Сравнительная эффективность и переносимость различных железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией

Профессор А.Л. Верткин, к.м.н. В.В. Городецкий, к.м.н. О.В. Годулян
МГМСУ им. Н.А. Семашко
50 ГКБ Департамента здравоохранения Правительства Москвы

Железодефицитная анемия является самым распространенным анемическим синдромом и составляет приблизительно 80% всех анемий (ВОЗ, 1970). Дефицит железа той или иной степени имеется почти у 30% населения планеты (ВОЗ, 1998), причем скрытый его дефицит встречается в два раза чаще, чем железодефицитная анемия.

В 1998 г. в России насчитывалось около 480 тыс. больных анемией взрослых и подростков; из них примерно 432 тыс. – с железодефицитной анемией (Отдел медицинской статистики и информатики Информационно–аналитического центра МЗ РФ, 2001).

Основой патогенетической терапии железодефицитной анемии является применение препаратов железа внутрь. При этом необходимо, чтобы суточная доза двухвалентного железа составляла 100–300 мг (Charlton R.W., 1964; Идельсон Л.И., 1985). В связи с этим при выборе препарата железа и определении его суточной дозировки следует ориентироваться не только на общее содержание в нем соли железа, но и на количество элементарного железа, содержащегося в данном препарате (Geisser P. 1997, Дворецкий Л.И., 1998).

В настоящее время имеется большой выбор ферросодержащих препаратов. Для повышения биодоступности и улучшения переносимости железа фармакологическими фирмами используются различные методические подходы. Среди них – поддержание железа в двухвалентном состоянии, использование «носителей», усиление гемопоэза, утилизации и абсорбции железа, замедление всасывания и обеспечение независимости от pH среды и активности ферментов, задействование специальных рецепторов для абсорбции Fe³⁺ в виде комплексов. Однако до настоящего времени отсутствуют сравнительные исследования по эффективности и переносимости этих препаратов.

Целью настоящего исследования явилась объективизация выбора ферросодержащих препаратов на основе сравнительного изучения их эффективности и переносимости у больных железодефицитной анемией.

Под наблюдением находилось 83 человека (22 мужчины и 61 женщина) в возрасте от 17 до 92 лет (средний возраст – 57,7±1,4 года) с анемией различной степени тяжести.

Критериями включения в группу наблюдения служили: снижение гемоглобина (Hb<110 г/л), наличие гипохромии (цветовой показатель <0,85) и микроцитоза, снижение уровня сывороточного железа менее нижней границы нормы (по использованной методике <10 мкмоль/л для женщин и <12,5 мкмоль/л для мужчин).

Критериями исключения служили: наличие онкологического заболевания, признаки миеломной болезни, подозрение на наличие дефицита витамина B₁₂, лейкопения, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, ретикулоцитоз, тромбоцитопения и увеличение СОЭ, проводившиеся гемотрансфузии при тяжелой постгеморрагической анемии, сопутствующая лекарственная терапия, влияющая на всасывание железа.

В среднем по группе уровень гемоглобина был снижен до 87,8±0,4 г/л, средняя длительность анемии составила 1,5±0,1 года. Причины анемии: острая или хроническая кровопотеря в 54,3% случаев, нарушение всасывания в 28,3 %, другие или комбинированные причины в 17,3 % случаев.

Анемия послужила причиной госпитализации у 10 больных, явилась осложнением основного заболевания у 28 и у 45 была обнаружена в процессе обследования по поводу другого заболевания, послужившего причиной госпитализации.

Причинами острой или хронической кровопотери были: в 22 (26,5%) случаях мено– и метроррагии, у 12 (14,5%) хронический кровоточащий геморрой, у 7 (8,4%) кровотечение из язвы 12–ти перстной кишки, у 2 (2,4%) грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и по 1 (1,2%) случаю кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, длительно существующая цистостома по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы с макрогематурией.

Нарушение всасывания железа было результатом синдрома раздраженной толстой кишки у 17 (20,5%) больных, резецированного желудка по поводу язвенной болезни у 4 (4,8%) пациентов, атрофического гастрита в 1 (1,2%) случае.

Анемия отмечалась на фоне вегетарианства (1 случай, 1,2%), в разные сроки после родов (2 случая, 2,4%) и при комбинации различных причин (у 10 пациентов, 12,1%).

Сопутствующей патологией в большинстве случаев (62 пациента, 75%) были заболевания сердечно–сосудистой системы (ИБС, АГ, ревматический митральный порок сердца) с признаками недостаточности кровообращения (не выше I стадии по классификации Стражеско–Василенко).

