Метаболический синдром при гиперандрогении у девочек

Докт. мед. наук доцент Д.Е. ШИЛИН
Кафедра эндокринологии детского и подросткового возраста, Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ

Пубертатный период является рубежной и крайне важной фазой развития человека. Окончательное становление репродуктивной функции, детородный прогноз и фертильность, финальный рост и метаболический статус у взрослого поколения во многом зависят от того, насколько у подростка полноценно протекает и благополучно завершается период полового созревания.

При оценке вступления ребенка в период полового созревания клиницисты вплоть до начала 90-х годов нынешнего столетия придавали решающее значение ведущему, и как тогда считалось, единственному индикатору – хронологическому сроку начала формирования отдельных вторичных половых признаков, а именно: у девочек – возрасту появления классических симптомов пубертата (телархе, пубархе и менархе). При этом, если пубертат стартовал в физиологически нормальные сроки (в 8-13 лет), практически не обращалось внимание на последовательность возникновения этих признаков. Такой подход как в отечественной, так и в зарубежной практике сложился в результате априорных представлений о том, что у лиц женского пола существует два варианта начала созревания (с эстрогенной манифестацией – в виде созревания молочных желез [телархе] – у 90-95%, и с андроген-обусловленным дебютом – половым оволосением [пубархе] – у остальных 5-10%). Причем заявлялось, что оба варианта являются физиологической нормой. К сожалению, подобный взгляд на физиологию пубертата у девочек, не получивший в то время глубокого научного анализа, был принят на веру и широко распространился в клинической практике.

Удивительно, но еще в 70-80 годы аналогичная клиническая маска у мальчиков (половое оволосение до начала созревания гонад) после обстоятельного изучения (благодаря работам Dickerman Z. et al. и ленинградской группы проф. Скородка Л.М.) была признана вариантом функциональной патологии мужского гонадостата, названной синдромом неправильного пубертата. В те же годы, как и ранее, из-за отсутствия попыток проследить пубертатный и постпубертатный катамнез девочек с подобным “непоследовательным” (инверитрованным) началом полового развития ошибочно признавалось не принципиальным и не столь уж важным, что у кого-то из детей созреванию эстроген-зависимых тканей (молочных желез) предшествовал андроген-зависимый признак (рост волос в паховой и/или подмышечной области). Напротив – главным считалось, что женский пубертат “все же начался и все-таки в срок”.

ИЗОЛИРОВАННОЕ ПУБАРХЕ – СИМПТОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК

Вместе с тем, события в области репродуктивной эндокринологии подросткового возраста, последовавшие после 1992 года, убедительно продемонстрировали неправомочность данного взгляда на физиологию течения полового созревания у девочек и указали на явно недоброкачественный (патологический) характер его исходов. К концу XX века сформировалась тщательно и всесторонне аргументированная альтернативная научная концепция, которая принимает во внимание два установленных факта (как очевидных, так и решающих).

Во-первых, после разносторонней оценки получило признание мнение, что парадоксальный феномен инвертированного появления вторичных половых признаков у девочек (половое оволосение до увеличения молочных желез, то есть пубархе/аксиллархе до телархе – андрогенизация до эстрогенизации) не является вариантом здоровой “нормы”. Скорее и напротив: изолированное пубархеу девочки (ИП, изолированное от симптомов эстрогенизации; независимо от сроков его манифестации – в нормальные сроки [после 8-8,5 лет], так же как и преждевременное [в младшем возрасте]) вовсе не является признаком физиологического полового созревания. Это псевдопубертатный симптом. Это самый ранний признак патологической андрогенизации женского организма в детском возрасте. Под маской “безобид-ного” ИП кроется дебют разной репродуктивной патологии, которая в последующие годы манифестирует иными (классическими, но более поздними!) симптомами гиперандрогении. В том числе, эта “отсроченная” клиника осложняется наиболее распространенной у женщин детородного возраста формой гиперандрогенной патологии – синдромом поликистозных яичников (ПКЯ; синонимы: синдром Штейна-Левенталя, первичный поликистоз яичников, гиперандрогенная дисфункция поликистозных яичников). На наш взгляд, ИП у девочек – это своеобразный “детский” эквивалент гирсутизма – клинического симптома, формирующегося у взрослых женщин с гиперандрогенией позднее, по мере возрастного созревания чувствительности рецепторов кожи к андрогенам.

