Лечение и профилактика инфекционных осложнений при расширенных и комбинированных операциях у онкогинекологических больных

Профессор Н.В. Дмитриева, к.м.н. И.Н. Петухова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

В онкогинекологии хирургические вмешательства являются главным этапом лечения у подавляющего большинства больных. В свою очередь, в структуре онкогинекологических операций расширенные вмешательства составляют 50%. Подобные операции (расширенная экстирпация матки с придатками, а также расширенная вульвэктомия с двусторонней пахово–бедренной лимфаденэктомией, выполняемые при раке шейки матки и раке вульвы, соответственно) сопровождаются массивным повреждением тканей, большой кровопотерей и, как следствие этого, сопровождаются большим числом послеоперационных осложнений [3,31,52].

Исходный риск развития раневой инфекции у больных местнораспространенными формами рака вульвы и шейки матки, обусловленный изначальным инфицированием распадающихся опухолей, возрастает в связи с длительностью операций и исходным иммунодефицитным состоянием онкологических больных, а часто и осложнениями, связанными с предоперационной химио– и лучевой терапией [9,40,61].

По мнению О.И. Карпова с соавт. (2000), в связи с множественной ятрогенной травмой органов брюшной полости в процессе расширенных и комбинированных операций (нередко сочетающейся с нарушением системы гемостаза и пролонгированием процессов заживления послеоперационной раны в условиях снижения общего и местного иммунитета) абдоминальная гистерэктомия, являясь по формальным признакам «условно–чистой» операцией, адекватна принципам антибиотикопрофилактики, принятым при «контаминированных» вмешательствах.

В зависимости от системы учета частота послеоперационных инфекционных осложнений (ИО) в онкогинекологии в основном колеблется от 10 до 70% [31,53,56].

G. latrakis с соавт. (1998), ретроспективно оценившие частоту ИО у онкогинекологических больных, отметили, что послеоперационные инфекции развились у 35/608 (6%) больных раком тела матки (РТМ), у 92/510 (18%) больных раком шейки матки (РШМ), у 7/48 (15%) больных раком яичников (РЯ) и у 2/14 (14%) больных раком вульвы (РВ). Авторы пришли к выводу, что наиболее высокая частота послеоперационных ИО отмечается у больных, страдающих РШМ, и самая низкая – у больных, страдающих РТМ.

Самыми частыми ИО после расширенных хирургических вмешательств в онкогинекологии являются поверхностные и глубокие раневые инфекции (РИ), а также инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Последние, как правило, связаны с длительной катетеризацией мочевых путей [24,54,59]. На фоне длительного стояния уретрального катетера у 4–7,5% больных имеется ежедневный риск возникновения ИМП, причем нередко инфицирование происходит антибиотикорезистентными госпитальными штаммами [13,17,29,54].

Раневые инфекции подразделяются на инцизионные, глубокие инцизионные и органо–пространственные инфекции, определяемые в соответствии с классификацией Центра по контролю за заболеваниями США (CDC, 1999). Согласно этой классификации под поверхностной инцизионной РИ понимают нагноение раны по ходу разреза с вовлечением кожи или подкожно–жировой клетчатки. Глубокая инцизионная РИ – нагноение раны по ходу разреза, вовлекающее апоневроз или мышечный слой. Органо–пространственные раневые инфекции включают нагноение лимфатических кист/гематом с последующим образованием абсцесса [34].

Микробная контаминация операционной раны является неизбежной даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики. К концу операции в 80–90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой [5,16,25]. В исследованиях, в которых изучалось количественное содержание микроорганизмов в тканях в зоне операции, было показано, что при контаминации, превышающей 10⁵ микроорганизмов на 1 г ткани, риск РИ значительно возрастает [34]. Теоретически возможна более поздняя контаминация послеоперационных ран в условиях недостаточной стерильности, особенно если рана открыта или используется дренаж. Существует также возможность эндогенной инфекции. Ее источником может стать микрофлора кожи и слизистых пациента, обсеменение зоны операции может происходить и из отдаленного очага инфекции [10,20,34,42].

