усилило контроль как острой, так и отсроченной тошноты и рвоты после высокоэметогенных курсов химотерапии [28].

Применение современных средств поддерживающего лечения способно не только значительно улучшить качество жизни, но и в ряде случаев увеличить общую и безрецидивную выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями.

Литература

1. Bodey G.P. et al. Ann. Intern. Med 1966, 64, 328
2. Hughes W.T. et al. CID 2002:34, 730–751
3. Bow E. J. et al. Ann Intern Med, 1997, May 15, 126
4. Cruciani M.et al. 42nd ICAAC Abstracts, 2002, p.367, 1966
5. Rex J.H. et al. Leukemia. 2002;16:1197–1199.
6. Wingard J. R. et al. New Engl.J. Med. 1991, 325, 1274
7. Goodman J. L. et al. New Engl J Med 1992, 326, 845
8. McColl M. et al. J. Exp. Med. 1992, 176, 593–98
9. Crowford J et al. New Engl. J. Med. 1991, 325, 164–169
10. Trillet–Lenoir V. et al. Eur. J. Cancer 1993, 29F, 319–322