Применение комбинации паклитаксела, цисплатина и фторурацила в амбулаторной химиотерапии злокачественных опухолей

Д.м.н. Л.В. Платинский, профессор В.В. Брюзгин, д.м.н. А.Г. Блюменберг, к.м.н. В.Д. Соколова, к.м.н. А.В. Михайловский
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения подтвердили целесообразность одновременного применения нескольких противоопухолевых препаратов. К наиболее популярным эффективным комбинациям при злокачественных опухолях различных локализаций относятся схемы СМF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), САF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил), САР (циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин) и РF (цисплатин, фторурацил). Каждая из указанных комбинаций проявила активность той или иной степени при нескольких злокачественных новообразованиях.

Последние годы ознаменовались стремительным введением в клиническую практику таксанов – препаратов с оригинальным антимитотическим действием и широким спектром противоопухолевой активности, которые стали занимать ведущее место в химиотерапии последних лет. При этом главная роль отводится паклитакселу, первому препарату этой группы, клиническое изучение которого относится к началу 90–х годов. К настоящему времени накоплен огромный опыт его применения как в режиме монохимиотерапии, так и в комбинации с другими препаратами практически при всех злокачественных новообразованиях [4]. Установлена высокая активность паклитаксела при раке легкого, раке яичников и раке молочной железы [1,2,3]. Появились работы, указывающие на эффективность паклитаксела в сочетании с другими препаратами при раке мочевого пузыря, раке предстательной железы, раке яичка, раке шейки матки и эндометрия [6,9,10,13,14]. В меньшей степени изучена эффективность комбинаций, включающих паклитаксел при злокачественных опухолях головы и шеи, раке желудка и пищевода [1,12]. Имеются лишь единичные сообщения об эффективности комбинации, включающей паклитаксел, цисплатин и фторурацил при этих заболеваниях [5,7,8].

При создании комбинации ТРF (паклитаксел, цисплатин и фторурацил) учитывались экспериментальные и клинические данные, указывающие на потенцирование лечебного действия цисплатина и фторурацила, а также его синергизм с паклитакселом. Значение цисплатина в химиотерапии злокачественных опухолей очень велико. Несмотря на то, что в режиме монохимиотерапии эффективность цисплатина не выходит за пределы 30%, этот препарат можно поставить на первое место среди всех противоопухолевых препаратов 80–х годов. Что касается фторурацила, то он более 30 лет постоянно используется при лечении опухолей желудочно–кишечного тракта и молочной железы.

С 1997 г. в отделении амбулаторной диагностики и лечения опухолей осуществлялось исследование по применению схемы ТРF при лечении распространенных форм злокачественных опухолей различных локализаций с использованием препаратов паклитаксела различных фирм–производителей. Химиотерапия по схеме ТРF проведена 94 больным, которые получили 268 курсов химиотерапии, в среднем 2–4 курса.

Ограниченное число больных при каждой локализации объясняется тем, что, помимо обязательных для проведения химиотерапии условий, учитывающих общее состояние, возраст, сопутствующие заболевания и т.п., существенное значение приобретают материальные возможности больного. Химиотерапия проводилась по схеме: паклитаксел 120–140 мг/м² в 1–й день лечения, цисплатин по 70–75 мг/м² во 2–й день лечения, фторурацил 300–400 мг/м² ежедневно с 1 по 5–й день лечения. Лейковорин (назначался при раке желудка) по 25–50 мг внутримышечно, ежедневно с 1 по 5–й день лечения.

Наиболее активно комбинация изучалась при раке желудка. Следует сказать, что последнее десятилетие характеризуется применением при раке желудка большого числа комбинаций, включающих новые препараты: паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, капцетабин. Поэтому предложенная схема лечения представляет несомненный интерес. Оценивалась эффективность и токсичность у пациентов, ранее не получавших химиотерапию. В группу включено 53 больных, получивших 118 курсов, с морфологически подтвержденным диагнозом и распространенной формой заболевания. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

17 больных получили 1 курс химиотерапии, 19 больных – 2 курса, 9 больных – 3 курса, 6 больных – 4 курса, 2 больных – 6 курсов химиотерапии. Полный эффект не зарегистрирован ни в одном случае. Частичный эффект отмечен у 28 (52,8%) больных, стабилизация процесса отмечена у 9 (16,9%) пациентов на срок от 3–х до 8 месяцев, прогрессирование – у 16 (30,1%).