Все пациенты случайным методом были разделены на 5 групп, которым назначались разные антианемические препараты (табл. 1).

Пациенты I группы получали Ферроплекс (ФП), выпускающийся в драже, содержащих железа сульфат (50 мг или 10 мг элементарного железа) и кислоту аскорбиновую (30 мг). Суточная доза составляла 8 драже, которые назначали за 30–40 минут до еды.

Пациентам II группы назначали Актиферрин (А). Препарат выпускается в капсулах, содержащих железа сульфат (113,85 мг или 34,5 мг элементарного железа) и D,L–серин (129 мг). Доза актиферрина составляла 3 капсулы в сутки за 30–40 минут до еды.

В III группе использовался Актиферрин композитум (АК), выпускающийся в капсулах и содержащий, кроме железа сульфата (113,85 мг или 34,5 мг элементарного железа) и D,L–серина (129 мг), кислоту фолиевую (0,5 мг) и цианокобаламин (0,3 мг). Препарат назначали в дозе 2 капсулы в сутки за 30–40 минут до еды.

Пациенты IV группы получали Ферро–Фольгамму (ФФ) фармацевтической компании Woerwag Pharma (Германия). Препарат выпускается в капсулах, содержащих железа сульфат (100 мг или 37 мг элементарного железа), кислоту фолиевую (5 мг), цианокобаламин (10 мкг), кислоту аскорбиновую (100 мг). Препарат назначали в дозе 3 капсулы в день за 30–40 минут до еды.

Больные V группы получали Сорбифер дурулес (С). Препарат выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, которые содержат железа сульфат (320 мг или 100 мг элементарного железа) и кислоту аскорбиновую (60 мг). Сорбифер дурулес назначали в дозе 2 таблетки в день за 30–40 минут до еды.

Клинический анализ крови с измерением уровня гемоглобина, подсчетом количества эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, определением цветового показателя и СОЭ, а также морфологическим исследованием эритроцитов выполнялся в клинической лаборатории ГКБ № 50 (совместно с к.б.н. Барской Н.В.).

Уровень гемоглобина (Hb) капиллярной крови определяли унифицированным гемиглобинцианидным методом, а подсчет количества эритроцитов проводили в счетной камере Горяева под микроскопом.

Все показатели обмена железа определялись в ГНЦ РАМН (совместно с к.м.н. Левиной А.А.).

Уровень сывороточного железа (СЖ) и общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) определяли колориметрическим методом с бетафенантролином с использованием реактивов фирмы «La Chema».

Ферритин сыворотки (ФС) и ферритин гемолизата (ФГ) определяли радиометрическим методом наборами ИРМА–ферритин, производства ИОХ, Минск. ФГ был использован, как показатель ферритина эритроцитов.

Насыщение трансферрина железом (НТЖ) является произвольной величиной и рассчитывается по формуле: НТЖ=100% (СЖ/ОЖСС).

Трансферрин определяли иммунодиффузным методом с моноспецифичной антисывороткой против трансферрина, полученной в лаборатории отделения химиотерапии лейкозов ГНЦ РАМН.

Из данных, приведенных в таблице 2, видно, что сформированные группы были однородными по тяжести анемии и выраженности нарушений обмена железа.

Дизайн исследования (рис. 1). Каждое обследование включало: анализ жалоб пациента, оценку объективных клинических признаков анемии, определение уровня гемоглобина, эритроцитов, цветового показателя, определение показателей обмена железа – сывороточного железа, ферритина сыворотки, ферритина эритроцитов, трансферрина, насыщения трансферрина железом, общей железосвязывающей способности сыворотки крови.

После исходного обследования пациенты получали соответствующий препарат до достижения уровня гемоглобина, превышающего 115 г/л (целевого уровня). Через месяц после окончания лечения оценивали стабильность полученного результата. В течение месяца контролировался уровень гемоглобина для исключения его снижения менее 100 г/л (чего в обследованной группе не было отмечено ни в одном случае). После третьего обследования больным назначалось продолжение терапии ферропрепаратами для создания адекватных депо железа.

Статистическая обработка полученного материала проводилась на ЭВМ IBM типа PC в программе Microsoft Excel (версия для Microsoft Windows–98). Достоверность различий определялась с помощью t–критерия Стъюдента для независимых и попарно связанных величин. Различия или динамика считались достоверными при р<0,05.

