Роль Диферелина в гормональной терапии диссеминированного рака предстательной железы

Б.В. Бухаркин

Во многих странах мира рак предстательной железы (РПЖ) входит в число наиболее часто встречаемых онкологических заболеваний у мужчин. Эпидемиологические исследования РПЖ выявили существенные различия в заболеваемости среди различных популяций. За последние 10 лет заболеваемость РПЖ во многих странах увеличилась в 2 раза. Самая высокая заболеваемость отмечена в США среди афроамериканцев (116 на 100 000 населения), самая низкая – в Китае, Индии и Японии (менее 10 на 100 000 населения) [9]. В ряде стран заболеваемость РПЖ выходит на 2–3–е место после рака легких и рака желудка, в США – на 1–е место. Смертность от РПЖ занимает 2–е место после рака легких.

В России РПЖ в структуре онкологической заболеваемости занимает 4–е место (5,4%) после новообразований трахеи, бронхов, легких – 24,5%, желудка – 12,7%, новообразований кожи – 8,6% (исключая меланому) и 1–e место в структуре онкоурологической заболеваемости у мужчин. По темпу прироста РПЖ занимает 1–е место, средний темп прироста составляет 5,68% в год. Если в 1991 г. на 100 000 населения приходилось 8,81 больных РПЖ, то в 2000 г. – 14,09. Это связано со многими причинами, прежде всего следует отметить улучшение качества диагностики данного заболевания и увеличение продолжительности жизни мужчин (это в дальнейшем должно привести к еще большему увеличению заболеваемости). Максимальное количество заболевших выявлено в возрастной группе 70–74 года, однако РПЖ стал чаще диагностироваться у мужчин, начиная с 50–летнего возраста [1].

В структуре основных причин смертности в России злокачественные новообразования занимают 3–е место – 13,8% (1–е – болезни системы кровообращения – 46,2%, 2–е – травмы и отравления). В 2000 г. от РПЖ умерли 6680 больных, при расчете на 100 000 населения этот показатель составляет 9,82 (в 1991 г. 4353 и 6,27 соответственно). Среднегодовой темп прироста смертности 4,83%. Общий прирост, начиная с 1991 г., составил 52,82%. Последние показатели занимают 1–е место в структуре смертности мужчин от злокачественных заболеваний в 1991–2000 гг. [1].

Абсолютное число заболевших РПЖ в 2000 г. в России составило 11 039 человек. Радикальное лечение РПЖ (радикальная простатэктомия, дистанционная лучевая терапия и брахитерапия) возможно только при локализованной форме заболевания, которая диагностируется у 33,7% больных [2].
На момент постановки диагноза 2/3 опухолей предстательной железы являются локально–распространенными или генерализованными [2].

В 1941 г. Чарльз Хаггинс делает революционное открытие – нормальные и злокачественные клетки предстательной железы обладают гормональной зависимостью (Нобелевская премия, 1966 г.). Таким образом, генерализованная форма РПЖ становится первой неоперабельной опухолью в истории медицины, которая эффективно лечится консервативно.

На сегодняшний день существуют различные виды гормонотерапии. До конца 80–х годов XX века лечение III или IV стадии РПЖ сводилось к хирургической кастрации (билатеральная орхидэктомия) или к терапии эстрогенами. До настоящего времени в некоторых клиниках двусторонняя орхидэктомия является методом выбора при лечении генерализованного РПЖ. Терапевтический эффект наступает быстро у 60–80% больных с прогрессирующим РПЖ, невысокая стоимость лечения и относительная техническая простота выполнения операции до сих пор кажутся заманчивыми. Однако на сегодняшний день данный метод не является «золотым» стандартом. Это связано со многими причинами. Во–первых, хирургическая кастрация позволяет избавить организм только от 60% вырабатываемых андрогенов, во–вторых, гормонорезистентный РПЖ встречается в 15–30% случаев. Применение хирургической кастрации в данном случае является не только бессмысленной, но и вредной манипуляцией, так как пагубно отражается на качестве жизни пациентов и, как и любое хирургическое вмешательство, сопряжено с определенным риском послеоперационных осложнений [4]. После этой операции нельзя проводить интермиттирующую андрогенную блокаду, которая, по данным ряда авторов, позволяет дольше поддерживать гормоночувствительность опухоли, а значит, и терапевтический контроль над ней. Нельзя забывать и о феномене отмены антиандрогенной терапии, в результате чего может наступить клиническая ремиссия [3].