Наибольшая эффективность отмечена при метастатическом поражении периферических лимфатических узлов и яичников (65%). При метастазах в печень объективный эффект наблюдался у 14 (48,3%) из 29 больных. Наименьший эффект зарегистрирован при оценке размеров первичной опухоли – 39%. Тем не менее 5 больных, ранее признанных неоперабельными после 4–6 курсов химиотерапии, были подвергнуты операции. У 8 больных, несмотря на положительный результат, дальнейшее лечение не проводилось в связи с отсутствием возможности приобретения лекарственных препаратов.

12 больных раком пищевода (11 мужчин и 1 женщина) получили комбинацию ТРF, из них 3 по поводу рецидива заболевания, а 9 пациентов – в связи с неоперабельностью первичной опухоли или наличием отдаленных метастазов. Из них в анамнезе у 2 проводилась лучевая терапия. Средний возраст в этой группе составил 52,4±2,1 года. Общее состояние по критериям ВОЗ оценивалось: 1 балл – 4 пациента, 2 балла – 6 больных и 3 балла – 2 больных. В этой группе пациентов одновременно с проведением химиотерапии по предложенной схеме одновременно осуществлялась интенсивная симптоматическая терапия, включающая самые активные антиэметики, препараты для парентерального питания и гепатопротекторы. Дозы паклитаксела в этой группе были несколько снижены (до 120 мг/м²) из–за тяжести состояния пациентов. Больные получили от 1 до 4–х курсов. Общее число курсов – 26.

Частичное объективное улучшение выявлено у 5 (41,6%) больных, стабилизация болезни у 3 пациентов, прогрессирование – у 4. Наибольшая чувствительность выявлена при метастазах в лимфатические узлы и печень. После лучевой терапии химиотерапия была не эффективна. Продолжительность эффекта составила от 2 до 5 месяцев. Средняя продолжительность жизни у больных, леченных с эффектом – 9,5 месяцев, у больных, леченных без эффекта – 3,2 месяца.

Химиотерапию опухолей головы и шеи (ОГШ) отличают специфические особенности, связанные с опасностью появления рвотных реакций, возможности возникновения кровотечения и недостаточность питания у многих пациентов. Гетерогенность злокачественных опухолей головы и шеи затрудняет сравнительную оценку результатов лечения. На эффективность химиотерапии влияют степень дифференцировки новообразования, локализация первичной опухоли и предшествующая терапия. Важным достижением в химиотерапии ОГШ явилась комбинация, включающая цисплатин с фторурацилом. Однако принципиальное повышение эффективности отмечено лишь при включении в указанную комбинацию доцетаксела. Поэтому замена доцетаксела на паклитаксел представляет особый интерес. Химиотерапия комбинацией ТРF осуществлена у 20 больных. Возраст больных от 48 до 69 лет. 16 мужчин, 4 женщины. 9 больных в прошлом подвергнуты операции, 8 получали лучевую терапию. Общее среднее состояние по критериям ВОЗ – 1–2 балла. Предполагаемая продолжительность жизни – не менее двух месяцев. Рацион питания – более 2000 ккал/сут. Время от предыдущего лечения было более 2 месяцев.

Сведения об эффективности химиотерапии представлены в таблице 2.

Самые хорошие результаты получены при лечении рака глотки, гортани и рака слизистой полости рта. Малое число больных не позволяет правильно оценить результаты лекарственного лечения рака челюсти и рака слюнных желез. Как видно из таблицы 3, на результаты химиотерапии определенное влияние оказывают локализация опухоли, степень дифференцировки и предшествующая лучевая терапия. Средняя продолжительность ремиссии 6,1 мес. Другая большая группа больных опухолями головы и шеи, не вошедших в исследование, параллельно лечилась многочисленными комбинациями противоопухолевых препаратов. При этом эффективность лечения составила от 27% (цисплатин + фторурацил) до 70% (паклитаксел + цисплатин + фторурацил + блеомицин).

9 больных раком яичников при прогрессировании заболевания после применения химиотерапии по схемам 1–й линии: цисплатин с циклофосфамидом или цисплатин, адриамицин и циклофосфамид получали лечение комбинацией препаратов ТРF (2–я линия химиотерапии). У 5 пациенток (55,5%) отмечен объективный эффект, из них одна полная регрессия опухоли.

Сводные данные по применению комбинации ТРF приведены в таблице 3.

