Современные сахаросодержащие средства в лечении сахарного диабета 2 типа

К.м.н. А.Ю. Майоров, И.В. Науменкова
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Количество больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) неуклонно возрастает. По данным Diabetes Atlas 2000, в мире зарегистрирован 151 миллион больных СД2. В то же время эксперты говорят о том, что количество невыявленного сахарного диабета (СД) может превышать регистрируемый сегодня уровень в 2–3 раза. Поэтому рациональная фармакотерапия этого заболевания является предметом многочисленных научных и клинических исследований. Одним из самых крупных исследований последнего времени явилось Британское проспективное исследование по контролю сахарного диабета и развитию осложнений (UKPDS). Оно продолжалось около 20 лет, в нем участвовало более 5000 больных СД2. Больные были разделены на группы, получавшие с момента выявления СД разные виды лечения: только диету, различные пероральные сахароснижающие препараты, инсулинотерапию.

Исследование показало возможность уменьшения частоты осложнений заболевания при интенсивной тактике лечения. Было продемонстрировано, что снижение уровня гликированного гемоглобина HbA_1c на 1% (в результате интенсивного лечения СД с применением различных методов в течение 10 лет) снижает частоту осложнений СД в целом на 21%, микрососудистые осложнения на 35%, инфаркт миокарда на 18%, инсульт на 15%, смертность по диабету на 25%, общую смертность на 17%. С учетом большой опасности хронической (и часто не осознаваемой пациентами и даже врачами) декомпенсации СД в плане развития сосудистых осложнений, в последние годы разработаны более жесткие критерии компенсации (точнее сказать, цели лечения) СД2 (табл. 1) и пересмотрены некоторые терапевтические подходы к данной группе больных. Последний пересмотр этих критериев был проведен в 1998-99 гг. после изучения результатов исследования UKPDS.

Дополнительная цель: прекращение курения или уменьшение, насколько это возможно.

Одной из целей лечения сахарного диабета следует считать и снижение веса при его избытке.

Основными принципами лечения СД2 в настоящее время являются:

Эффективное лечение СД2 невозможно без соблюдения диеты, вне зависимости от того, получает больной дополнительно какиелибо сахароснижающие средства (в том числе инсулин) или нет. Питание больного СД2 должно отвечать ряду требований:

1. Оптимизация массы тела (для 80-90% больных с избытком массы ее снижение).

2. Предотвращение постпрандиальной (после еды) гипергликемии.

3. Профилактика или лечение факторов риска сердечнососудистых заболеваний (дислипидемии, артериальной гипертонии).

4. Соблюдение всех принципов здорового питания, включая правильные соотношения всех необходимых нутриентов, достаточное количество витаминов, минеральных веществ и т.д.

Основную причину нарушения углеводного обмена при СД2 составляет избыточная масса тела. Многочисленными исследованиями уже давно доказано, что у большинства больных снижение массы тела позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, уменьшить инсулинорезистентность, а также получить положительный эффект в отношении часто сопутствующих артериальной гипертонии и дислипидемии. Достигнуть снижения веса можно только путем ограничения калорийности рациона. Физическая нагрузка при СД2 играет, как правило, вспомогательную роль и особенно важна для длительного поддержания полученного эффекта.

Следует помнить, что не имеет смысла рекомендовать больному точный подсчет калоража. Вопервых, это практически невозможно. Человек питается смешанной пищей, а таблицы калорийности содержат информацию лишь о продуктах в чистом виде, что ведет к грубым ошибкам при попытках подсчета калорийности реального питания. Вовторых, взвешивание каждого куска, постоянная сверка с таблицами калорийности, лишают процесс питания гедонической (доставляющей удовольствие) ценности. Собственно говоря, важно не столько само по себе рекомендуемое количество калорий, сколько реальное сокращение калорийности по сравнению с предшествующим питанием, которое и привело к избытку веса. Информация о низкокалорийной диете для больного должна быть простой, ясной и применимой в его повседневной жизни. Исходя из калорийности компонентов пищи (вода 0 ккал, 1 г белка 4 ккал, 1 г углеводов 4 ккал, 1 г жира 9 ккал, 1 г алкоголя 7 ккал), основные принципы низкокалорийной диеты сводятся к следующему: вопервых, необходимо исключить или резко ограничить высококалорийные продукты богатые жирами, алкоголь, сахар и сладости; вовторых, употреблять в меньшем по сравнению с прежним (т.е. привычным для данного больного) количестве продукты средней калорийности белки и крахмалы; втретьих, свободно, без всяких ограничений, употреблять (замещая уменьшившийся за счет перечисленных ограничений объем питания) низкокалорийные продукты овощи, зелень, некалорийные напитки.