Во-вторых, несмотря на сходство клинических проявлений данного патологического феномена у детей разного пола, изолированная презентация полового оволосения до физиологической активации гонад (до истинного гонадархе) у девочек справедливо именовать особым клиническим термином – синдромом ИП, что подчеркивает яркую этиопатогенетическую специфичность, четкую морфолого-нозологическую обособленность, явное клинико-диагностическое и прогностическое своеобразие патологии женского организма от “мальчукового” синдрома неправильного пубертата. Кратко упомянем основные отличитель-ные особенности: ИП у девочек является более распространенным и гетерогенным синдромом, чем неправильный пубертат у юношей, а его отдаленные последствия крайне неблагоприятно отражаются в последующей жизни на детородной способности женщины и других репродуктивных функциях, нередко его исходом служит первичное бесплодие, а в более зрелом возрасте существенно нарастает риск отдельных онкологических заболеваний и ускоренной манифестации болезней, именуемых геронтологами “букетом старения”.

ИЗОЛИРОВАННОЕ ПУБАРХЕ У ДЕВОЧЕК: НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕЗА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Сложившаяся к началу 90-х годов неудовлетворенность клиницистов и исследователей попытками объяснить все случаи чрезмерного (exaggerated) адренархе у девочек первично надпочечниковой патологией вызвало закономерное разочарование в надежности адреналовой модели патогенеза ИП с точки зрения мягкого ферментного блока. Более того, к тому времени было опубликовано совершенно удивительное наблюдение, что у детей с гиперергической реакцией 17a -гидроксипрогестерона на АКТГ, чаще всего имеющих нормальный ответ кортизола, это интерметаболит также избыточно реагирует на стимуляцию яичникового стероидогенеза люлиберином и его аналогами (нафарелином, леупролидом и др.).

Параллельно при оценке овариальной продукции андрогенов у этих пациенток выявлена гиперергическая реакция на люлиберин также андростендиона и тестостерона. Причем эти находки обнаружены как в момент дебюта ИП, так и в последующие годы на фоне пубертата (своевременное начало которого тут же, как правило, осложняется грубой менструальной дисфункцией по типу опсоменореи и прогрессированием андрогенизации гирсутизмом и угревой болезнью), либо вскоре после него (при манифестации классических клинико-гормональных и инструментально-морфологических проявлений синдрома ПКЯ).

Поэтому возникла потребность вернуться вновь, но на новых методических подходах к оценке теории смешанного адренало-овариального происхождения избыточной продукции андрогенов у девочек с ИП. Выдающуюся роль в этом вопросе сыграла публикация Р.Розенфельда и соавт. (1990), впервые предположивших, что в отсутствие синтетического блока продукции глюкокортикоидов парадоксальная синхронная гиперпродукция D⁵- и D ⁴-стероидов как сетчатой зоной коры надпочечников, так и текальными клетками яичников связана не с дефицитом определенных ферментов, а напротив, с их патологически усиленной активностью. Сопоставление реакции всех этих стероидов на стимуляцию с их базальными уровнями привело к гипотезе о синхронном усилении эффектов сразу двух энзимов – 17a -гидроксилазы и С17,20-лиазы. Это научное событие, которое по праву можно признать революционным, практически совпало по времени с открытием того, что активность обоих ферментов, причем в обеих стероид-продуцирующих эндокринных железах, контролируется единым регулятором – цитохромом Р450с17a , а он, в свою очередь, регулируется (опять-таки и в надпочечниках, и в яичниках параллельно) единым универсальным геном CYP17, локализующимся на 10-й хромосоме (1991). Дисрегуляция цитохрома приводит в возрасте 5-10 лет к чрезмерному адренархе, клинически проявляющемуся ИП (в результате избыточного синтеза дегидроэпиандростерона и андростендиона), а оно позднее, в пубертатном периоде, на фоне активации гонад уступает место овариальной гиперпродукции более активных андрогенов (тестостерона и др.), вызывающих формирование синдрома ПКЯ.