Метод эстрогенотерапии при распространенном РПЖ сравнительно дешев и достаточно высокоэффективен (объективный эффект отмечается у 70–80% больных). Однако по результатам много- численных исследований данный вид лечения приводит к большому числу побочных реакций и осложнений (инфаркт миокарда, тромбоэмболии, нарушения функций печени, желудочно–кишечного тракта, задержки жидкости в организме, гипертонии и др.), в то же время терапия эстрогенами уступает по эффективности современным методам андрогенной депривации [5,6].

Последние 10–15 лет гормонотерапия РПЖ претерпела существенные перемены. Это связано прежде всего с внедрением в клиническую практику новых фармакологических препаратов – синтетических аналогов гонадотропин–рилизинг–гормона(ГнРГ), блокаторов андрогенных рецепторов и др.

Прошло более 30 лет с тех пор, как проф. Эндрю Шалли (Нобелевская премия, 1975 г.) и его коллеги выделили и проанализировали декапептид гормона, высвобождающего гонадотропин. После выявления структуры ГнРГ были предприняты многочисленные попытки синтезировать сверхактивные аналоги естественного ГнРГ для применения в малых дозах при лечении заболеваний, вызванных недостатком естественного гормона. Открытие антигонадального действия агонистов ГнРГ привело к появлению новых возможностей для достижения медикаментозной кастрации у больных с андрогено– или эстрогенозависимыми злокачественными опухолями. Появление на рынке пролонгированных форм препарата положительно сказалось на качестве жизни больных ввиду меньшей зависимости от медицинского обслуживания.

Применение аналогов ГнРГ при распространенном РПЖ может иметь два направления. Первое– это постоянное или прерывистое назначение препарата с лечебной целью (может использоваться как в режиме монотерапии, так и в сочетании с антиандрогенами). Второе направление – это оценка гормоночувствительности опухоли при использовании препарата на ранних этапах лечения. Положительная динамика в виде уменьшения дизурических явлений, объема предстательной железы, снижения уровня простатического специфического антигена(ПСА), уменьшения костного болевого синдрома после 3 месяцев лечения аналогами ГнРГ подтверждает чувствительность опухоли к проведению гормонального лечения (хирургическая кастрация или продолжение гор- монального лечения) [8].

При лечении препаратами группы синтетических аналогов ГнРГ в первые 10–14 дней усиливается секреция лютеинизирующего гормона, приводящая к повышению секреции тестостерона. Для профилактики синдрома вспышки рекомендуется принимать антиандрогенные препараты в течение 2 недель.
Одним из наиболее эффективных и изученных препаратов из группы аналогов ГнРГ является Диферелин 3,75 мг (трипторелин) [7].

С апреля 2000 г. по март 2001 г. в ряде ведущих онкоурологических отделений г. Москвы проведено совместное исследование, сравнивающее по эффективности и переносимости хирургическую и медикаментозную кастрацию. Для достижения медикаментозной кастрации использовали Диферелин 3,75 мг. Препарат вводили внутримышечно 1 раз в ме- сяц в течение 3 мес. В исследование было включено 58 пациентов с впервые выявленным распространенным РПЖ. Распределение больных по возрасту было следующим: 50–54 года – 5 больных, 55–59 лет – 6, 60–64 года – 6, 65–69 лет – 8, 70–74 года – 23, 75–79 лет – 8, 80–84 года – 2 больных. Средний возраст больных составил 71,4 года.

Морфологическая верификация диагноза была проведена у всех пациентов методом трансректальной биопсии. Степень дифференцировки определена у 51 больного: у 18 – высокодифференцированная аденокарцинома, у 21 – умереннодифференцированная аденокарцинома, у 12 – низкодифференцированный рак. По шкале Глисона опухоли оценены у 43 пациентов: 2–4 балла у 11 пациентов, 5–6 – у 20, 7 – у 2 пациентов, 8–10 у 10 пациентов. У 56 пациентов по данным сцинтиграфии скелета диагностированы метастазы в костях.