Микрофлора, вегетирующая в области женских гениталий, является смешанной аэробно–анаэробной [11,22,32]. Большинство авторов сходятся во мнении, что наиболее важными источниками послеоперационной инфекции у онкогинекологических больных, оперированных в объеме расширенной гистерэктомии, являются микрофлора влагалища, уретры, толстой кишки и кожи в области разреза [6,11]. Среди анаэробных микроорганизмов наиболее часто выделяются различные виды бактероидов (у 10–20% женщин с инфекциями в области таза), среди аэробных патогенов – энтерококки (около 25%) и кишечные палочки [6,9,22].

Наиболее эффективным методом предупреждения гнойно–воспалительных осложнений является адекватная антибиотикопрофилактика (АБП), направленная на те микроорганизмы, которые с наибольшей степенью вероятности могут инфицировать зону операции и вызывать послеоперационные осложнения [10,19,26,27].

Так как развитие гнойно–воспалительных осложнений после операций на гениталиях у женщин обусловлено вегетированием смешанной аэробно–анаэробной микрофлоры в зоне операции, то предпочтительным является использование антибиотиков, активных в отношении тех и других микроорганизмов. Этим требованиям отвечает препарат из группы «защищенных» аминопенициллинов – амоксициллин/клавуланат, либо комбинации цефалоспоринов второго поколения с антианаэробными препаратами (например, метронидазол).

Известно, что более чем у 40% пациентов, подвергшихся катетеризации мочевого пузыря, происходит перекрестная контаминация мочевых путей в стационаре, а по некоторым данным эта цифра достигает 60%. Считается, что основными возбудителями ИМП являются представители семейства Enterobacteriaceae, наиболее частым его представителем является Escherichia coli. По мнению разных авторов, на долю Е. coli приходится от 41,7% до 86,6% случаев заболевания [12]. К другим возбудителям ИМП относятся Proteus spp., Enterobacter spp.,Klebsiella spp., Serratia marcescens. Большинство выделяемых штаммов являются b-лактамазо–продуцирующими. Данное обстоятельство обусловливает недостаточную клиническую эффективность природных пенициллинов и аминопенициллинов и требует назначения комбинированных препаратов, включающих ингибиторы b-лактамаз, одним из которых является амоксициллин/клавулановая кислота [13,46].

Механизм действия амоксициллин/клавуланата основан на инактивации клавулановой кислотой 2, 3, 4 и 5 классов b-лактамаз, что предотвращает гидролиз амоксициллина. Благодаря данной комбинации антибактериальный спектр амоксициллин/клавуланата очень широк. Он обладает хорошей активностью в отношении стафилококков, кишечных палочек, энтерококков, энтеробактеров, клебсиелл, а также Bacteroides fragilis [1]. Широкий спектр действия амоксициллин/клавуланата делает возможным его назначение эмпирически до получения результатов бактериологического исследования, а также успешное использование в хирургической практике для профилактики послеоперационных осложнений [2,4,8,23].

Учет особенностей фармакокинетики препарата и соблюдение правильного режима его введения являются еще одним важнейшим фактором успешности АБП.

В настоящее время не вызывает сомнений, что позднее начало (после операции) введения антибиотиков менее эффективно, чем введение первой дозы за 30–60 минут до кожного разреза. Так, в классическом исследовании Classen D.C. et al. (1992) было показано, что если АБП начинается более чем за 2 часа до момента разреза, то послеоперационная инфекция развивается в 3,8% случаев по сравнению с 0,5% при введении антибиотика за 1 час до начала операции. При введении антибиотиков только после операции частота послеоперационных инфекций неуклонно возрастает, достигая 5–5,3%, если впервые антибиотик был введен через 8–9 часов после кожного разреза.