С врачебной и медико-социальной точки зрения, наиболее интригующим следствием расшифровки загадки ИП, выступающего у девочек, с современных позиций, как вариант синдрома гиперандрогении в детстве, стало обнаружение при данном состоянии уже в перипубертатном возрасте лабораторных индикаторов разнообразной патологии углеводного и жирового обмена. Установлено, что при синдроме ИП у девочек уже в столь раннем возрасте имеются маркеры таких метаболических нарушений, которые во взрослой практике получили название “синдрома ИКС” или метаболического синдрома. Казалось бы, так недавно в рамках этого синдрома насчитывали всего четыре грозных для здоровья и продолжительности жизни фактора (ожирение + сахарный диабет + артериальная гипертензия + дислипидемия), из-за чего его образно окрестили “смертельным квартетом”! Но уже сегодня для популяции детей с ИП, как и для девушек-подростков и молодых женщин с ИП в недавнем препубертатном анамнезе, к числу проявлений метаболического синдрома можно отнести уже не менее пяти уточненных признаков, позволяющих условно обозначит его как “ГИПЕР-квинтет или созвездие семи Г” (таблица 1).

Оказалось, что уже в возрасте до 10 лет у девочек с ИП начинают формироваться отчетливые лабораторные признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинизма (таблица 2), Последние по мере взросления и вступления в пубертат активно прогрессируют, чем определяют последующую манифестацию клинических признаков нечувствительности тканей к инсулину (в виде известных вариантов интолерантности к глюкозе и нарушений липидного обмена – таблица 3). Все это сочетается с нарастанием проявлений гиперандрогении. Таким образом, признается, что по наличию патологической рецепции инсулина юные пациентки (с “мягкой” андрогенизацией – синдромом ИП) практически не отличаются от взрослых больных (с осложненной гиперандрогений – синдромом ПКЯ). Причем, также как и у больных старшего возраста, для начальной стадии в детстве рефрактерность инсулиновых рецепторов характерна для абсолютного большинства девочек с ИП независимо от наличия ожирения.

Таким образом, на сегодняшний день практически не вызывает сомнений неслучайное сочетание при функциональных (неопухолевых) вариантах ИП и при синдроме ПКЯ, с одной стороны, адренало-овариальной гиперандрогении, а с другой, инсулинорезистентности. Поначалу существовали попытки придать этому тандему характер взаимной обусловленности и причинно-следственную связь. Одни авторы находили аргументы в пользу первичности

Таблица 2.

СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ И СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА НА ФОНЕ СТАНДАРТНОГО ГЛЮКОЗОТОЛЕРАНТНОГО ТЕСТА (1,75 г/кг м. т.), ХАРАКТЕР БАЗАЛЬНОЙ ПРОДУКЦИИ И АКТИВНОСТИ РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ У ДЕВОЧЕК С ПАТОЛОГИЧЕСКИМ ПУБАРХЕ (по L. Ibá ò ez et al., 1997 и 1998)

Примечание 1: сведения, представленные стрелками, N приведены в сравнении с сопоставимым по возрасту, физической и половой зрелости контролю из числа здоровых девочек ( – p < 0,05; или ¯ ¯ – p < 0,01; – p < 0,001); N – нормальные значения, сопоставимые с контролем.

Примечание 2: сведения, представленные звездочками, приведены в сравнении с препубертатными уровнями у пациенток с преждевременным пубархе на стадии 1 (*– p < 0,05; ** – p < 0,01; *** – p < 0,001).

Примечание 3: все патологические отклонения отмечены независимо от наличия ожирения, но сохраняли статистическую значимость после поправки на индекс массы тела.

гиперандрогении, которая разными способами может влиять на передачу инсулинового сигнала на рецептор клеточной мембраны в инсулин-зависимых тканях или искажать его эффекты на пострецепторном уровне в клетке. Другими исследователями получены не менее убедительные данные о первичной роли инсулинорезистентности в стероид-синтезирующих клетках, которая через механизм гиперинсулинизма и путем локального повышения продукции инсулиноподобных ростовых факторов усиливает чувствительность надпочечников к

Таблица 3.

СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ БАЗАЛЬНОГО ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У ДЕВОЧЕК С ПАТОЛОГИЧЕСКИМ ПУБАРХЕ (по L. Ibá ò ez et al., 1998)

АКТГ, а гонад к ЛГ и, тем самым, запускает гиперпродукцию андрогенов. Но теперь более убедительно зазвучали данные, что первично инициирующая роль отсутствует у обоих участников дуэта “гиперандрогения+гиперинсулинизм” – они способны взаимно отяжелять течение конкурентной патологии, но не обуславливают возникновение и развитие друг друга.

Самым свежим достижением в этой бурно развивающейся научной концепции является серия новейших доказательств, связывающих два параллельно текущих патологических процесса в единый патогенетический узел, а его, в свою очередь, привязывающих к наиболее ранней манифестации гиперандрогении – к синдрому ИП. Речь идет о том, что как в состав молекулы инсулинового рецептора, так и в структуру цитохрома Р450с17a в надпочечниках и половых железах входит аминокислота серин, избыточное фосфорилирование которого серин-треонин-киназой (цАМФ-зависимой протеин-киназой С) вызывает:

снижение чувствительности инсулинового рецептора, приводя к формированию инсулинорезистентности и широкого шлейфа ее метаболических осложнений, и

одновременное повышение активности стероидогенного цитохрома, вызывая манифестацию адренало-овариальной гиперандрогении и каскад последущих репродуктивных аномалий.

Примечательно, что все эти события закладываются, по-видимому, еще раньше – на этапе пренатального созревания плода. Как оказалось, девочки с препубертатным ИП, гиперандрогенемией и гиперинсулинизмом (а их в структуре синдрома, как минимум, около половины) отличаются от здоровых сверстниц и пациенток с ИП без гиперинсулинизма существенно более низкой массой тела при рождении и наличием иных признаков внутриутробной задержки развития (L. Ibanez et al., 1998).

Таким образом, всего за десять лет уходящего столетия удалось расшифровать множество тонких механизмов синдрома ИП, раскрыть многие его секреты и по-новому взглянуть (таблица 4) на его естественную эволюцию и формирование синдрома ПКЯ, от которого в мире сегодня страдает каждая двадцатая женщина детородного возраста (около 5%). Пожалуй, единственной загадкой феномена ИП становится новый вопрос – о причинах пренатальной индукции фетальной задержки развития и избыточного фосфорилирования серина.

Ответы на вопрос о первичных механизмах внутриутробного репрограммирования созревания, роста и последующих гормонально-метаболических последствий нам придется искать в XXI веке. Но, судя по многочисленным гипотезам, возникшим по этой проблеме уже сегодня (а они сами по себе заслуживают отдельной публикации), патогенез этого феномена будет расшифрован в ближайшие годы.

Таблица 4.

ЭВОЛЮЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ В ПРОЦЕССЕ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

И тогда перед нами откроется удивительная перспектива – возможность разработки системы первичной профилактики репродуктивных нарушений и болезней старения у взрослой женщины еще на этапе ее собственного внутриутробного развития.

ПРОФИЛАКТИКА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА: ВОЗМОЖНА УЖЕ В ДЕТСТВЕ

Согласно современным представлениям, для педиатра в любом случае более насущной, а для здоровья ребенка наиболее важной становится иная проблема. Сегодня наиболее актуальной и приоритетной для детских эндокринологов стала задача вторичной профилактики – предупреждение эндокринных и метаболических осложнений гиперандрогении и инсулинорезистентности в детстве (синдрома ИП у девочек). В свете доказанного высокого риска трансформации функционального ИП в синдром ПКЯ с его грозными метаболическими исходами совершенно очевидна необходимость уточнения состояния углеводного и жирового обмена (известными клинико-лабораторными способами).

Даже при нормальных показателях рутинного обследования (глюкозотолерантного теста и базальной липидограммы) уже с этого возраста оправдана непрерывная программа ранних профилактических мероприятий, направленных на предупреждение ожирения, гиперинсулинизма и преждевременного атерогенеза. Ребенку наиболее просто привить такие стереотипы здорового питания и поведения, которые не будет лишними на протяжении всей последующей жизни. Следует уточнить, что эта программа не сводится к размытым рекомендациям абстрактно “здорового образа жизни”. Комитетами по питанию Американской педиатрической академии и Американской ассоциации кардиологов в 1987 были даны четкие указания по “Профилактике атеросклероза у взрослых с детства”.