Один пациент предъявлял жалобы на боли в поясничном отделе позвоночника, при этом признаков метастатического поражения поясничных позвонков на сцинтиграмме и рентгеновском снимке не выявлено.
Ни один больной не получал специфического лечения по поводу РПЖ до включения в исследование.
По методу лечения больные были разделены на две группы таким образом, что число пациентов, имеющих одну и ту же степень дифференцировки опухоли, было одинаково в обеих группах.

1–я группа – больные, подвергшиеся медикаментозной кастрации (29 человек). Диферелин 3,75 мг вводили внутримышечно 1 раз в 28 дней в течение 3 мес. Побочных реакций и осложнений непосредственно после введения препарата нами не отмечено. Для профилактики синдрома вспышки все пациенты, подвергаемые медикаментозной кастрации, получали антиандрогены в течение 2 недель, препараты назначали за 5 дней до инъекции Диферелина и в течение 10 дней после инъекции.

2–я группа – больные, подвергшиеся хирургической кастрации (29 человек). Хирургическая кастрация в объеме двусторонней орхиэктомии выполнялась по стандартной методике.

Из 1–й группы исключены из исследования 3 пациента: один после второй инъекции Диферелина 3,75 мг в связи с неявкой для контрольного осмотра и введения очередной инъекции препарата и двое больных после третьей инъекции Диферелина 3,75 мг при контрольных осмотрах – выявлено прогрессирование процесса, поставлен диагноз гормонрефрактерного РПЖ. Из 2–й группы исключено 2 больных в связи с прогрессированием процесса после хирургической кастрации.

До начала лечения боли в костях, требующие приема анальгетиков, в 1–й группе отмечали 19 пациентов, во 2–й – 23. Слабая дизурия в 1–й группе наблюдалась у 5 пациентов, выраженная – у 21, во 2–й – у 7 и 20 больных соответственно. Поллакиурия в 1–й группе больных отсутствовала у 9, была выраженной у 17, во 2–й – у 15 и 12 соответственно. Нарушение оттока мочи в 1–й группе отсутствовало у 19 пациентов и было выраженным у 7, во 2–й – у 20 и 7 соответственно. Недержание мочи в 1–й группе отсутствовало у 21 больного, было выражено у 5, во 2–й – у 27 и 6 пациентов соответственно.

Уровень ПСА на 0–й день исследования, перед первой инъекцией Диферелина 3,75 мг (1–я группа), колебался от 12,10 до 654,10 нг/мл (в среднем 236,06 нг/мл), перед хирургической кастрацией (2–я группа) – от 11,40 до 545,30 нг/мл (в среднем 227,03 нг/мл).

Уровень тестостерона варьировал от 1,38 до 28,30 нг/мл (в среднем 12,75 нг/мл) в 1–й группе и от 1,53 до 39,7 нг/мл (в среднем 11,25 нг/мл) во 2–й группе.

При контрольном обследовании на 84–й день после начала лечения уровень ПСА в 1–й группе колебался от 1,3 до 120,3 нг/мл (в среднем 35,6 нг/мл), во 2–й группе – от 0,5 до 145 нг/мл (в среднем 36,7 нг/мл). Уровень тестостерона в 1–й группе варьировал от 0,1 до 7,4 нг/мл (в среднем 0,47 нг/мл), во 2–й группе – от 0,4 до 8,3 нг/мл (в среднем 0,53 нг/мл). Нормальный уровень тестостерона составлял 2,6–10,9 нг/мл. На рисунках 1 и 2 приведены диаграммы динамических изменений концентраций ПСА (рис. 1) и тестостерона (рис. 2) у пациентов, получавших в течение 3 месяцев лечение Диферелином 3,75 мг.