Большинству больных СД2 следует рекомендовать дробное питание (56 раз в день малыми порциями). Оно позволяет избежать сильного чувства голода при уменьшении привычного объема питания, а также препятствует как постпрандиальной гипергликемии (порция углеводов в каждом приеме пищи должна быть невелика), так и гипогликемиям у больных на медикаментозной сахароснижающей терапии (частый прием небольших количеств углеводов).

Предотвращение постпрандиальной гипергликемии является вторым принципом диеты для больного СД2. Часто ему придают первостепенное значение, забывая, что патогенетически более важной является нормализация массы тела. Кроме дробного режима питания, снизить постпрандиальную гликемию помогают следующие меры: исключение из диеты легкоусвояемых углеводов в чистом виде (сахара, меда, сладких напитков, фруктовых соков), увеличение количества растительных волокон в пище, минимальная кулинарная обработка.

Диетические рекомендации для больных с нормальной массой тела сводятся, в конечном итоге, только к устранению высокой постпрандиальной гликемии. Сокращения калорийности рациона им, разумеется, не требуется.

Физические упражнения рассматриваются как важный метод в структуре комплексной терапии СД2. Кроме ускорения снижения веса, физическая активность сама по себе улучшает чувствительность к инсулину и, как следствие этого показатели состояния углеводного обмена, а также нормализует липидемию. Считается, что наиболее приемлемой и безопасной (в связи с наличием сопутствующих заболеваний) тактикой физических упражнений являются занятия с начальной продолжительностью 5-10 минут и постепенным увеличением времени до 30-40 минут по крайней мере 2-3 раза в неделю. Если больной получает сахароснижающие препараты, на первый план должна выдвигаться осторожность в связи с возможной гипогликемией.

Подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение желаемой степени компенсации заболевания у больных СД2 представляют определенные сложности. Это обусловлено значительной гетерогенностью СД2, которая затрудняет поиск патогенетического лечения в каждом конкретном случае.

Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) при впервые выявленном СД2 рекомендуется, если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена. К сожалению, зачастую приходится назначать ПССП при сохраняющейся декомпенсации СД на фоне явного несоблюдения диеты. Альтернативой здесь могло бы быть направление в Школу диабета для группового обучения с целью изменения отношения к питанию или привлечение психолога к процессу изменения поведения пациента.

1. Производные сульфонилмочевины

2. Бигуаниды

3. Ингибиторы a-глюкозидаз

4. Прандиальные регуляторы гликемии

5. Тиазолидиндионы

6. Комбинированные препараты.

Механизмы действия этих классов препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Дополнительный механизм действия замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике и за счет этого уменьшение постпрандиального подъема гликемии.

Невзирая на факт наличия у больных СД2 гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся инсулинорезистентности собственного инсулина оказывается недостаточно и необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию гормона в крови. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретогогов, т.е. их действие основано прежде всего на способности стимулировать секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран b-клеток. Это связывание приводит к закрытию АТФзависимых калиевых каналов и деполяризации мембран b-клеток, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина. Таким образом, ПСМ активируют тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью.

ПСМ делятся на препараты первой и второй генерации. Основное отличие препаратов второй генерации от первой заключается в их большей активности. Так,препараты второго поколения оказывают в 50100 раз более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с таковыми первой генерации, в связи с чем применяются в значительно меньших дозах. Соответственно, риск побочных эффектов у препаратов второй генерации ниже, чем у первой. В настоящее время в клинической практике (во всяком случае в России) применяются только ПСМ второй генерации. Все ПСМ имеют в целом сходную структуру, и их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Но некоторые различия в химической структуре приводят к тому, что каждый из них имеет свои особенности действия, которые позволяют оптимально использовать их в тех или других ситуациях.

