Лечение дистальной диабетической полинейропатии

К.м.н. Г.Р. Галстян
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Диабетическая полинейропатия является хроническим осложнением диабета, ее ранние проявления могут иметь место уже в дебюте сахарного диабета 2 типа. Изменения в соматической и вегетативной нервной системе ответственны за нарушения функции органов и систем с разнообразными клиническими проявлениями, определяющими высокий уровень заболеваемости и летальности пациентов. Исследования последних лет показали важность поддержания близкого к нормальному уровня гликемии в плане профилактики сосудистых осложнений диабета, в том числе диабетической полинейропатии [1,2]. Вместе с этим стало очевидным, что предотвращение развития диабетической полинейропатии возможно лишь при длительном, постоянном хорошем гликемическом контроле, что, с одной стороны, достаточно трудно достижимо у большинства пациентов, а с другой стороны, чревато опасностью увеличения частоты гипогликемических ком. В связи с этим предпринимаются попытки использования терапевтического патогенетического воздействия на развитие и течение диабетической полинейропатии. Потенциально возможные лекарственные формы, полученные в результате многочисленных экспериментальных исследований, перечислены ниже: ингибиторы альдозоредуктазы, точкой приложения которых является снижение активности полиолового пути обмена глюкозы [3]; g–линолевая кислота, как средство, устраняющее нарушения метаболизма эссенциальных жирных кислот [4]; антиоксиданты – тиоктовая кислота [5] или токоферол [6], обладающие способностью снижения отрицательного влияния оксидативного стресса; вазодилататоры, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или аналоги простациклина, повышающие интраневральный кровоток и таким образом устраняющие явления гипоксии нерва [7];фактор роста нерва, восстанавливающий аксональный транспорт [8]; аминогуанидин, подавляющий образование конечных продуктов гликирования в нервах и сосудистой стенке [9]. Однако клиническое применение большинства из вышеперечисленных соединений ограничено из–за серьезных побочных эффектов или недостаточности данных, подтверждающих их клиническую эффективность. Кроме того, вышеперечисленные препараты существенно не влияют на клиническую симптоматику, в частности, не облегчают нейропатические боли.