Также не следует сбрасывать со счетов правильность введения антибиотика. Наиболее эффективным является внутривенное струйное введение, позволяющее (в отличие от капельного введения) быстро достичь высокой концентрации антибиотика в крови и тканях [7,21,45,49]. Так как АБП нередко осуществляется анестезиологом в операционной, то его роль в профилактике РИ также существенна [35].

Возможные неудачи АБП могут быть связаны с изменением возрастной популяции больных за счет увеличения удельного веса пожилых больных с сопутствующими инфекциями, мультиорганной патологией неинфекционной природы и снижением иммунной защиты либо с проведением оперативного вмешательства в условиях распространения в стационаре мультирезистентных возбудителей [18,24].

С другой стороны, принято считать, что АБП не предотвращает развитие таких госпитальных инфекций, как вентилятор–ассоциированная пневмония, инфекция мочевыводящих путей, катетер–ассоциированные инфекции и др. [21,26,55], поэтому их развитие не свидетельствует о неэффективности АБП.

Учитывая все вышесказанное, целью настоящего исследования явилась разработка рациональных режимов АБП и терапии инфекционных осложнений, возникших при расширенных и комбинированных операциях у онкогинекологических больных.

В целях своевременного выявления послеоперационных инфекционных осложнений была разработана схема клинико–лабораторного и микробиологического мониторинга ИО, проводимого до и после расширенных операций (табл. 1). При наличии признаков инфекции мониторинг проводили с частотой 1–2 раза в неделю до исчезновения признаков инфекции.

Посевы мочи, материала из влагалища и материала из послеоперационной раны осуществляли в соответствии с принятыми стандартными методиками. Идентификацию микроорганизмов проводили в соответствии с Приказом МЗ СССР № 535 от 22.04.85 г. «Об унификации микробиологических методов исследования, применяемых в клинико–диагностических лабораториях лечебно–профилактических учреждений». Чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам определяли в соответствии с «Методическими указаниями по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам методом диффузии в агар с использованием дисков» МЗ СССР от 10.03.83 г. № 2675–83. Оценку результатов определения чувствительности производили по таблице пограничных значений диаметров зон задержки роста для устойчивых, среднечувствительных и чувствительных штаммов по методу Кирби–Бауэр [47].

При оценке результатов микробиологических исследований подтверждением роли того или иного микроорганизма в качестве возбудителя являлась массивность его роста при посеве на плотные среды, а также повторность выделения.

Как известно, результаты мониторинга микробного пейзажа и уровня антибиотикорезистентности служат основой для назначения эмпирической антибактериальной терапии.

Таксономическая структура возбудителей инфекционных осложнений у онкогинекологических больных, находившихся в отделении онкогинекологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в 1996–2001 гг., представлена в таблице 2.

Как видно из таблицы, среди возбудителей раневых инфекций преобладали энтерококки (25%), стафилококки (16,7%) и стрептококки. Среди грамотрицательных микроорганизмов преобладала кишечная палочка (8,3%), клебсиелла (7,1%). Процент синегнойных палочек и неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов составил 3,6% и 4,8%, соответственно.

Из мочи у больных, перенесших онкогинекологические операции, также высевались в первую очередь микроорганизмы кишечной группы: энтерококки (24,4%), кишечные палочки (19,2%), бактерии трибы клебсиелла – 7,7%. В то же время достаточно велик процент синегнойных палочек (7,7%) и неферментирующих грамотрицательных палочек (9,7%), особенно у больных с длительным стоянием мочевых катетеров (принципы лечения мочевых инфекций представлены в таблице 3).

Определение чувствительности к оксациллину стафилококков выявило, что метициллинчувствительными являются 90,6% штаммов золотистого стафилококка (MSSA) и 72% штаммов коагулазо–негативных стафилококков (MSSE). К ампициллину были чувствительны 94% штаммов стрептококков и 66,7% штаммов энтерококков.