У всех 83 наблюдавшихся пациентов на фоне терапии были получены благоприятный клинический эффект (табл. 3) и положительные сдвиги лабораторных показателей. При этом, поскольку клинические проявления сидеропенического синдрома отмечались лишь в отдельных случаях и чаще всего имелись признаки анемического синдрома, в данной части работы анализировались последние.

В целом субъективные симптомы анемии купировались несколько быстрее, чем объективные. Из субъективных признаков в каждой из групп быстрее всего регрессировала одышка при физической нагрузке. На фоне приема современных комбинированных препаратов железа она наблюдалась до 4–5 суток лечения; к 8–10 суткам исчезли головокружение и общая слабость.

В группе больных, получавших Актиферрин, Актиферрин композитум, Ферро–Фольгамма, Сорбифер дурулес, среди объективных признаков быстрее всего регрессировала бледность слизистых оболочек, а дольше всего сохранялась бледность кожи. В целом у них имелась следующая последовательность регресса субъективных и объективных признаков анемии: одышка при физической нагрузке, бледность слизистых оболочек, тахикардия, головокружение, общая слабость и бледность кожи.

На фоне приема Ферроплекса эта последовательность нарушалась: хотя быстрее всего регрессировала одышка при физической нагрузке, однако на втором месте по длительности сохранения оказалась тахикардия, затем исчезли головокружение, бледность слизистых оболочек, общая слабость и, наконец – бледность кожи. Длительность сохранения каждого симптома на фоне лечения Ферроплексом превышала таковую в группах больных, получавших другие комбинированные препараты, в 1,7–3,4 раза.

Ни жалобы пациентов, ни объективные клинические признаки анемии не появлялись вновь после прекращения приема препаратов и не были отмечены при обследовании через месяц после окончания лечения.

На фоне лечения все препараты обеспечивали достоверное (р<0,001) увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов (табл. 4 и 5). Однако через месяц после прекращения лечения в большинстве групп наблюдалось снижение уровня гемоглобина и только после приема Ферро–Фольгаммы отмечалась тенденция к нарастанию уровня Hb (0,1>р>0,05).

Количество эритроцитов, достигнутое во время лечения, удерживалось на полученном уровне в течение месяца после отмены лечения у пациентов, получавших Ферро–Фольгамму и Сорбифер дурулес, а в других группах оно достоверно снизилось.

При использовании современных комбинированных препаратов время достижения целевого уровня гемоглобина было одинаковым (от 14,4±1,3 суток для Сорбифера дурулес до 16,4±1,3 суток для Актиферрина композитум; p>0,1). Прием же Ферроплекса потребовал наибольшего времени – 21,8±0,9 суток. Он же обеспечивал наименьшую скорость прироста гемоглобина (1,3±0,1 г/л/сутки). Более быстрый прирост наблюдался на фоне Актиферрина (1,7±0,1 г/л/сутки), а наибольшая скорость – при использовании Ферро–Фольгаммы (2,5±0,4 г/л/сутки). Скорости прироста гемоглобина на фоне приема Актиферрина композитум и Сорбифера дурулес были практически одинаковыми (2,1±0,4 и 2,2±0,2 г/л/сутки, соответственно).

На фоне приема всех изучавшихся железосодержащих препаратов степень прироста гемоглобина была почти одинаковой (табл. 6), что обусловлено дизайном исследования. Лишь при использовании Ферро–Фольгаммы имелась тенденция к большему приросту гемоглобина, чем на фоне Актиферрина и Ферроплекса (0,05<p<0,1 в обоих случаях).

Более существенные различия выявлены по приросту количества эритроцитов, который был наибольшим на фоне Ферро–Фольгаммы и Сорбифера дурулес, где он превышал динамику в других группах. Динамика цветового показателя была значимой во всех группах и заключалась в возрастании этого показателя на 0,06–0,1. Однако несмотря на некоторые различия между группами по динамике уровня гемоглобина и количества эритроцитов этот прирост во всех группах был близким и не различался достоверно на фоне приема всех применявшихся ферропрепаратов (р>0,1 для всех пар).

В период приема любого препарата отмечалось достоверное увеличение уровня сывороточного железа в каждой группе. Наиболее выраженное и практически одинаковое (р>0,1) его возрастание было достигнуто на фоне приема Актиферрина композитум и Ферро–Фольгаммы. При этом прирост, полученный у пациентов, принимавших Актиферрин композитум, достоверно превышал динамику, наблюдавшуюся на фоне приема Сорбифера дурулес и Ферроплекса (р<0,01 в каждом случае) и имел тенденцию к превышению прироста, достигнутого при терапии актиферрином (0,05<р<0,1).Динамика в группе больных, получавших Ферро–Фольгамму, была достоверно выше, чем при использовании Ферроплекса (р<0,05) и имела тенденцию к превышению прироста, наблюдавшегося на фоне Сорбифера дурулес (0,05<р<0,1).

Достоверное снижение уровня ОЖСС отмечалось только при приеме Сорбифера дурулес, и имелась тенденция к тому, что оно превышало динамику, отмеченную на фоне приема Ферроплекса и Актиферрина композитум (0,05<р<0,1).

Колебания уровня трансферрина по всем группам были незначительны, носили недостоверный характер и не различались между группами (р>0,1).

В то же время прием всех препаратов, за исключением Ферро–Фольгаммы, сопровождался достоверным увеличением насыщения трансферрина железом. Наибольший прирост НТЖ наблюдался на фоне приема Актиферрина композитум и Актиферрина, наименьший – при применении Ферроплекса, что не отличалось от недостоверной динамики, наблюдавшейся в группе Ферро–Фольгаммы. Можно высказать предположение, что малая динамика НТЖ в группе Ферроплекса, где была наименьшей скорость прироста гемоглобина, отражает низкую эффективность данного препарата. В то же время отсутствие нарастания НТЖ в группе Ферро–Фольгаммы, где достигнута наибольшая скорость прироста гемоглобина, связано с быстрой утилизацией железа в результате активного синтеза гемоглобина и быстрым освобождением трансферрина (апотрансферрина), несмотря на высокую скорость абсорбции железа в кишечнике.

Близкое рассуждение можно применить и к объяснению динамики ферритина. Существенный прирост его уровня наблюдался только на фоне препаратов, обеспечивающих наименьшую скорость прироста гемоглобина. Средства же, при использовании которых за время, ограниченное дизайном исследования, достигались более высокие скорости прироста гемоглобина, не создавали существенных депо, что и отражалось отсутствием изменений в уровне ферритина. Так, при оценке депо железа по уровню ферритина сыворотки крови оказалось, что запасы железа существенно возросли только при применении Актиферрина. Прирост уровня ферритина сыворотки крови в этой группе имел тенденцию к превышению такового на фоне Актиферрина композитум, Ферро–Фольгаммы и Сорбифера дурулес (0,05<р<0,1) и был достоверно большим, чем при лечении Ферроплексом (p<0,05). При оценке же депо железа по уровню ферритина эритроцитов прирост запасов железа отмечен в группе Ферроплекса и Актиферрина.

Для оценки эффективности терапии железодефицитных состояний важны не только данные о степени и скорости развития положительных сдвигов в гемопоэзе и ферростатусе в процессе приема железосодержащих препаратов, но и стабильность достигнутых величин после прекращения терапии. Динамика лабораторных показателей, наблюдавшаяся на протяжении месяца после проведения лечения железодефицитной анемии пятью изучавшимися ферропрепаратами, представлена в таблице 7.

У пациентов, получивших Ферроплекс, Актиферрин, Актиферрин композитум и Сорбифер дурулес, за этот период наблюдалась достоверная отрицательная динамика уровня гемоглобина, и только после курса Ферро–Фольгаммы отмечен его прирост (+3,4±1,8 г/л), что достоверно отличалось от динамики в других группах (р<0,01 для всех пар).

Анализируемые препараты столь же существенно различались и по стабильности достигнутого количества эритроцитов. Отсутствие его отрицательной динамики наблюдалось только после приема Ферро–Фольгаммы и Сорбифера дурулес, в то время как после прекращения терапии в группах пациентов, получивших Ферроплекс, Актиферрин и Актиферрин композитум, снижение количества эритроцитов составило от –0,2 до –0,3 (1012/л, что достоверно (за исключением пары Актиферрин композитум – Сорбифер дурулес) отличалось от величин, полученных в группах Ферро–Фольгаммы и Сорбифера дурулес (р<0,01, <0,05).

После прекращения приема Ферроплекса, Актиферрина и Актиферрина композитум отмечалась достоверная отрицательная динамика цветового показателя. В группе же пациентов, получивших Ферро–Фольгамму и Сорбифер дурулес, этот показатель оказался более стабильным.

В течение месяца после прекращения терапии ферропрепаратами в большинстве случаев динамика сывороточного железа носила недостоверный характер (p>0,1), и только в группе пациентов, получивших Ферроплекс, отмечалось, хоть и небольшое, но достоверное снижение уровня железа сыворотки крови (p<0,001). Несмотря на уже отмеченный существенный прирост уровня гемоглобина, продолжавшийся после приема Ферро–Фольгаммы, концентрация сывороточного железа в этой группе пациентов достоверно не изменилась (–2,9±1,9 мкмоль/л).

