Автономный рост и прогрессия опухолей

Автономный рост опухоли характеризуется отсутсвием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток организма-опухоленосителя. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии.

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, которая связана с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что явилось основой выделения видов метастазирования.

Автономный рост опухоли

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток организмом-опухоленосителем. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста.

При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, при мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками.

Яркий пример паракринной стимуляции опухоли - продукция инсулиноподобного фактора роста 2 фибробластами стромы рака легкого. Фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.

Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен значительно, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо. Некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая в соседние ткани.

Прогрессия опухоли

Теория прогрессии опухолей разработана L. Foulds в 1969 г. на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий. Проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории.

С последней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде активного синтеза определенных онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов. Это обстоятельство откладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозировании жизни онкологических больных.

Опухоль постоянно изменяется: происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, которая проявляеются инвазивным ростом и развитием метастазов.

Стадия инвазивной опухоли характеризуется возникновением инфильтрирующего роста. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют из-за прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками.

Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и других и, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом.

На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам.

Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии.

В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим и кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что стало основой выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется теорией метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы.

В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами:

проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов);
отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших их групп;
сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты;
мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах;
инвазировать микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

формирование метастатического опухолевого субклона;
инвазия в просвет сосуда;
циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с возникновения метастатического субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего теряются межклеточные контакты и появляется способность к передвижению.

Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства cell adhesiv molecules - CAM), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда.

На следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты.

На заключительном этапе происходят взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счет -рецепторов и CD44 молекул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция (Nowell P., 1988), то есть могут появляться новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций, что приводит к поликлоновости опухоли и доминированию наиболее агрессивных клонов как итог клональной селекции.

Доброкачественные опухоли характеризуются доминированием опухолевых клеток одного клона на протяжении всего существования, в то время как в злокачественных опухолях постоянно прогрессирует поликлоновость, особенно в низкодифференцированных высокозлокачественных вариантах.

Теория клональной эволюции может помочь в объяснении не только прогрессии злокачественной опухоли и метастазирования, но и дать ответы на такие вопросы:

почему в опухолях может возникать феномен метаплазии (изменения дифференцировки клеток на отдельных участках);
как может усиливаться злокачественность опухоли со временем или особенно после противоопухолевой терапии;
почему возникают устойчивые к противоопухолевым воздействиям новообразования спонтанно и после терапевтических воздействий (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).

Роль стромы опухоли и процессов ангиогенеза в ее автономном росте и прогрессии

Важный структурный компонент опухоли - ее строма. Строма в опухоли, как и строма в нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции.

Стромальные элементы опухоли представлены клетками и экстрацеллюлярным матриксом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями. Экстрацеллюлярный матрикс опухолей представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальным соединительнотканным матриксом.
В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепаран сульфат и др.). Интерстициальный соединительнотканный матрикс содержит коллагены I и III типов, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны.

Происхождение стромы опухоли. Получены убедительные экспериментальные данные о возникновении клеточных элементов стромы опухолей из предсуществующих нормальных соединительнотканных предшественников окружающей опухоль тканей. В 1971 г.

J. Folkman показал, что клетки злокачественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов. Это сложное вещество белковой природы назвали фактором Фолькмана.

Как впоследствии было установлено, фактор Фолькмана представляет собой группу факторов роста фибробластов, которых уже известно более 11. Фолькман первым убедительно показал, что стромообразование в опухоли является результатом сложных взаимодействий между опухолевой клеткой и клетками соединительной ткани.

Важную роль в стромообразовании в неоплазме выполняют соединительнотканные клетки как местного, гистиогенного, так и гематогенного происхождения. Стромальные клетки продуцируют разнообразные факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток мезенхимального происхождения (факторы роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов, фактор некроза опухоли a, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста и др.), некоторые онкобелки (c-sis, c-myc). Одновременно экспрессируют рецепторы, связывающие факторы роста и онкобелки, что позволяет стимулировать их пролиферацию как по аутокринному, так и по паракринному пути.

Кроме того, сами клетки стромы способны выделять разнообразные протеолитические ферменты, приводящие к деградации экстрацеллюлярного матрикса.

Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы.

Во-первых, трансформированные клетки стимулируют пролиферацию соединительнотканных клеток по паракринному регуляторному механизму, продуцируют факторы роста и онкопротеины.

Во-вторых, они способны стимулировать синтез и секрецию соединительнотканными клетками компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

В-третьих, сами опухолевые клетки способны секретировать определенные компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Причем тип таких компонентов имеет характерный состав в некоторых опухолях, что можно использовать при их дифференциальной диагностике.

В-четвертых, опухолевые клетки продуцируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или, напротив, препятствующие ифильтрирующему и инвазивному росту злокачественных опухолей. Динамическое равновесие между активаторами коллагеназ и их ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует прорастанию в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.

Злокачественые опухоли часто формируют строму, в которой доминирует тип коллагена стромы соответствующего органа на стадии эмбрионального развития. Так, например, в строме рака легкого преобладающим типом коллагена является коллаген III, характерный для эмбрионального легкого.