Амоксициллин/клавуланат был активен в отношении 100% стафилококков (исключая MRSA) и 100% стрептококков. Активность амоксициллина/клавуланата в отношении энтерококков, кишечной палочки, клебсиелл была высокой и составляла 86,2%, 94,7% и 75,0% соответственно, что вместе с антианаэробной активностью данного препарата делает его антибиотиком выбора для использования в режимах эмпирической терапии и АБП.

Цефотаксим был активен в отношении 79,0% стафилококков, 100% стрептококков и 80–100% грамотрицательных кишечных микроорганизмов, что позволяет использовать его в эмпирической терапии и для АБП.

Очень высокой была чувствительность выделенных штаммов, в том числе синегнойной палочки и неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов к цефтазидиму и амикацину (80–100%).

Клиндамицин был активен в отношении 88% стафилококков и 94% стрептококков. Активность препарата в отношении анаэробных микроорганизмов не изучалась, однако наряду с метронидазолом он входил в схемы антибактериальной терапии возникших инфекционных осложнений.

· Защищенные пенициллины (ампициллин/клавуланат 1,2 г 3 р/сут, пиперациллин/тазобактам 4,5 г 3 р/сут, тикарциллин/клавуланат 3,2 г 3 р/сут).

· Цефалоспорины II–III поколений (цефуроксим 1,5 г 3 р/сут, цефотаксим 1,0 г 4 р/сут, цефтриаксон 2,0 г 1 р/сут и др.).

· Аминогликозиды (как компонент комбинированной терапии): гентамицин 240 мг/сут, нетромицин 400 мг/сут.

· Препараты с антианаэробной активностью (как компонент комбинированной терапии): метронидазол 0,5 г 3 р/сут, линкомицин 0,6 г 3 р/сут, клиндамицин 0,6 г 3 р/сут.

· Препараты резерва: карбапенемы (имипенем 0,5 г 4 р/сут, меропенем 1,0 г 3 р/сут).

· При инфекциях, вызванных MRSA, – ванкомицин 1,0 г 2 р/сут.

· При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой: цефтазидим 2 г 2 р/сут, цефоперазон 2 г 2 р/сут, цефепим 2 г 2 р/сут (в комбинации с аминогликозидами и антианаэробными препаратами), имипенем 1,0 4 р/сут, меропенем 1,0 3 р/сут.

Эмпирическая терапия инфекций мочевыводящих путей: ципрофлоксацин 0,5 г 2 р/сут, офлоксацин 0,4 2 р/сут, амоксициллин/клавуланат 1,2 3 р/сут, цефотаксим 1,0 4 р/сут.

В случае катетер–ассоциированных инфекций мочевыводящих путей, вызванных P.aeruginosa – цефтазидим 2,0 2 р/сут, цефепим 2,0 2 р/сут ± аминогликозиды (амикацин 15 мг/кг/сут).

Амоксициллин/клавуланат 1,2 г 3 р/сут, начиная за 30 мин до начала операции, далее 1,2 г 3 р/сут в течение 1–2 суток.

Цефуроксим 1,5 г за 30 мин до операции, далее 0,75 г 3 р/сут в течение 1–2 суток + метронидазол 0,5 г 3 р/сут.

1. Афиногенов Г.В., Яковлева О.М., Гулова А.Ф. Сравнительные результаты определения чувствительности к аугментину микрофлоры, выделенной от больных в травматолого–ортопедическом стационаре // В сб: Антибиотикопрофилактика в хирургии. Материалы научно–практической конференции, 13 марта 1997 г., Санкт– Петербург. – с. 24–33.

2. Блатун Л.А., Яковлев В.П., Пучкова Л.С. и др. Применение аугментина (амоксициллин/клавуланат) и тиментина (тикарциллин/клавуланат) при лечении гнойных ран кожи и мягких тканей // Антибиотики и химиотерапия, 2000. – т.45, N11.–C.17–20.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Москва. – 1989. – с.

4. Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Сосновикова О.Г. Опыт применения аугментина (амоксициллин/клавуланата) в хирургической клинике// Антибиотики и химиотерапия. –М., –2000. –№ 45. –С. 4–6.

5. Буянов В.М., Маскин С.С., Ковалев А.И., Коровин А.Я., Шестаков Н.Ю. Профилактика микробной контаминации операционных ран// Клиническая хирургия. –1990. –№1. –С. 1–3.

6. Воропаева С. Д. Микрофлора женских половых путей и ее чувствительность к антибактериальным препаратам // Антибиотики и химиотерапия. – 1999. – т.44, N3. –с.42–45.

7. Гостищев В.К. Пути и возможности профилактики инфекционных осложнений в хирургии // В сб: Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии, Москва, 1997. – с.2–11.

8. Гринберг А.А. Гусятин С.Н. Профилактика аугментином (амоксициллин/клавуланатом) послеоперационных инфекционных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости // Антибиотики и химиотерапия, 2000. – т.45, N3. – с. 7–8.

9. Дмитриева И. В. Антимикробная химиотерапия и профилактика инфекционных осложнений у онкологических больных // Дисс. докт.мед.наук, М–ва, 1995. – 282 с.

10. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Антибиотикопрофилактика послеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных // Клиническая антимикробная химиотерапия, 1999.–т.1,N l.–c. 12–17.

11. Дронова О.М. Внутрибольничные инфекции в онкологической клинике // Дисс. ...докт.мед.наук, М–ва, 1991. – 246 с.

12. Захарова И.Н., Коровина Н.А. Эмпирический выбор антимикробных препаратов при инфекции мочевой системы у детей // Антибиотики и химиотерапия, 2001. – T.46.N.3.–C.

13. Зоркин С.Н., Апакина А.В. Эффективность применения аугментина у детей с различными видами инфекций мочевых путей // Антибиотики и химиотерапия, 2001.–T.46.N.3.–C.

14. Карпов О.И., Колесниченко И.Ю., Халиков А.Х., Зайцев А.А. Антибиотикопрофилактика импенемом при абдоминальной гистерэктомии у онкологических больных // Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2000. – т.1, N3.–c.68.71.

15. Кира Е.Ф. Современные принципы антибактериальной профилактики в акушерстве и гинекологии // Материалы научно–практ. конф. –СПб. –1997. С. 13–16.

16. Кузин Н.М., Ефимова Н.В., Сорокина М.И., Дадвани С.А. Антибиотикопрофилактика при плановых операциях в хирургии. В сб.: Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций. –1991. –С.341–343.

17. Лоран Н.И. Мочевые инфекции в урологической практике// Вестник хирургии– 1999.–№ Зс 23–28.

18. Лечение гнойно–септических заболеваний в гинекологии и их профилактика // Метод указания. — Москва. – 2000 г. – 23 с.

19.Манихас Г.М., Зельдович Д.Р., Фридман М.Ф., Крупнев В.В., Лисянская А.С. Рациональная профилактическая антибиотикотерапия послеоперационных осложнений в онкологии//Материалы научно–практ. конф. –СПб. –1997. –С. 24–28.

20. Петухова И.Н., Дмитриева Н.В., Варлан Г.В. Подходы к профилактике хирургической раневой инфекции у онкологических больных // Современная онкология. – 2001. –т.З., N 3. –с.

21. Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Антибиотикопрофилактика в хирургии: взгляд клинического фармаколога // В сб: Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии, Москва, 1997. – с. 12–21.

22. Строганов В.П. Особенности эпидемиологии и микробиологии госпитальных инфекций // Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2000. – т.2, N 3. – 96–98.

23. Фомина И.П. Амоксициллин/клавуланат калия (Аугментин®*) – современное значение в лечении инфекций// Антибиотики и химиотерапия. М., –1997. –№ 42. – С. 36–43.

24. Фомина И.П., Смирнова Л.Б., Гельфанд Е.Б. Антибиотики в профилактике хирургической инфекции (микробиологические и клинические аспекты) //Антибиотики и химиотерапия, 1998. –т.43, N.9. – с.35–43.

25. Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., Кочеровец В.И. Инфекционные осложнения в оперативной гинекологии: проблемы и перспективы// Тез. докл. « Состояние и актуальные проблемы оперативной гинекологии» – Санкт–Петербург, 1992, С.88.

26. Шевола Д., Дмитриева Н.В. Антибиотикопрофилактика в медицинской практике. М., 1999., 128с.

27. Яковлев С.В. Схемы антибактериальной профилактики инфекционных осложнений в хирургии // Клиническая антимикробная химиотерапия, 1999, T.I, N1. –с.32–34.

28. Agrawal N.R., Sundar S. Peri–operative Cefotaxime prophylaxis in gynaecology: single versus triple dose. 9th Mediterrannean Congr. Chemoth., 12–17 June, Milano ( Italy ), 1994, PS 187.

29. Chakalova G. Postradiative and postoperative urinary tract infections in cases with gynecological cancer// In: 5th Biennial Conference on Chemotherapy of Infections Diseases and Malignancies. Salzburg, Austria, March 20–22, 1994. Abstr. № 225.

30. Classen D.C., Evans R.S., Pestotnik S.L. et al. The timing of prophylactic administration of antibiotics and risk of surgical wound infection // N Engi J Med, 1992. – V.326. – pp.281–6.

31. Cromblehoime W.R. Use of Prophylactic Antibiotics in obstetrics and Gynecology. – Clin Obstet Gynecol, 1988, Vol.31, N2, p.466–472.

32. Di Rosa R., Di Rosa E., Panichi G. Anaerobic bacteria in postsurgicat infections: isolation rate and antimicrobial susceptibility// J. Chemother. – 1996. Vol. 8, – P. 91–95.

33. Gall S.A., Hill G. Cefoperazone as a Prophylactic Agent in Abdominal Hysterectomy// Rev Infect Dis. – 1983. – Vol.5, Suppl. – S.200–201.

34. Guideline for Prevention of Surgical Site Infection, 1999 // Infect Control Hosp Epidemiol, 1999. – v.20. – pp.247–280.

35. Gyssens L.C., K–nape J.T.A., van der Meer J.W.M., et al. The Anaesthesist as Determinant Factor of Quality of Antimicrobial Prophylaxis in Surgery //7–th Eur Congr Clin Microbiol Infect Dis, March 26–30, 1995, Vienna, Austria. – Abstr.1250.

36. Hayashi H., Yaginuma Y., Yamashita Т., et al. Intra–operative intravenous vs. Preoperative oral antibiotic prophylaxis in gynecologic surgery. A prospective randomized study // In: 21–st International Congress of Chemother, July 4–7, 1999, Birmingham, Great Britain. – Abstr. 507.

37. Hemsell D.L., Johnson E.R., Bawdon R.E. et al. Cefoperazone and Cefoxitin Prophylaxis for Abdominal Hysterectomy// Obstet & Gynec. – 1984. – V.63, N.4. – pp. 467–472.

38. Hemsell D.L., Martin J.N., Pastorek J.G. II, et al. Single–dose Antimicrobial Prophylaxis at Abdominal Hysterectomy: Cefamandole vs.Cefotaxime // J Reproduct Med. – 1988. – V.33,N12.–pp.939–944.

39. Houang E.T. Antibiotic Prophylaxis in Hysterectomy and Induced Abortion. A Review of the Evidence. – Drugs, 1991, 41 (1), pp. 19–37.

40. latrakis G., Sakellaropoulos G., Georgoulias N. et al. Gynecologic cancer and surgical infectious morbidity// Clin. Exp. Obstet. Gynecol. –1998. –Vol. 25. – P. 36–37.

41. Kucera E., Benesova 0. Intravenous administration of Augmentin in the prevention of infectious complications in abdominal hysterectomy// J. Ceska Gynekol. – 1996. – Vol. 61, –P.148–50.

42. Lalla F. de Antimicrobial Chemotherapy in the Control of Surgical Infectious Complications // J Chemother, 1999. – V. 11, Suppl.2. – р.31.