Назначают ПСМ с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1-2 недели) оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемичеких состояний у лиц старческого возраста.

Глибенкламид остается одним из наиболее широко применяемых в мире ПСМ. Он обладает максимальным сродством к АТФзависимым Кканалам b-клеток, в связи с чем оказывает мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии, обычно в случае нарушения режима питания или показаний к его применению. В настоящее время в России применяются как немикронизированные формы глибенкламида, так и микронизированные.

Биодоступность немикронизированной формы составляет до 70%, а концентрация в крови достигает максимума через 46 ч после приема препарата внутрь. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, сахароснижающий эффект сохраняется до 24 ч. Выводится из организма на 50% почками и на 50% с желчью. Суточная доза может варьировать от 2,5 до 20 мг (обычно составляя 10-15 мг) и назначается обычно в 12 приема. Часто применяемое в обычной практике назначение в 3 приема не является обоснованным в отношении увеличения его эффективности. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 30 мин до еды.

Появившиеся в последние годы микронизированные формы (1,75 и 3,5) характеризуются почти полной биодоступностью, особенными фармакокинетикой, фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание, в связи с чем может быть сокращен интервал между приемом препарата и пищи. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, т.е. лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30-40%, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг/сут.

Глипизид в настоящее время представлен двумя основными формами: традиционной и новой ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система).

Начальная доза препарата 2,5-5 мг, максимальная суточная 20 мг. Время действия традиционной формы препарата составляет 12-24 ч, поэтому он назначается в основном 2 раза в день перед приемами пищи. Новая форма глипизида ГИТС выпускается под названием ретард. Отличие ее от традиционной формы глипизида заключается в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой для воды мембраной. Ядро разделено на два слоя: активный, содержащий препарат, и слой, содержащий инертные компоненты, однако обладающие осмолярной активностью. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое выдавливает активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие, образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Таким образом, поступление препарата из таблетки в желудочнокишечный тракт осуществляется постоянно и постепенно, до тех пор, пока не изменяется осмотический градиент. После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме повышается постепенно, достигая максимума через 6-12 ч. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 24 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Это более удобно и повышает приверженность больного лечению. ГИТС форма достаточно безопасна в плане гипогликемических реакций. Это качество препарата особенно ценно для пациентов старше 65 лет риск развития гипогликемий у которых выше.

Гликлазид (Диабетон), помимо сахароснижающего эффекта (более мягкого, чем у глибенкламида), оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных СД. Также считается, что гликлазид наиболее хорошо стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая нарушена при СД2. Период полувыведения составляет 12 ч, поэтому чаще всего применяется в 2 приема. Метаболизируется в печени, большая часть выводится почками. Начальная суточная доза 40-80 мг, максимальная 320 мг. Совсем недавно появилась новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением Диабетон МВ. Почти 100% биодоступность позволила снизить дозу гликлазида при использовании такой формы до 30-120 мг в сутки. Длительность действия составляет 24 ч, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина. Такой режим применения, а также действие гликлазида преимущественно на первую фазу секреции инсулина обеспечивают меньший риск гиперинсулинемии. Результатом такого, более мягкого, действия является низкая частота гипогликемий, отсутствие прибавки веса и относительно более позднее развитие вторичной резистентности к препарату.

Гликвидон является единственным сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек: 95% полученной дозы препарата выводится через желудочнокишечный тракт и лишь 5% через почки. В связи с тем, что другие сахароснижающие препараты выводятся в значительной мере через почки, при диабетической нефропатии или сопутствующем поражении почек высок риск их кумуляции с развитием тяжелых гипогликемий. Начальная доза 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают (при необходимости до 120-180 мг). Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день.

Глимепирид имеет ряд специфических особенностей. Он отличается от других ПСМ тем, что связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кД), а с другим белком, сопряженным с АТФзависимыми Кканалами b-клеток и имеющим молекулярную массу 65 кД. В связи с этим препарат в 2,5-3 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина b-клетками. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8-9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Большая продолжительность эффекта (24 часа) делает достаточным прием 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропуска приема лекарства. При этом усиление секреции инсулина происходит почти исключительно во время приемов пищи, что значительно снижает риск гипогликемических состояний. Широкий спектр доз таблетированных форм глимепирида (1, 2, 3, 4, 6 мг) облегчает подбор необходимой суточной дозы и его прием пациентами. Максимальная доза 8 мг.