В последние годы отмечается рост интереса к aлипоевой кислоте (Тиогамма) соединению, играющему ключевую роль в системе антиоксидантной защиты. Было показано, что липоевая кислота наряду с патогенетическим действием обладает достаточно выраженным симптоматическим эффектом, что также очень важно, поскольку отпадает необходимость одновременного назначения препаратов, действие которых направлено на устранение неврологической симптоматики. Например, в качестве симптоматической терапии неврологических болей часто пользуются местными анальгетиками (гель на основе лидокаи на, мазь на основе капсаицина). Другая группа симптоматических средств представлена так называемыми адъювантными анальгетиками, к которым относятся антидепрессанты (амитриптилин), антиконвульсанты (феназепам, габапентин), антиаритмики (мексилетин). Применение вышеперечисленных препаратов сопряжено с рядом нежелательных побочных явлений. Например, длительное местное применение мази на основе капсаицина может привести к нарушению ноцицептивной чувствительности у больного. Антиконвульсанты имеют дозозависимое действие. Так, эффективная доза габапентина при лечении нейропатических болей, обусловленных диабетической нейропатией, составила 24003600 мг в сутки [13]. Представляет интерес обзор рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности применения aлипоевой кислоты при диабетической полинейропатии. В исследовании ALADIN (AlphaLipoic Acid in Diabetes Neuropathy) оценивалась эффективность и безопасность 3недельных внутривенных инфузий aлипоевой кислоты у 328 пациентов с сахарным диабетом 2 типа [10]. При этом больные были рандомизированы на 4 группы согласно вводимой дозе препарата (1200 мг/cут, 600 мг/сут, 100 мг/сут) или плацебо. Динамика неврологических симптомов: боль, жжение, парестезии, онемение оценивались согласно общей шкале симптомов (TSS) исходно, на 2, 5, 8, 12, 15 и 19й день проведения лечения. В исследовании применяли Гамбургский опросник боли (HPAL), а также шкалу неврологических симптомов и расстройств (NDS) до начала исследования и на 19й день. Согласно протоколу 260 пациентов полностью завершили курс лечения и обследования (n=65, 1200 мг/сут; n=63, 600 мг/сут; n=66, 100 мг/сут; n=66, плацебо). Существенных различий между группами в уровне гликированного гемоглобина НвА_1с отмечено не было. В то же время было отмечено снижение баллов по общей шкале симптомов (TSS) соответственно по группам: в группе на 1200 мг 4,5ｱ3,7 (58,6%), в группе на 600 мг на 5,0ｱ4,1 (63,5%), в группе на 100 мг 3,3ｱ2,8 (43,2%) и в группе плацебо 2,6ｱ3,2 (38,4%) (aлипоевая кислота 1200 мг против плацебо р=0,003, aлипоевая кислота 600 мг против плацебо р<0,001). Ответная реакция на лечение, оцениваемая как улучшение TSS не менее чем на 30%, была отмечена в 70,8% случаев в группе 1200 мг, 82,5% в группе 600 мг, 65,2% в группе 100 мг, 57,6% в группе плацебо. aлипоевая кислота 600 мг против плацебо р=0,002. Динамика баллов согласно шкале неврологических расстройств имела следующий характер: в группе 1200 мг 1,8ｱ0,3; в группе 600 мг 1,5ｱ0,3; в группе 100 мг 0,9ｱ0,3; в группе плацебо 1,0ｱ0,2. Частота развития побочных эффектов составила: в группе 1200 мг 32,6%, в группе 600 мг 18,2%, в группе 100 мг 13,6%, в группе плацебо 20,7%. Данное исследование показало, что кратковременная, в течение 3х недель внутривенная инфузионная терапия 600 мг aлипоевой кислоты позволила в более значимой степени, чем в группе плацебо и 100 мг aлипоевой кислоты снизить интенсивность неврологической симптоматики. В то же время было показано, что применение дозы препарата 1200 мг сопровождается более высокой частотой развития побочных эффектов. В то же время возник ряд вопросов, связанных с долгосрочностью действия препарата. Не были также проведены электрофизиологические исследования, которые позволили бы оценить объективное состояние периферической нервной системы. Исследователи объясняют данный факт, с одной стороны, краткосрочностью проводимого лечения, с другой отсутствием корреляции между интенсивностью болевых ощущений и данных о скорости распространения возбуждения по нерву.

Эффективность и безопасность aлипоевой кислоты оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролированном многоцентровом исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie). В исследовании принимали участие пациенты с сахарным диабетом 2 типа с проявлениями кардиоваскулярной формы автономной нейропатии [11]. Пациенты были рандомизированы на две группы: 39 человек, получающих лечение 800 мг/сутaлипоевой кислоты (по 200 мг 4 раза в день) и 34 пациента группа плацебо. Период наблюдения и лечения составил 4 месяца. Среди оцениваемых параметров следует отметить: коэффициент вариации, интервал QTc, спектральный анализ (0,050,15 Hz) и высокочастотных (0,150,5 Hz). Семнадцать больных выбыли из исследования (n=10 на препарате, n=7 на плацебо), вместе с этим три пациента выбыли изза развития побочных явлений (1 на препарате, 2 на плацебо). Средний уровень гликированного гемоглобина НвА_1с, артериального давления и частоты сердечных сокращений существенно не отличался ни между группами, ни в течение периода наблюдения. Были получены положительные результаты по коэффициенту вариации и другим параметрам, отражающим автономную функцию сердца, однако не было отмечено динамики по интервалу QT.