43. Lindert A.C.M. van, Giltaij A.R., Derksen M.D. et al. Single–dose prophylaxis with broad–spectrum penicillins (piperacillin and mezlocillin) in gynecologic oncological surgery, with observation on serum and tissue concentrations // Europ J Obstet &Gynec ans Reproductive Biol. – 1990. – V. 36.–pp. 137–145.

44. Mayer H.O., Petru E., Haas J. and Heydarfadai M. Perioperative antibiotic prophylaxis in patients undergoing radical surgery for gynecological cancel single dose versus multiple dose administration// Eur. J. Gynecol. Oncol. . – 1993. –14 (3). – Р. 177–181.

45. McDonald M., Grabsch E., Marshall C., et al. Single– versus multiple–dose antimicrobial prophylaxis for major surgery: a systematic review // Aust N Z J Surg, 1998. – V.68. – pp.388—396.

46. Medeiros A.A. Evolution and dissemination of p– lactamases accelerated by generations ofp– lactam antibiotics// Clin. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 24, S 10– 45.

47. NCCLS Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Ninth Informational Supplement. NCCLS document M 100–S9// NCCLS, 1999. – V.19, N 1. – p.1–104.

48. Nichols R.L. Surgical antibiotic prophylaxis // Med Clin North Am, 1995. – V.79, N3. – 509–522.

49. Novelli A. Antimicrobial Prophylaxis in Surgery: the Role of Pharmacokinetics // J Chemother, 1999. – V. 11, Suppl.2. – р.56.

50. Scaglione F. Pharmacotherapy – the Facts and Fantasies of Prophylaxis and Combined Therapies//Eur J Surg, 1997.–Suppl.578.–pp.H–15.

51. Scher K.S. Studies on the duration of antibiotic administration for surgical prophylaxis // Am Surg, 1997. – V.63. – pp.59–62.

52. Sevin В., Ramos R., Lichtinger M, et al. Antibiotic prevention of infections complicating radical abdominal hysterectomy. – Obstet Gynecol, 1984, 64: 539.

53. Shinagava N. [A questionnaire survey on the theory of postoperative infection prophylaxis in gynecology] // Kansenshogaku Zasshi. – 2001. – V.75, N.5 – pp.390–397.

54. Stamm W.E. The Epidemology of Urinary Tract Infections: Risk Factors Reconsidered // 39–th ICAAC, Sept 26–29, 1999, San Francisco, California, USA. – Abstr.1353.

55. Taylor E.W. Surgical Infection: Current Concerns // Eur J Surg, 1997. – Suppl.578. – pp.5–9.

56. Taylor G., Herrick Т., Mah M. Wound infections after hysterectomy: opportunities for practice improvement // Am J Infect Control. – 1998. – V.26, N.3. – pp. 254–7.

57. Trimbos J.B., Lindert A.C.M. van, Heintz A.P.M. et al. Piperacillin for prophylaxis in gynecological surgery // Europ J Obstet &Gynec ans Reproductive Biol. – 1989. – V. 30. –pp.141–149.

58. Willson A., Shrimpton S., Jaderberg M. A meta–analysis of the use of amoxycillin/ clavulanic acid in surgical prophylaxis// J. Hosp. Infection – 1992. – Vol. 22, Suppl. A. – P. 9–23.

59. Wong E.S. CDC Guideline for Prevention of Catheter–associated Urinary Tract Infections // Urinary Tract Infections, 1981.– pp. 1–5.

60. Zeienitsky S.A., Ariano R.E., Silverman R., et al. An Analysis of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters as Predictors of Surgical Prophylaxis Efficacy // 40–th Interscience on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 17–20, 2000, Toronto, Ontario, Canada. – Abstr. 1393.

61. Zivny J., Mara M., Jedlickova A. et al. Antibiotic prophylaxis of infectious complications in gynecologic surgery// Ceska Gynecol. – 1997. Vol. 62, – P. 204– 212.