При терапии больных ПСМ в ряде случаев наблюдается резистентность к препаратам данной группы. В том случае, когда отсутствие ожидаемого сахароснижающего эффекта наблюдается с первых дней лечения, несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, принято говорить о первичной резистентности к ПСМ, которая наблюдается у 5% впервые диагносцированных больных. Как правило, первичная резистентность к ПСМ обусловлена снижением остаточной секреции собственного инсулина и диктует необходимость перевода пациентов на инсулинотерапию. Вторичная резистентность к ПСМ обычно развивается через несколько лет от начала лечения. Ежегодно это явление обнаруживается у 510% больных с СД2. У некоторых из этих больных имеет место более медленно прогрессирующий СД1. При лечении таких больных обязательна инсулинотерапия. У другой группы больных снижение остаточной секреции инсулина наблюдается лишь при стимуляции глюкозой, а не аргинином, что указывает на снижение чувствительности глюкорецепторовb-клеток к глюкозе. У части из этих больных назначение инсулинотерапии на небольшой срок восстанавливает чувствительность глюкорецепторов и позволяет вновь вернуться к пероральной сахароснижающей терапии. Вторичная резистентность к ПСМ может быть вызвана обострением сопутствующих заболеваний. После купирования этих состояний эффективность ПСМ может восстановиться. В ряде случаев имеет место не истинная вторичная резистентность к ПСМ, а ухудшение их эффекта вследствие несоблюдения диеты.

Всегда необходимо помнить о риске гипогликемических реакций при использовании ПСМ и предупреждать больных о необходимости ношения с собой легкоусвояемых углеводов. Гипогликемия является, скорее, не побочным, а прямым эффектом ПСМ, но свидетельствует о неправильном подборе дозы или нарушении режима питания. Особенностью гипогликемий, вызванных ПСМ (в отличие от большинства ｫинсулиновыхｻ гипогликемий), является их пролонгированность в связи с длительным периодом полувыведения этих препаратов, особенно в пожилом возрасте. Поэтому после успешного выведения из состояния гипогликемии, она, тем не менее, может рецидивировать в течение 12-72 часов.

Побочные эффекты при применении ПСМ чаще всего нетяжелые. Как правило, они появляются в первые 2 месяца от начала терапии и проявляются диспептическими расстройствами в виде тошноты, иногда рвоты, болей в эпигастрии, ощущением металлического вкуса во рту. Значительно реже встречаются более тяжелые побочные эффекты, которые требуют снижения дозы или полной отмены препаратов. Это кожные аллергические реакции, лейко и тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, токсическое поражение печени и почек. К побочным эффектам ПСМ следует относить и увеличение веса, однако этот эффект можно минимизировать или предотвратить правильным соблюдением диеты.

Препараты этой группы не изменяют секрецию инсулина, однако в присутствии последнего увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями. Второй важный механизм действия бигуанидов снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью. Также считается, что они могут уменьшать всасывание углеводов в кишечнике. Влияние бигуанидов на уровень сахара в крови можно оценить, скорее, как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее.

Наиболее опасным побочным эффектом бигуанидов является развитие лактацидоза, в связи с этим долгое время отношение к этой группе было очень негативным, но в 90е годы один из представителей группы бигуанидов метформин был реабилитирован. Было доказано, что он обладает минимальным риском развития лактацидоза.

Mетформин относительно быстро всасывается из желудочнокишечного тракта. При суточной дозе 0,5-1,5 г биодоступность составляет 50-60%. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе 3 г. В связи с этим назначение более высоких доз метформина считается нецелесообразным, так как не способствует дальнейшему усилению антигипергликемического эффекта. Полное выведение препарата обычно происходит в течение 8-20 ч. Начальная суточная доза метформина не должна превышать 500 мг. Препарат принимается вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии (при условии отсутствия побочных эффектов) доза препарата может быть увеличена до 500 мг дважды в сутки и далее. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500-1700 мг (500 мг трижды или 850 мг дважды в день). Максимальный эффект при лечении метформином наступает через несколько недель его не следует ожидать слишком рано. При монотерапии снижение HbA_1c составляет 0,9-1,5%.