Разные опухоли могут отличаться по составу коллагенов стромы. В карциномах, как правило, доминируют коллагены III типа (рак легкого), IV типа (почечно-клеточный рак и нефробластомы), в саркомах - интерстициальные коллагены, но в хондросаркоме - коллаген II. В синовиальной саркоме много коллагена IV.

Описанные различия в композиции стромы особенно важно учитывать при дифференциальной диагностике сарком.

Ангиогенез в опухоли. Рост опухолей зависит от степени развитости в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1-2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путем диффузии. Для питания же более крупных новообразований необходима васкуляризация их ткани.

Ангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста, некоторые из них могут генерироваться также активированными эпителиальными клетками в очагах хронического воспаления и регенерации. В группу ангиогенных факторов опухоли входят факторы роста фибробластов, эндотелия, сосудов глиомы, кератиноцитов, эпидермоидный фактор роста, ангиогенин, некоторые колониестимулирующие костномозговые факторы и др.

Наряду с факторами роста в ангиогенезе имеет большое значение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухоли. Благоприятным является содержание в нем компонентов базальных мембран - ламинина, фибронектина и коллагена IV типа.

Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращенной митогенетической стимуляции и измененного экстрацеллюлярного матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клетками, а иногда и вовсе отсутствовать.

Роль стромы для опухоли не ограничивается только трофическими и опорными функциями. Строма оказывает модифицирующее воздействие на поведение опухолевых клеток, то есть регуляторно влияет на пролиферацию, дифференцировку опухолевых клеток, возможность инвазивного роста и метастазирования. Модифицирующее влияние стромы на опухоль осуществляется благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, способных передавать сигналы на элементы цитоскелета и дальше в ядро опухолевой клетки.

Интегриновые рецепторы - класс гликопротеидов, расположенных трансмембранно, внутренние концы которых связаны с элементами цитоскелета, а наружный, внеклеточный, способен взаимодействовать с трипептидом субстрата Arg-Gly-Asp.

Каждый рецептор состоит из двух субъединиц a и b, имеющих множество разновидностей. Различные сочетания субъединиц обеспечивают разнообразие и специфичность интегриновых рецепторов.

В опухолях интегриновые рецепторы подразделяются на межклеточные и интегриновые рецепторы между опухолевыми клетками и компонентами экстрацеллюлярного матрикса - ламининовые, фибронектиновые, витронектиновые, к различным типам коллагенов, к адгезивным молекулам семейства CD44.

Интегриновые рецепторы обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, а также с клетками и экстрацеллюлярным матриксом стромы. В конечном итоге они определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Адгезивные молекулы САМ - другой важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между собой и со стромальными компонентами. Они представлены семействами NCAM, LCAM, N-кадгерином, CD44.

При опухолевой трансформации изменяются структура и экспрессия адгезивных молекул, входящих в состав клеточных мембран, в результате чего нарушаются взаимосвязи между опухолевыми клетками, а следовательно, начинаются инвазивный рост и метастазирование.

В зависимости от развитости стромы опухоли подразделяются на органоидные и гистиоидные.

В органоидных опухолях имеются паренхима и развитая строма. Пример органоидных опухолей - различные опухоли из эпителия. Степень развитости стромы может также варьировать от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных полей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухолевые цепочки едва бывают различимыми, в фиброзном раке или скирре.

В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соединительной ткани и некоторые другие неоплазмы.

Итак, можно заключить, что образование стромы в опухоли является сложным многостадийным процессом, основными ступенями которого можно считать:

секрецию опухолевыми клетками митогенных цитокинов - различных факторов роста и онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего эндотелия, фибробластов, миофибробластов и гладкомышечных клеток;
синтез опухолевыми клетками некоторых компонентов экстрацеллюлярного матрикса - коллагенов, ламинина, фибронектина и др.;
пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественниц соединительнотканного происхождения, секрецию ими комнонентов экстрацеллюлярноо матрикса и формирование тонкостенных сосудов капиллярного типа, что в совокупности и является стромой опухоли;
миграцию в строму опухоли клеток гематогенного происхождения - моноцитов, плазмоцитов, лимфоидных элементов, тучных клеток и др.

Список литературы

Коган Е.А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте // М.А. Пальцев, А.И. Иванов. Межклеточные взаимодействия. - М.: Медицина, 1995. - С. 127-189.
Коган Е.А. Морфологическая характеристика, морфогенез и гистогенез опухолей. Патологическая анатомия: Курс лекций / Под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. - М.: Медицина, 1998, - С. 247-262.
Коган Е.А. Опухолевый рост. Патологическая анатомия: Курс лекций / Под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. - М.: Медицина, 1998. - С. 224-247.
Biological Basis of Cancer // McKinnell et al. - USA: Cambridge Univ. Press, 1998.
Сancer Medicine. - 4-th edition. - Vol. 1, 2. - Baltimor: Williams and Wilkins, 1997.

Источник: Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, №4, том 12, с.45-49

Статья опубликована на сайтеhttp://www.rusmg.ru