Побочные эффекты схемы ТРF были обусловлены токсичностью входящих в комбинацию препаратов. В амбулаторных условиях побочные явления химиотерапии приобретают особое значение. Возникновение тяжелых осложнений во внебольничных условиях может иметь роковой исход. Поэтому профилактика и лечение осложнений при проведении амбулаторной химиотерапии занимает ведущее место. Те или иные побочные эффекты отмечались у 85 (90,4%) больных, причем с каждым последующим курсом степень токсичности нарастала. Однако следует отметить, что у большинства пациентов побочные явления проявлялись в умеренной степени и лишь у 10 человек токсичность послужила причиной досрочного прекращения лечения. Сведения о токсичности III–IV степени представлены в таблице 4.

Лейкопения возникала, как правило, через 2 недели после окончания курса и продолжалась 1–3 недели. Тромбоцитопения появлялась после 2–х – 3–х курсов химиотерапии. Серьезным осложнением для больных раком пищевода и глотки являлась рвота, что приводит к необходимости использования самой интенсивной противорвотной терапии. Использование гемодеза, реополиглюкина, аминостерилов – нефро– и гепа–белковых препаратов, витаминов и глюкозы снижает частоту и степень токсичности и позволяет проводить химиотерапию по схеме ТРF пациентам, находящимся в неудовлетворительном состоянии.

Полученные результаты превосходят по эффективности все известные рутинные схемы, демонстрируют возможность активного применения схемы ТРF в амбулаторных условиях и указывают на приоритетность использования в настоящее время данной комбинации препаратов при лечении рака желудка, рака пищевода и злокачественных опухолей головы и шеи.

1. Гарин А. В кн. Таксол в клинической практике. Стр. 202–231. Под редакцией Н.И.Переводчиковой. Москва 2001 год.

2. Горбунова В.А. Таксол при раке яичников. Стр 168–184. В кн. Таксол в клинической практике. Под редакцией Н.И.Переводчиковой. Москва 2001 год.

3. Емельянов Д.Е., Фрейчко Н.В. Опыт применения препарата митотакс (паклитаксел). Здравоохранение Урала. № 2(14), август 2002.

4. Переводчикова Н.И. Таксол в клинической практике. Под редакцией Н.И.Переводчиковой. 239 стр.

5. Платинский Л.В., Брюзгин В.В. Возможности химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи в амбулаторных условиях. В кн. Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей головы и шеи. Стр. 11–42. Под редакцией Л.В.Платинского. Москва 2001.

6. Burch P.A., Richardson R.L., Cha S.S. et al. Phase II trial combination paclitaxel and cisplatin in advanced urothelial carcinoma. Proc. ASCO 1999, abs. 1266.

7. Hitt R., Ciguelos E., Castellano D. et al. Dose–Density Schedule of Paclitaxel, Cisplatin, Folinic Acid, 5FU in Poor Prognosis Patients with Advanced Head & Neck Cancer. Scient. Proc. As presented at the Amer. Society of clin. Oncology Thirty–Sixth Annual Meeting, May 20–23. 2000. 1996.

8. Kim J.S., Shin S.W., Kim B.S. et al. A phase II trial of taxol, cisplatin and 5–fluorouracil in patients with advanced gastric carcinomas. . Proc. ASCO 1997, abs. 1043.

9. Lissoni A., Sessa C., Gabriele A. et al. Cisplatini, epirubicin and paclitaxel in uterine adenocarcinoma. Proc. ASCO, 1997, abs. 1329.

10. Motzer R.J., Green G.A., McCaffrty J.A. et al paclitaxel, ifosfamide and cisplatinas first – line salvage therapy for relapsed germ cell tumor patients with favorable prognostic features. Proc. ASCO 1998, abs. 1241.

11. Papadimitrov C., Aravantinos G., Bafaloucos D. et al. Combination on ifosfamide, paclitaxel and cisplatin for the treatmetnt metastatic carcinoma of the uterine cervix. Proc. ASCO. 2000. abs. 1546.

12. Polee M., Eskens F., Van der Burg m. et al. Phase II study of a biweekly treatment with cisplatin and paclitaxel in patient with advanced esophageal cancer. Proc. ASCO. 2000. abs.1117.

13. Singh H., Ferrari A.C., Bednar M.E.et al. Weekly 1 hour paclitaxel in combination and high dose oral estramustine in gormone refractory prostate cancer. Proc. ASCO, 2000, abs. 1364

14. Vaishampayan U.N., Smith D.C., Dickow B. at al. Carboplatin, paclitaxtel and hemcitabine in advanced urothelial carcinoma: up–dated results. Proc. ASCO, 2000, abs. 1343