Помимо перечисленного действия метформина на углеводный обмен, следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что не менее важно при СД2: снижение общего холестерина на 10%, триглицеридов на 20-30%. Метформин практически единственный сахароснижающий препарат, лечение которым может приводить не к повышению, а даже к снижению массы тела пациентов (в среднем на 1,5 кг в год). По данным исследования UKPDS, если повышение веса со временем все же происходит, то оно минимально по сравнению с другими препаратами. Поэтому показанием к применению метформина является невозможность достижения компенсации заболевания у лиц с СД2 (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии только или в сочетании с применением ПСМ.

Среди побочных действий метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые в начале терапии наблюдаются почти у 20% больных, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медленным титрованием дозы, приемом препарата во время еды и снижением доз при их возникновении. При длительном приеме метформина в больших дозах следует помнить о возможности снижения всасывания в желудочнокишечном тракте витаминов В₁₂ и фолиевой кислоты, что в исключительных случаях может привести к развитию мегалобластной анемии.

Риск развития лактацидоза при применении метформина минимален по сравнению с остальными бигуанидами и не превышает 8,4 случая на 100 000 больных в год. Тем более, что при развитии лактацидоза речь, как правило, идет не о метформининдуцированном, а метформинассоциированном ацидозе. Лактацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при употреблении алкоголя. Однако следует иметь в виду даже столь незначительную опасность развития лактацидоза и контролировать содержание лактата (оптимально около двух раз в год), регулярно оценивать скорость клубочковой фильтрации (развитие почечной недостаточности любого происхождения приведет к кумуляции метформина). При появлении жалоб на мышечные боли следует немедленно исследовать уровень лактата, а при возрастании содержания в крови лактата или креатинина, лечение метформином следует прекратить. К положительным аспектам действия метформина относится то, что сам по себе он практически не способен вызвать гипогликемию.

Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактацидоза в анамнезе. Прием метформина должен быть приостановлен за 1-2 дня до проведения любого контрастного исследования в связи с опасностью развития почечной недостаточности после внутривенного введения контраста.

Метформин может применяться как в виде монотерапии с диетой у лиц с СД2 и ожирением, так и в сочетании с ПСМ или инсулином. Указанная комбинированная терапия назначается в том случае, если желаемый терапевтический эффект на фоне монотерапии не достигается.

Ингибиторы a-глюкозидаз

Ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза) представляют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди, олиго и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе, декстразе и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всему тонкому кишечнику. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, т.е. препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими. Таким образом, акарбоза наиболее эффективна при высоком уровне гликемии после еды и нормальном натощак. Для достижения нормального уровня чаще всего приходится использовать другие ПССП. К сожалению, в реальной клинической практике эффективность монотерапии акарбозой не столь значительна и проявляется в основном у больных с впервые выявленным СД.

Побочные эффекты акарбозы не опасны, но могут быть очень неприятны для больных. В толстый кишечник поступает значительно большее, чем обычно количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой с повышенным газообразованием. У пациентов возникает метеоризм и диарея. Пациент должен быть информирован о том, что возникновению побочных эффектов способствует в основном отклонение от рекомендованной диеты: употребление большого количества углеводов, как медленно, так и быстроусвояемых. Поэтому у некоторых больных побочные эффекты акарбозы являются дополнительным фактором, требующим соблюдения диеты.

Начальная доза акарбозы составляет 50 мг трижды в день перед едой или непосредственно в самом начале приема пищи. В случае хорошей переносимости препарата и отсутствия побочных эффектов дозу препарата можно увеличивать до 300-600 мг/сут.

Противопоказанием для назначения акарбозы являются такие заболевания желудочнокишечного тракта, как грыжи различной локализации, язвенный колит, а также хронические заболевания кишечника, протекающие с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания, острые и хронические гепатиты, панкреатиты, колиты.