На этом основании в семье ребенка с ИП (после исключения органических причин заболевания и врожденной дисфункции коры надпочечников, доля которых в структуре синдрома крайне невелика) следует придерживаться следующих конкретных советов врача:

жиры в питании должны составлять не более 30% от суточного калоража, при этом особенно важно сократить потребление продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров (их должно быть не более 10% от общего липидного рациона). По недавно опубликованным данным диетологов, педиатров и кардиологов такая генеральная стратегия питания популяции не вредна даже на фоне периодов быстрого роста и полового созревания и особенно полезна при наличии генетического риска ранней манифестации метаболического синдрома. Напомним, что именно такой риск и присущ детям с препубертатной гиперандрогенией, протекающей под маской ИП;

рафинированные углеводы необходимо максимально ограничивать;

физические нагрузки, спорт надо из разряда эпизодических занятий и упражнений перевести в режимные мероприятия, превратить из в обязательную часть распорядка каждого дня;

родителям уже с детства следует ненавязчиво, но настойчиво разъяснять ребенку вред от курения, поскольку никотин, как установлено специальными исследованиями, способствует усилению и прогрессированию гиперандрогении.

Эти общеизвестные истины воспитания и питания любого здорового ребенка для юной пациентки с ИП должны стать реальностью и соблюдаться ею особенно неуклонно.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я Л И Т Е Р А Т УР А

Малявская С.И., Шилин Д.Е. Поликистоз яичников у девушек как исход изолированного пубархе у детей. / III Всероссийский съезд эндокринологов (4-7 июня 1996 г., Москва) // Тезисы докладов. – М. – 1996. – С. 230.

Шилин Д.Е., Малявская С.И. Эхографическая картина поликистозных яичников при изоли-рованном пубархе. // Там же. – С. 237.

Шилин Д.Е. Ретроспективная оценка течения пубертата при синдроме гиперандрогении. // Проблемы эндокринологии. – 1996. – Т. 42. – № 1. – С. 20-25.

Шилин Д.Е. Синдром изолированного пубархе у девочек: новый взгляд на старую проблему. // Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии: Материалы республикан-ского совещания-семинара главных детских эндокринологов субъектов Российской Федера-ции (12-13 октября 1999 г., г. Смоленск). – М. – 1999. – С. 112-126.

Шилин Д.Е. Клинический анализ частоты, причин и исходов поздно выявленной первичной аменореи. // Проблемы эндокринологии. - 1992. - Т. 38. - № 4. - С. 51-52.

DodicM., Peers A., Coghlan J.P., Wintour M. Can excess glucocorticoid, in utero, predispose to cardiovascular and metabolic disease in middle age? // Trends in Endocrinology and Metabolism. – 1999. – Vol. 10. – N 3. – P. 86-91.

Ibá ò ez L., Potau N., Chacon P. et al. Hyperinsulinemia, dyslipidemia and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche. // Diabetologia. – 1998. – Vol. 41. – P. 1057-1063.

Ibá ò ez L., Potau N., Zampoli M. et al. Hyperinsulinemia and decreased insulin-like growth factor-binding protein-1 are common features in prepubertal and pubertal girls with a history of premature pubarche. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. – Vol. 82. – N 7. – P. 2283-2288.

Langstrom H., Seppanen R., Jokinen E. et al. Influence of dietary fat on the nutrient intake and growth of children from 1 to 5 age: the special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project^1,2,3. // Am. J. Clin. Nutrition. – 1999. – Vol. 69. – N 3. – P. 516-523.

Ristow M. The role of PPARg in type 2 diabetes and obesity. // Topical Endocrinology. – 1999. – Suppl. 6. – P.20-21.

Rosenfield R.L., Barnes R.B., Cara J.F. , Lucky A.W. Dysregulation of cytochrome P450c17a as the cause of polycystic ovarian syndrome. // Fertil. Steril. –1990. – Vol. 53. – P. 785-790.

Shilin D.E. and Malyavskaya S.I. Morphometric predictors of polycystic ovary syndrome in isolated pubarche. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. – 1995. – Vol. 6. – Suppl. 2. (5th World Congress on Ulltrasound in obstetrics and gynecology. - Japan, Kyoto. - Book of Abstracts). – P. 174-174. – Abstr. P-77.

Shilin D.E. and Malyavskaya S.I. Polycystic ovaries in adult as a consequence of isolated pubarche in childhood. / Ibid. – Abstr. P-78.

Slyper A.H. Childhood obesity, adipose tissue distribution, and the pediatric practitioner. // Pediatrics. – 1998. – Vol. 102. – N 4. – P. e4.

Van den Brande J.L. Programming of growth and other body function. // Clin. Pediatr. Endocrinol. – 1998. – Vol. 7. – Suppl. 11. – P. 69-75.