Целью другого рандомизированного двойного слепого плацебоконтролированного исследования явилась оценка эффективности и безопасности длительного (в течение 6 месяцев) лечения больных с сахарным диабетом 2 типа с диабетической нейропатией [12]. В данном исследовании пациентов рандомизировали на следующие группы: группа 1 (n=67) получала лечение внутривенными инфузиями 600 мг в деньaлипоевой кислоты в течение 3 недель, затем 600 мг препарата 3 раза в день внутрь в течение 6 месяцев; группа 2 (n=174) 600 мгaлипоевой кислоты внутривенно в течение 3 недель, затем плацебо в течение 6 месяцев; группа 3 (n=168) внутривенно плацебо в течение 3 недель, затем плацебо внутрь в течение 6 месяцев. Исходно существенных отличий в демографических параметрах, а также уровне НвА_1с, между группами выявлено не было. Результаты данного исследования показали существенные различия по параметрам, характеризующим функцию нерва, в то же время не было отмечено значительных различий по данным TSS между всеми тремя группами. Не было отмечено также различий между группами в частоте развития побочных эффектов. То есть на основании данного исследования можно было сделать следующие выводы: длительное применение препарата aлипоевой кислоты сопровождалось снижением проявлений неврологических нарушений без существенного влияния на симптомы, связанные с нейропатией. В ходе исследования был показан достаточно высокий уровень безопасности препарата.

Таким образом, следует отметить, что предположения о том, что начальные изменения в периферических нервах при сахарном диабете связаны с повышенной продукцией свободных радикалов и повышением негативного влияния оксидативного стресса, находят все большие подтверждения. В настоящее время проводятся исследования, подтверждающие клиническую эффективность aлипоевой кислоты (Тиогамма) в предотвращении развития диабетической полинейропатии.

Лечение диабетической нейропатии препаратами витаминов группы В имеет длительную историю, насчитывающую несколько десяти летий. Однако только с появлением жирорастворимой формы витамина В₁ бенфотиамина можно говорить об определенном обнадеживающем прогрессе в этой области. Низкая эффективность водорастворимых витаминов группы В была обусловлена крайне низкой биодоступностью этих препаратов, плохой абсорбционной способностью. Было показано, что при пероральном применении максимально абсорбируемая доза тиамина составляет лишь 5 мг. Отсюда и малая биологическая эффективность водорастворимых витаминов группы В. Бенфотиамин благодаря своим жирорастворимым свойствам беспрепятственно проникает через гематоэнцефалический барьер, а также через липофильную оболочку нервных клеток. Внутри клеток бенфотиамин быстрее превращается в тиамин пирофосфат, который способствует энергетически оптимальной утилизации глюкозы. Таким образом, можно говорить о том, что бенфотиамин отчасти нивелирует отрицательный феномен глюкозотоксичности, имеющий место при гипергликемическом состоянии. Интересными являются исследования, показавшие влияние бенфотиамина на уровень образования конечных продуктов гликирования (AGE). Показано, что бенфотиамин в большей мере, по сравнению с аминогуанидином, подавляет образование AGE. Ряд рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований были посвящены оценке эффективности препаратаМильгамма комбинации бенфотиамина с витаминами В₆ и В₁₂. Было показано, что прием препарата Мильгамма по схеме 1 таблетка (100 мг) 3 раза в день в течение 3 недель приводила к значительному по сравнению с группой плацебо снижению интенсивности болевых ощущений и улучшению показателей порога вибрационной чувствительности [14]. В другом исследовании оценивалось влияние препарата на функцию нерва согласно электрофизиологическим параметрам. В группе пациентов, прошедших лечение препаратом Мильгамма в течение 12 недель, отмечалось достоверное увеличение скорости распространения возбуждения по малоберцовому нерву [15].

Несмотря на достаточно большой выбор средств, использующихся при терапии диабетической полинейропатии, лечение большинства форм нарушений, связанных с осложнениями диабетической полинейропатии, остается проблематичным. При нейропатической форме синдрома диабетической стопы только обучение больного и комплекс профилактических мер способны предотвратить образование язвенного дефекта стопы. При вегетативных расстройствах используются препараты симптоматического ряда, действие которых направлено на возмещение утраченной функции органа.

Литература:

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.