Гипогликемии на фоне терапии акарбозой не развиваются. Однако следует учесть, что если гипогликемия развилась по другим причинам (передозировка ПСМ, в комбинации с которыми применялся препарат), акарбоза замедляет всасывание перорально принимаемых для ее коррекции углеводов. Пациентов необходимо информировать, что в этой ситуации они должны принимать препараты или продукты, содержащие глюкозу: виноградный сок, таблетированную глюкозу. Обычный сахар оказывается неэффективным.

Репаглинид первый зарегистрированный в России препарат из этой группы. Он стимулирует секрецию инсулина b-клетками, но является представителем принципиально иного класса химических соединений, нежели ПСМ. Относится к производным карбамоилметилбензоевой кислоты. Препарат стимулирует секрецию инсулина, связываясь со своим собственным специфичным участком (молекулярная масса 36 кД), являющимся частью АТФзависимого Кканала. Все это и обуславливает специфические фармакологические свойства препарата.

Репаглинид in vitro (в отличие от ПСМ) не стимулирует секрецию инсулинаb-клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л оказывается в несколько раз более активным, чем ПСМ. Другой особенностью репаглинида является скорость его действия. Препарат быстро всасывается, начало действия наступает через 5-10 мин, что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Пик концентрации в плазме достигается через 40 мин 1 ч, что позволяет лучше регулировать уровень постпрандиальной гликемии. Препарат столь же быстро инактивируется (период полувыведения 40 мин 1 ч), поэтому уровень инсулина возвращается к исходному через 3 часа после приема препарата, что имитирует нормальную секрецию инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Также к положительным свойствам репаглинида можно отнести то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в b-клетке. Все это ведет к значительно более медленному истощению b-клеток. Инактивация препарата происходит в печени, более 90% выводится с желчью, что позволяет принимать препарат больным не только с легкой, но даже с умеренной степенью поражения почек. На фоне применения новонорма не зарегистрировано случаев гипогликемической комы.

Дозировка от 0,5 до 4 мг перед основными приемами пищи (обычно 2-4 раза в день). Таким образом, препарат позволяет больному более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Это очень важно для относительно молодых пациентов с активным образом жизни, т.к. при лечении ПСМ в этом случае возникал бы риск гипогликемии. Максимальная доза составляет 16 мг в сутки.

Наилучшие результаты репаглинид показывает у больных с небольшим стажем СД2, т.е. у больных с сохраненной секрецией инсулина. Если на фоне использования препарата происходит улучшение постпрандиальной гликемии, а гликемии натощак остается повышенной, его можно успешно комбинировать с метформином или пролонгированным инсулином перед сном.

Натеглинид является еще одним представителем прандиальных регуляторов гликемии. Он представляет собой производное аминокислоты Dфенилаланина. Механизм действия и все основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства схожи с репаглинидом. Можно отметить, что натеглинид практически не требует подбора дозы. Стандартная разовая доза 120 мг перед каждым основным приемом пищи.

Препараты тиазолидиндионового ряда (пиоглитазон, розиглитазон) вошли в клиническую практику только в последние годы. Подобно бигуанидам, эти препараты не стимулируют секрецию инсулина, но повышают чувствительность к нему периферических тканей. Соединения этого класса выступают в роли агонистов ядерных PPAR-g рецепторов (peroxisome proliferatoractivated receptor). PPAR-g рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация PPAR-g рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, связанных с передачей эффектов инсулина на клетки и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Помимо снижения уровня гликемии, улучшение чувствительности тканей к инсулину благоприятно влияет на липидный профиль (повышается уровень липопротеидов высокой плотности, снижается содержание триглицеридов). Учитывая, что эти препараты действуют, стимулируя транскрипцию генов, для получения максимального эффекта требуется до 2-3 мес. В клинических исследованиях эти препараты обеспечивали снижение уровня HbA_1c при монотерапии примерно на 0,5-2%. Препараты данного класса могут применяться в сочетании с ПСМ, инсулином или метформином. Сочетание с метформином обосновано в связи с тем, что действие бигуанидов направлено в большей степени на подавление глюконеогенеза, а действие тиазолидиндионов на повышение периферической утилизации глюкозы. Гипогликемии они практически не вызывают (но как и бигуаниды, способны повышать частоту гипогликемий в сочетании с секретогогами).