Несмотря на отсутствие активного поступления железа в организм после прекращения лечения, ОЖСС продолжала снижаться. Во всех группах пациентов, кроме группы, получавшей Актиферрин (где выявлена лишь тенденция; 0,1>p>0,05), это снижение было достоверным. Наибольшая динамика (–20,9±4,2 ммоль/л; p<0,001) наблюдалась после лечения Ферро–Фольгаммой, и эта динамика была достоверно выше, чем у пациентов, получавших Актиферрин и Ферроплекс (р<0,05 и р<0,01 соответственно).

НТЖ в течение месяца после прекращения лечения Актиферрином, Актиферрином композитум и Ферро–Фольгаммой достоверно не изменилось. После терапии Ферроплексом достигнутый в процессе лечения уровень этого показателя не сохранился (его снижение составило 0,7±0,3%; p<0,05), и только у пациентов, получивших Сорбифер дурулес, НТЖ продолжало возрастать (на +5,4±2,5%; p<0,05). Указанные изменения в этих группах достоверно различались между собой (р<0,05).

Концентрация трансферрина хоть и имела колебания по группам, но они были незначительны и носили недостоверный характер.

Изменения депо железа в организме после прекращения терапии почти во всех группах носили случайный характер. Только у пациентов, получавших Актиферрин композитум, наблюдался достоверный прирост уровня ферритина сыворотки (+36,1±12,7 мкг/л; p<0,02). Эта динамика была достоверно выше наблюдавшейся в течение месяца после приема Ферроплекса (p<0,01).

Различные железосодержащие препараты по–разному переносились больными. Хуже всего пациенты переносили терапию Ферроплексом. Так, на фоне его приема у 4 (26,7%) человек отмечался металлический привкус во рту, у 5 (33,3%) – боли в животе. Еще у одного пациента отмечалась диарея, купировавшаяся после снижения дозы до 1 драже 3 раза в день и перенесения его приема после еды.

Лучше переносился Сорбифер дурулес. В группе пациентов, принимавших этот препарат, у 2 (11,1%) человек только в конце лечения отмечалась диарея, что совпало с планировавшейся отменой терапии.

Появления симптомов, которые можно было бы связать с побочными эффектами препаратов, в других группах не отмечалось. Все пациенты отмечали хорошую переносимость Актиферрина, Актиферрина композитум и Ферро–Фольгаммы.

Все сказанное можно схематично суммировать следующим образом (табл. 8).

Из приведенной таблицы наглядно видно, что наибольшим числом достоинств обладает Ферро–Фольгамма. Правда, все, что касается обеспечения депо и состояния транспорта железа к тканям, то динамика (или ее отсутствие) этих показателей может рассматриваться как положительная лишь при сопоставлении со скоростью нарастания гемоглобина. Можно предположить, что быстрая утилизация железа в качестве субстрата гемопоэза сопряжена с замедленной положительной динамикой показателей его транспорта и накопления. Особо обращает на себя внимание, что после прекращения терапии современными комбинированными железосодержащими препаратами большинство достигнутых благоприятных изменений в ферростатусе не только не регрессировали, но даже в некоторых случаях продолжали нарастать.

1. Комбинированные препараты Ферро–Фольгамма и Актиферрин композитум, а также медленно абсорбирующийся Сорбифер дурулес в короткий срок обеспечивают регресс клинических симптомов железодефицитной анемии и быстрое нарастание уровня гемоглобина даже при относительно непродолжительном лечении.

2. Несмотря на то, что в большинстве случаев достигнутый уровень гемоглобина не удерживается в течение месяца после отмены лечения, показатели ферростатуса в этот период либо не менялись, либо сдвигались в положительную сторону (исключение – Ферроплекс).

3. Среди больных, принимавших Актиферрин, Актиферрин композитум и Ферро–Фольгамму, не было отмечено побочных эффектов, что позволяет говорить об их хорошей переносимости; Сорбифер дурулес переносится хуже, что, однако, при использованной схеме терапии не потребовало отмены препарата или коррекции дозы.

4. Самая низкая скорость прироста гемоглобина, наибольшая длительность терапии до достижения целевого уровня гемоглобина и худшая переносимость лечения отмечены при применении Ферроплекса.

5. При интегральной оценке эффективности в процессе лечения, стойкости достигнутого эффекта и переносимости безусловными преимуществами обладает комбинированный препарат Ферро-Фольгамма.