Из возможных нежелательных эффектов приливы в группе медикаментозной кастрации отмечены в 92% наблюдений, в группе хирургической кастрации – в 90% случаев, снижение или отсутствие либидо, частичная или полная импотенция наблюдались в 100% случаев как в 1–й, так и во 2–й группах. Местная реакция в месте введения диферелина не отмечена ни разу. Данные о побочных эффектах представлены в таблице 1.
После лечения боли в костях, требующие приема анальгетиков, в 1–й группе сохранились у 1 пациента, у 3 из 6 пациентов, ранее предъявлявших жалобы, боли полностью исчезли, во 2–й группе боли сохранились у 7 больных. По рентгенологическим данным отрицательной динамики костных метастазов не наблюдалось как в группе больных, подвергнутых медикаментозной кастрации, так и в группе больных, подвергнутых хирургической кастрации.

Слабо выраженная дизурия после лечения в 1–й группе выявлена у 21 пациента, сильно выраженная – у 5, во 2–й – у 21 и 6 соответственно. В 1–й группе поллакиурия отсутствовала у 18 пациентов, была слабо выраженной у 8, во 2–й – отсутствовала у 18, была слабо выраженной у 8 и осталась сильно выраженной у 1 больного. Нарушение оттока мочи после медикаментозной кастрации отсутствовало у 23 больных и наблюдалось у 3, после хирургической кастрации – у 25 и 2 соответственно. Недержание мочи в 1–й группе отсутствовало у 22, было выражено у 4 пациентов, во 2–й группе – у 23 и 4 больных соответственно Положительная динамика по совокупности данных в виде уменьшения боли, симптомов дизурии, снижения уровня ПСА более чем на20%, уменьшения размеров предстательной железы по данным ультразвукового исследования более чем на 10% в группе медикаментозной кастрации отмечена у 24 из 26 пациентов, в группе хирургической кастрации – у 25 из 27 больных. Таким образом, в 1–й группе частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались в 92,4% случаев, прогрессирование заболевания – в 7,6%, во 2–й группе – в 92,6 и 7,4% соответственно.

Как видно из таблицы 2, нечувствительные к гормональному лечению опухоли предстательной железы выявлены у 4 больных (по 2 больных в каждой группе). Однако общее самочувствие и качество жизни больных в группе медикаментозной кастрации было гораздо выше.

Таким образом, исходя из данных литературы и собственного опыта, можно заключить, что при возможности проведения медикаментозной кастрации на первом этапе лечения генерализованного РПЖ использование хирургической кастрации не оправдано. Диферелин 3,75 мг является эффективным средством антиандрогенной терапии при распространенном РПЖ(частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались у 92,4% пациентов). Полученные данные сопоставимы с результатами хирургической кастрации (частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались у 92,6% пациентов).

Побочные явления, возникающие в процессе терапии Диферелином 3,75 мг, не опасны для жизни, минимально воздействуют на качество жизни пациента. Диферелин 3,75 мг может быть рекомендован для лечения локально–распространенного и генерализованного РПЖ.

Использование синтетических аналогов ГнРГ в режиме монотерапии или в сочетании с андрогенами в качестве первой линии терапии позволяет оценить гормоночувствительность опухоли, что в дальнейшем позволит выбрать адекватную тактику последующей терапии.

Литература

1. Матвеев Б.П. и соавт. /Клиническая онкоурология под редакцией профессора Б.П. Матвеева, М., 2003.
2. Чиссов В. И., Старинский В. В– Состояние онкологической помощи населению России в 2000 г. / Под ред. В. И. Чиссова и др. – М., 2001.
3. Bruchovsky N., Kiotz L. H., Crook J. M. et al. // Renal, Bladder and Prostate Cancer / Eds K. H. Kurth et al. – London, 1998.– P. 173–182.
4. Charing C. R., Rumile J. S. // J. Urol. (Baltimore). – 1988. – Vol. 139. – P. 478A.
5. Cox R. L., Cmwton E. D. // Ibid. – 1995. – Vol. 154. –P. 1991–1998.
6. Harris A. L, Canlwel! B. M. // J. Clin. Oncol. – 1985. –Vol. 4. – P. 511–513.
7. Pat–mar H., Phillips R. et al. // Lancet. – 1985. – Vol. 2. – P. 1201–1205.
8. RubKben H. // First International Consultation on Prostate Cancer. – Monaco, 1996. – P. 325–342.
9. Watanabe M., Nakayama Т., Shiraishi T. et al. // Urol. Oncol. – 2000. – Vol. 5. – P. 274–283.