В настоящее время в России зарегистрирован препарат из группы тиазолидиндионов пиоглитазон. У препарата, который относится ко второму поколению тиазолидиндионов, не было обнаружено гепатотоксического действия (применение препарата первого поколения троглитазона было изза этого запрещено). На фоне лечения рекомендуется контроль уровня аланин и аспартаттрансферазы и прекращение приема препарата при уровне ферментов, вдвое превышающем норму. Пиоглитазон инактивируется в печени, выделяется преимущественно с желчью. Одним из побочных эффектов может быть появление отеков, а также прибавка веса. Препарат назначают один раз в сутки вне зависимости от приемов пищи. Суточная доза варьирует от 15 до 45 мг.

Традиционно лечение СД2 начинают с монотерапии метформином или ПСМ и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин. Такая тактика приводит к тому, что достаточно большая часть больных СД2 постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации, имея гликированный гемоглобин HbA_1c на уровне не ниже 9%. В исследовании UKPDS также была отмечена ограниченная возможность монотерапии при длительном поддержании хорошего гликемического контроля. Через 3 года после установления диагноза только 50% были в состоянии достичь рекомендуемого уровня HbA_1c при использовании монотерапии, а к 9 году эта цифра составила менее 25%. Логичным представляется интенсивное терапевтическое воздействие в возможно более ранние сроки одновременно на оба патогенетических звена, вызывающих гипергликемию для того, чтобы добиться постоянного уровня HbA_1c менее 7%, рекомендуемого в качестве цели для профилактики осложнений.

Применение двух препаратов разных классов в средних дозах более оправдано не только патогенетически: такая терапия создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем высокие дозы одного препарата. Но, с другой стороны, комбинированная терапия может приводить к снижению комплаентности больных в отношении лечения. В связи с этим встал вопрос о производстве готовых комбинаций. В настоящее время используются готовые комбинации ПСМ и метформина.

Число больных СД2, требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает, уже давно превысив количество больных СД1. К сожалению, существует множество причин (скорее психологических, чем объективных), изза которых инсулинотерапия при СД2 зачастую назначается слишком поздно и рассматривается, как последняя возможность в лечении СД. На самом деле, помня о гетерогенности СД2, можно сказать, что в ряде случаев инсулин должен назначаться очень рано, если не вообще с самого начала заболевания. Недаром в современной классификации СД не рекомендуется более использовать термин инсулиннезависимый СД, как не отражающий истинные патогенетические механизмы. С учетом современных знаний о развитии осложнений СД применение инсулина следует начинать, если другие методы лечения не позволяют поддерживать уровень HbA_1c менее 8%.

Говоря о патофизиологических аспектах лечения инсулином больных СД2, следует отметить, что оно может в определенной степени улучшить все три главных дефекта: недостаточность секреции инсулина, избыточную продукцию глюкозы печенью и уменьшение периферической утилизации глюкозы.

Цели инсулинотерапии при СД2 могут быть следующими:

1. Предупреждение кетоацидоза и гипергликемической комы.

2. Устранение таких симптомов, как частое мочеиспускание, жажда, сухость во рту и др.

3. Восстановление массы тела (после ее потери) с улучшением способности к физическим упражнениям и выполнению работы.

4. Улучшение самочувствия и, следовательно, качества жизни пациентов.

5. Сокращение частоты и выраженности инфекционных процессов.

6. Профилактика микро и макрососудистых осложнений.

Первых трех целей можно достичь путем достижения гликемии натощак и после приема пищи ниже уровня почечного порога, т.е. 10 ммоль/л. Поскольку последний повышается с возрастом, эти цели могут быть иногда достигнуты у пожилых больных при сравнительно высоких уровнях 11 ммоль/л натощак и 16 ммоль/л после еды. В отношении уровня гликемии, необходимого для достижения целей 4 и 5, четких клинических данных нет. Однако ухудшение функции лейкоцитов обнаруживается уже при уровне глюкозы выше 11-14 ммоль/л. Поэтому следует признать целесообразным поддержание гликемии ниже этого уровня у лиц, госпитализированных с тяжелыми инфекциями. Для достижения цели 6 необходимо снижение гликемии в соответствии с последними международными рекомендациями (табл. 1).

