Навельбин (винорельбин) в лечении рака легкого

Н.Ф. Орел

Навельбин (винорелбин) активно используется в лечении рака легкого, в основном при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и проводятся отдельные исследования при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ).
Немелкоклеточный рак легкого сегодня считается опухолью, чувствительной к химиотерапии благодаря внедрению в широкую клиническую практику таких современных препаратов, как навельбин, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, иринотекан. В стандарты химиотерапии 1–й линии НМРЛ включены комбинации на основе производных платины и одного из вышеуказанных препаратов, что позволяет получить общий эффект у 40–60% больных и однолетнюю выживаемость 30–50%.

Навельбин – полусинтетический винкаалкалоид – ингибирует по- лимеризацию тубулина микротрубочек. Уже при проведении клинических исследований по I–II фазе была отмечена эффективность Навельбина у больных диссеминированным НМРЛ. При проведении этих исследований Навельбин вводили в дозе 25–30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 2–3 месяцев до токсичности. Дозолимитирующей токсичностью была нейтропения III–IV степени в 21% [1]. Отмечен низкий уровень других побочных эффектов: инфекции, тошноты, рвоты, аллопеции, периферической нейропатии.

При изучении монотерапии Навельбином у 76 больных НМРЛ в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН общий эффект отмечен в 30,2%, медиана выживаемости – 36 недель [3].
Полученные результаты (общий эффект 12–31,1%,выживаемость 25–52,4 недели) послужили основанием для организации и проведения крупных клинических исследований Навельбина по III фазе у больных НМРЛ, по изучению эффективности Навельбина в комбинации с производными платины, т.к. ранее стандартной комбинацией для лечения НМРЛ считалась комбинация цисплатин + этопозид.

Эффективность комбинаций Навельбина с цисплатином и карбоплатином представлена в таблицах 2 и 3.

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН комбинацию Навельбин + цисплатин в 1–й линии лечения получили 44 больных НМРЛ III–IV ст. Использовался режим: Навельбин 25 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни + цисплатин 100 мг/м2 1 день. Цикл лечения 28 дней. Общий эффект получен у 43,2%, полный эффект 2,3%, стабилизация процесса 22,7%. Медиана выживаемости составила 46 недель, однолетняя выживаемость – 38,6%. Основным видом токсичности были нейтропения (III–IV ст. 77,2%), анемия (III–IV ст. 22,7%), нейротоксичность (I–II ст. 4,5%) [2].

В последние годы при НМРЛ ведется активное изучение много- компонентных режимов химиотерапии на основе цисплатина и новых цитостатиков с целью повышения эффективности лечения. Проводятся такие исследования и с Навельбином.

Сводные данные по клиническим испытаниям с тремя цитостатиками при НМРЛ представлены в таблице 5.
Как видно из представленных данных, Навельбин хорошо комбинируется как с производными платины, так и с другими новыми препаратами для лечения НМРЛ и не уступает им по эффективности. В работе К.
Takeda, 2002 [22] также не отмечено различий в эффективности при сравнении комбинаций иринотекан + цисплатин, паклитаксел + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, Навельбин + цисплатин (кооперированное исследование 602 больных).

При невозможности использования у больных НМРЛ производных платины многие исследователи применяют комбинации, в состав которых входит Навельбин.

Для больных НМРЛ, получивших 1 линию химиотерапии, ведется активный поиск эффективных комбинаций среди новых препаратов. По данным Pectasides et al., [27] во 2–й линии Навельбин в комбинации с иринотеканом (Навельбин 25 мг/м2 1,15 дни + иринотекан 150 мг/м2 1, 15 дни, каждые 28 дней) оказался эффективным у 14,6% больных при стабилизации у 21,3% больных и медиане выживаемости 7,8 месяцев.

Комбинация: гемцитабин 1000 мг/м2 + Навельбин 25 мг/м2 1, 5 дни каждые 28 дней во 2–й линии (после паклитаксела и карбоплатина) оказалась эффективной у 11 из 28 больных (частичный эффект), стабилизация процесса – у 9 из 28 больных, медиана выживаемости –18 недель (табл. 6) [28].

Учитывая хорошую переносимость, Навельбин активно используется у пожилых больных как в монотерапии, так и в комбинациях.

Монотерапия Навельбином у пожилых позволяет получить эффект в 19,7–39,1% при медиане выживаемости 29–53 недели [29].

В последние годы активно развивается неоадъювантная химиотерапия НМРЛ и это доказано для III ст. заболевания [35]. Естественно, как один из новых активных при НМРЛ препаратов, Навельбин изучается в режимах адъювантной и неоадъювантной химиотерапии.

По данным Martins et al. [36], при неоадъювантном использовании комбинации Навельбин + цисплатин 27% больных III ст. НМРЛ были оперированы, у 70% зарегистрирован полный эффект, 3 года живы 22,5%. Комбинация цисплатин + эпирубицин + Навельбин (3 курса до операции) у пожилых больных НМРЛ IIIA ст. позволила получить общий эффект в 55% и 66% больных прооперировать [37].

По данным МОКОБ [38], при неоадъювантном применении 2–х циклов химиотерапии по схеме цисплатин 100 мг/м2 1 день + Навельбин 25 мг/м2 1, 8 дни объективный эффект отмечен в 63%, стабилизация – в 28,6%, прооперированы 89% больных. Патоморфоз III–IV степени – у 31% больных. При оценке отдаленных результатов после 24–х месяцев наблюдения отмечается достоверное увеличение продолжительности жизни больных, получавших химиотерапию, по сравнению с просто оперированными больными.

В таблице 8 сведены данные всех 9 сравнительных рандомизированных клинических исследований III фазы, которые наиболее полно характеризуют место Навельбина в х/т НМРЛ.

Суммируя данные приведенных выше исследований (более 1750 больных), можно заключить, что комбинация Навельбин + цисплатин в х/т НМРЛ IIIB–IV ст. обеспечивает: объективный ответ у 25–44%, медиану выживаемости 8–11,6 мес., 1–летнюю выживаемость 33–48%. Таким образом, комбинация Навельбин+цисплатин является одной из оптимальных возможностей первого выбора при х/т НМРЛ, и решение врача принимается с учетом инидивидуальных особенностей пациента, профиля токсичности цитостатиков и стоимости лечения.
На протяжении многих лет предметом дискуссии оставалась целесообразность адъювантной (послеоперационной) химиотерапии у больных с ранними стадиями НМРЛ, перенесших радикальную операцию. Существен- ный вклад в аргументацию за вносят результаты исследования III фазы, опубликованные на ASCO 2004 (Winton T. et al. Phase III randomized trial or adjuvant vinorelbine and cisplatin in completely resected stage IB and II nonsmall cell lung cancer. Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 2004; Vol 23: abstr. 7018 - oral communication).

Было показано, что в результате использования х/т Навельбин 25 мг/м2 еженед. + цисплатин 50 мг/м2 Д1, 8 цикл 4 недели, 4 цикла после радикальной операции у больных НМРЛ достигнуто (по сравнению с контрольной группой): – увеличение 5–летней безрецидивной выживаемости на 13% (61% vs48%) – увеличение 5–летней общей выживаемости на 15% (69% vs 54%) Результаты высокодостоверны. Комбинация Навельбина с цисплатином, таким образом, обеспечивает кардинальное улучшение результатов лечения ранних стадий НМРЛ. Учитывая, что стандартным методом лечения больных с неоперабельной III стадией НМРЛ является сочетанное химиолучевое лечение, в последние годы ведутся активные исследования по использованию новых препаратов, в том числе и Навельбина, в комбинации с различными режимами облучения (гиперфракционирования, сочетанное использование). При использовании навельбина в комбинации с производными платины и различными режимами облучения у неоперабельных больных НМРЛ общий эффект удается получить в 60–83% случаев [40,41,42].

Исследования продолжаются.

Разработана пероральная форма Навельбина, который равен по эффективности внутривенной форме, более удобен в использовании и в настоящее время активно изучается в различных комбинациях при НМРЛ [43,44]. Стандартный режим для перорального Навельбина (монотерапия): 60 мг/м2 1 раз в неделю 3 введения, затем 80 мг/м2 в неделю под контролем показателей крови.

В немногочисленных исследованиях при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) эффективность Навельбина в 1–й линии составляет 27%, во 2–й линии – 12–16% при длительности ремиссии 10–17 недель. Комбинация Навельбина с вепезидом и цисплатином эффективна в 77% при локализованном МРЛ и в 40% при диссеминированном МРЛ [45].

Одним из наиболее активно изучаемых в настоящее время направлений в лечении НМРЛ является использование «таргетных» препаратов в комбинации с химиопрепаратами. Начата I фаза клинического изучения у больных HMPЛ комбинации Навельбин + тарцева (ингибитор тирозинкиназ- ных рецепторов эпидермального фактора роста) [46]. При использовании цетуксимаба в комбинации с цисплатином и Навельбином у больных НМРЛ общий эффект отмечен в 59%, а в группе получавших только химиотерапию общий эффект – 36% [47]. Исследование продолжается.

Таким образом, Навельбин является одним из эффективных препаратов, входящих в стандартные режимы лечения НМРЛ, обладает умеренной токсичностью, хорошо комбинируется с другими препаратами и лучевой терапией, может использоваться амбулаторно, а также у пожилых и ослабленных больных.

Литература

1. Furuse K., Fukuoka M., Kuba M., et al. Randomized study of vinorelbine versus vindezine in previously untreated stage IIIB or IV NSCLC. Ann. Oncol., 1996, v. 7, N8, p. 815–820.
2. Маренич А.Ф., Горбунова В.А. Современные противоопухолевые препараты в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III–IV стадии. В сб.: «Новое в терапии рака легкого» под ред. Проф. Н.И. Переводчиковой, Москва, 2003, с. 81–117.
3. Бесова Н.С. Результаты клинического изучения новых противоопухолевых препаратов навельбина и нитруллина при НМРЛ. Автореферат канд. дисс. Москва, 1997.
4. De Marinis F., Rimoldi R., Piacenza G., et al. Advanced non–small cell lung cancer: treatment with cisplatin and two different schedules of vinorelbine. Proc. 4th Int. Cancer Conf, Perugia, 1993.
5. Piazza E., Filipazzi V., Pho В., et al. Cisplatin – vinorelbine association chemotherapy in the treatment of locally advanced NSCLC. Proc. IASLC, 1994(suppl. l),p. 128, N490.
6. Martoni A., Guaraldi M., Piana E., et al. Phase III trial on high–dose epirubicin – cisplatinum (CP) vs vinorelbine + CP in advanced Non Small Cell Lung Cancer. Proc. ASCO, 1996, v. 15, p. 373, N 1108.
7. Terrasa J., Rifa J., Grcia–Bueno J.M., et al. Cisplatin and Vinorelbine in advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Ann. Oncol, 1996, v. 7, suppl. 5, p. 97, N416P.
8. Adam Z., Koler V., Rozaner P., et al. Combinated treatment with Navelbine and Cisplatin in patients suffering from inoperable Non Small Cell Lung Cancer. Proc. SOMPS, 1995, p. 263, N.P6070.
9. Bretti S., Gorzengo G., La Ciura P., et al. Cisplatin and Vinorelbine Combination Chemotherapy in Stage III–IV Non Small Cell Lung Cancer: A Multicenter Phase II Trial. Ann. Oncol., 1994, v. 5, suppl. 8, p. 153, N. P7650.
10. Coppola F., Capo A., van Koten M., et al. Phase П study: Navelbine + Cisplatin in Non–Operable Non–Small Cell Lung Cancer Stage IIIB–IV. Ann. Oncol, 1994, v. 5, suppl. 8, p. 158, N792.
11. Jacoulet P., Gamier G., Breton J.I., et al. Navelbine and Carboplatin combination in advanced Non–Small Cell Lung Cancer: a phase MI study with a CBDCA dose–escalation scheme. Proc. SOMPS, 1995, p. 146.
12. Santomaggio С., Right R., Tucci E., et al. Carboplatin and Vinorelbine in metastatic Non Small Cell Lung Cancer. Preliminary results. Proc. IASLC, v. 11, suppl. l,p. 125, N478.
13. Masotti A., Borzelino G., Zaunini G., et al. Efficacy and toxicity of vinorelbine – Carboplatin combination in the treatment of advanced adenocarcinoma or large–cell carcinoma of the lung. Tumori, 1995, v. 81, pp. 112–116.
14. Garst J., Crawford J., O`Rourke M., et al. Vinorelbine and Carboplatin for the treatment of patients with advanced Non Small Cell Lung Cancer: a phase П response, toxicity and survival study. Proc. ASCO, 1996, v. 15, p. 404, N1233.
15. Colleoni M., Vicario G., Nelli P., et al. A randomized phase П trial of Carboplatin, Vinorelbine versus Cisplatin, Mitomycin C, Vinorelbine in advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Ann. Oncol., 1996, v. 7, suppl. 5, p. 98, N464P.
16. Niho S., Kubota K., Araki K., et al. A phase П study of gemcitabine, vinorelbine and cisplatine in advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 241b, N2716.
17. Friedman E.L., Straus M.I., Ambunder J.M. Vinorelbine, paclitaxel and carboplatin for adenocarcinoma of the lung. ASCO, 2000, v. 19, p. 512, N2004.
18. Bameto J., Sanchez R.P., Noguer M., et al. Alteraant chemotherapy with cisplatin, vinorelbine and gemcitabine–paclitaxel as first–line treatment for advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 241b, N2715.
19. Hosoe S., Komuta K., Shibata K., et al. Gemcitabine and vinorelbine followed by docetaxel in patients with advanced NSCLC: final results of phase II trial of sequential non platinum triplet combination chemotherapy. Proc. ASCO, 2002, v. 21, 315a, N1259.
20. Buffani L., Dougiovanni D., Addeo A., et al. Sequential chemotherapy with cisplatin / vinorelbine followed by paclitaxel / gemcitabine in advanced NSCLC: a phase II study. Proc. ASCO, 2002, v. 21, p. 21 Ib, N2664.
21. Bum P., Kelly K., et al. Clinical Lung Cancer. 2000, 2 (suppl. 1), 23–8.
22. Takeda K., Negoro S., Ohashi Y., et al. Preliminary Results of Four Arm Cooperative Study for Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in Japan. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 64, N.0–219.
23. Katakami N., Nishimura Т., Sugiura Т., et al. Vinorelbine plus gemcitabine in the treatment of chemotherapy naive stage IIIB/IV NSCLC. ASCO, 2001, v.20,p.255b,N2773.
24. Westeel V., Breton J., Braun D., et al. Gemcitabine and vinorelbine – a phase II study of a weekly low–dose combination without rest in advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 250b, N 2751.
25. Tsao A., Kirn E.S., Nazario A., et al. Phase II study of vinorelbine and docetaxel in the treatment of advanced non–small cell lung cancer as front line and second line therapy. Proc. ASCO, 2003, v. 22, 691, N 2779.
26. Nagashima S., Nakamura Y., Kasai Т., et al. Phase I study of vinorelbine and weekly irinotecan as first line chemotherapy in patients with advanced non–small cell lung cancer. Proc. ASCO, 2003, v. 22, 698, N 2808.
27. Pectasides D.G., Fountzilas G., Rigopoulos A., et al. An outpatient second–line chemotherapy with irinotecan and vinorelbine in patients with NSCLC previously treated with cisplatin–based chemotherapy. Proc. ASCO, 2002, v. 21,p.327a,N1307.
28. Moutalar J., Lopez–Tendeno P., Diaz–Bedverdge R., et al. Gemcitabine–Vinorelbine as second line chemotherapy in advanced non–small cell lung cancer previously treated with Paclitaxel , Carboplatin. Lung Cancer, 2003, v.41,suppl.2,s.95,P–19.
29. Бесова Н.С. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого у пожилых. В сб.: «Новое в терапии рака легкого» под ред. Проф. Н.И. Переводчиковой,2003,с.133–143.
30. Lippe P., Imperatory I., Casadei V., et al. Weekly cisplatin and vinorelbine in advanced non small cell lung cancer elderly patients. A phase II study. Ann. Oncol., v. 11, suppl. 4, 2000, p. 73, N321.
31. Martins S., Perreira J., Ikari F., et al. Chemotherapy with cisplatin and vinorelbine for elderly non–small cell lung cancer patients. Proc. ASCO, 1999, v. 18, N1890.
32. Maestu I., Munoz J., Lorenzo G.A., et al. Assessment of comorbidity, symptoms and functional status in advanced non small cell lung cancer elderly patients treated with gemcitabine and vinorelbine. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 91, N. P–2.
33. Le Caer H., Delhoume J.Y., Thomas P.A., et al. A multicenter phase II study of carboplatin / vinorelbine in advanced non–small cell lung cancer in elderly patients. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 93, N.