Абсолютными показаниями к инсулинотерапии являются: случаи диабетического кетоацидоза и комы, необходимость большого хирургического вмешательства, декомпенсация СД на фоне тяжелых инфекций и других острых заболеваний (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, острая пневмония), беременность. В этих случаях применение инсулина может быть временным, и в дальнейшем возможен возврат к лечению ПССП и диетой. Относительными показаниями к инсулинотерапии являются: неэффективность ПССП в сочетании с диетой (первичная или вторичная резистентность), непереносимость или другие противопоказания к приему ПССП, впервые выявленный СД2 при выраженной гипергликемии. В таких случаях перевод на инсулин может быть как временным, так и постоянным.

Инсулиновых препаратов, которые использовались бы исключительно при СД2, нет. Иногда используются только инсулины средней продолжительности действия. У некоторых больных СД2 для удовлетворительной коррекции гликемии натощак вполне достаточно бывает однократного введения, у других дозу следует разделить на две инъекции. В таких случаях наиболее перспективным подходом может быть попытка комбинации инсулина и ПССП. В последние годы наиболее часто используют смешанные инсулины (с фиксированным соотношением инсулинов короткого и продленного действия), которые вводят 2 раза в сутки перед завтраком и ужином. Наконец, в ряде случаев может быть показан режим интенсифицированной инсулинотерапии с использованием инсулинов короткого действия перед каждой едой, а инсулинов средней продолжительности действия 2 раза в сутки. Нет смысла говорить о конкретных дозах, они всегда очень индивидуальны. При СД2 на потребность в экзогенном инсулине влияет как остаточная продукция собственного инсулина, так и инсулинорезистентность периферических тканей. Сочетание этих двух факторов приводит к тому, что у различных пациентов с СД2 суточная доза инсулина варьирует от 1015 (менее 0,2 Ед/кг) до 100120 (более 11,5 Ед/кг) единиц. Увеличение дозы производят под контролем уровня гликемии в течение суток. После коррекции гипергликемии у небольшой части больных возможна отмена инсулина с переводом на прием ПССП или только диету. Об этом можно думать тогда, когда суточная доза инсулина меньше 20 Ед у лиц с нормальным весом или 40 Ед у лиц с ожирением. Следует помнить, что для достижения целей перевод больного на инсулинотерапию требует дополнительного обучения по специальной программе.

В последние годы при лечении СД2 стали использоваться короткодействующие аналоги инсулина инсулин Лизпро и инсулин Аспарт, в том числе в виде фиксированных смесей. Такие аналоги начинают действовать быстрее, раньше достигают своего пика, что позволяет значительно улучшить постпрандиальную гликемию. Аналоги инсулина продленного действия, не имеющие пиков гларгин и детемир также могут обладать дополнительными преимуществами у больных СД2.

В заключение хочется отметить, что в настоящее время отечественная диабетология обладает полным арсеналом терапевтических средств для лечения СД2, включая самые современные пероральные сахароснижающие препараты и инсулины, а также средства самоконтроля гликемии и структурированные программы обучения больных. Все это позволяет обеспечить хороший гликемический контроль и высокое качество жизни больных, отдалив развитие тяжелых хронических осложнений заболевания.

1. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Суркова Е.В. Обучение больных сахарным диабетом. М., 1999.

2. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет, 1999, № 1, с. 2327.

3. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. Руководство для врачей. М., Берег, 1998.

4. Демидова И.Ю. Фармакотерапия сахарного диабета II типа. Русский медицинский журнал, 1999 т. 7, №7.

5. Смирнова О.М. Современные принципы лечения сахарного диабета 2 типа. Русский медицинский журнал 2001, т. 9, № 2.

6. Buse JB. Progressive use of medical therapies in Type 2 diabetes. Diabetes spectrum 2000; 13 (4): 211228.

7. De Fronzo R. Pharmacologic therapy for Type 2 diabetes mellitus. Annals of internal medicine 1999; 131: 281303.

8. Guidelines for Diabetes Care. A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus/ European diabetes Policy Group 19981999.

9. UKPDS Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformine on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854865.

10. UKPDS Group. Glycaemic control with diet, sulfonnylureas, metformine, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 20052012.

11. UKPDS Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837853.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала