Контроль артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа и предупреждение сосудистых осложнений

Профессор Ю.А. Карпов
РКНПК МЗ РФ, Москва

Наряду с неуклонно увеличивающимся количеством больных сахарным диабетом (СД), а их, по расчетам специалистов, будет около 300 миллионов в 2025 году, огромной проблемой остается высокая частота сердечно–сосудистых осложнений и смертность при этом заболевании [1]. Поэтому усилия по предупреждению развития СД 2 типа и его сосудистых осложнений имеют безусловно приоритетное значение для здравоохранения большинства стран мира, в том числе и нашей страны. Как показали все проведенные клинические исследования [2] у больных с артериальной гипертонией (АГ), надежный контроль за артериальным давлением (АД) имеет решающее значение для улучшения у них прогноза. В этой статье обсуждаются вопросы, связанные с риском развития сердечно–сосудистых осложнений у больных СД 2 типа в сочетании с АГ, и наиболее эффективные подходы к их предупреждению.

Макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инсульт) являются главной причиной смерти больных СД 2 типа. Недавно при длительном проспективном наблюдении было показано, что риск развития смерти от ИБС и нефатального инфаркта миокарда (ИМ) у больного с СД без клинических проявлений коронарной недостаточности такой же, как у больных, ранее перенесших ИМ без СД на момент включения в исследование [3]. Во многом эта печальная статистика связана с одновременным наличием у больного СД 2 типа многих факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний, в первую очередь АГ, дислипидемии, ожирения, инсулинорезистентности, что и способствует быстрому развитию и прогрессированию атеросклероза. Диабетическая дислипидемия, характеризующаяся низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышенным уровнем триглицеридов, повидимому, является особенно важным фактором высокого риска нефатального ИМ и смерти.

Повышенное АД также в значительной степени ассоциируется с увеличенным риском сердечнососудистых осложнений у больных СД, причем как в отношении развития церебрального инсульта, так и ИБС, а связь между АД и риском является устойчивой и постоянной, без какоголибо определенного уровня, ниже которого этот риск не продолжал бы уменьшаться [4]. Установлено, что уровень АД у больных СД особенно тесно связан с риском церебрального инсульта. В ходе 7,5летнего наблюдения за 3776 больными с СД 2 типа в исследовании UKPDS [5] АГ ассоциировалась с более чем двукратным увеличением риска инсульта. Одновременно в этом же исследовании было показано, что риск ИМ увеличивался на 12% с каждым повышением систолического АД на 10 мм рт.ст. (рис. 1).

Рис. 1. Средний уровень систолического АД и частота развития ИМ у 3642 больных СД 2 типа

Сегодня мы располагаем данными нескольких крупных контролируемых исследований по изучению влияния различных АД–снижающих препаратов на частоту сердечных и мозговых макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа. В таблице 1 представлены опубликованные результаты влияния АД–снижающего лечения на риск возникновения макрососудистых осложнений у больных СД, относящиеся к плацебо–контролируемым и открытым исследованиям. По данным мета–анализа трех исследований (SHEP, HDFP, STOP), лечение, основанное на b–блокаторах и диуретиках, снижало риск сердечно–сосудистых осложнений у больных СД пропорционально снижению этого риска и у леченных больных без СД [6]. У 2162 больных с СД и АГ в этих исследованиях риск инсульта на фоне лечения снизился на 36% (95% доверительный интервал от 10% до 55%) и риск всех основных сердечно–сосудистых осложнений на 20% (95% доверительный интервал от 2 до 34%), причем без заметного уменьшения риска ИБС. Благоприятные эффекты были продемонстрированы также и в исследовании Syst–Eur [7], где основой для контроля за АД были выбраны антагонисты кальция.

В исследовании HOPE, в котором изучалось влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) рамиприла по сравнению с плацебо на клиническое течение заболевания у больных с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (ИБС, АГ, сахарный диабет и др.), было установлено, что активная терапия снижала риск церебральных осложнений более чем на треть, а сердечных – почти на одну пятую. Подобная благоприятная динамика наблюдалась как у больных без сопутствующего СД, так и с ним, а также она не зависела от наличия или отсутствия АГ [8]. До последнего времени выдающийся результат исследования HOPE связывали с многочисленными органопротективными и антиатеросклеротическими свойствами, присущими в целом классу ингибиторов АПФ и особенно рамиприлу, поскольку первоначально сообщалось о незначительном снижении АД в группе больных, получавших этот препарат: только на 3/2 мм рт.ст. соответственно систолическое и диастолическое АД при определении его уровня в клинике. Однако, как отмечается в недавно представленном фрагменте этого исследования (38 больных с суточным мониторированием АД до рандомизации и через 1 год лечения), на самом деле снижение АД было более выраженным и, по меньшей мере, должно приниматься в расчет при объяснении результатов испытания HOPE [9]. Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что гипотензивные препараты уменьшают риск как цереброваскулярных (в большей степени), так и кардиоваскулярных (в меньшей степени) осложнений у больных СД, причем это относится не только к больным с сопутствующей АГ, но и, как показало исследование HOPE, без таковой.

Важное значение снижения АД у больных СД 2 типа было показано не только в представленных выше работах, но и особенно доказано в исследованиях при сравнении отдаленных клинических результатов при более и менее интенсивном контроле за уровнем давления (табл. 2). В исследованиях UKPDS [10] и HOT [11] более низкая частота инсультов и в целом основных сердечнососудистых осложнений отмечалась среди больных СД, рандомизированных в группы более интенсивного снижения АД. По данным исследования ABCD (группа больных с сопутствующей АГ), было несколько меньше смертельных исходов при более интенсивном контроле за АД при СД 2 типа, однако безотносительно к специфическим причинам их развития [12]. В целом результаты всех этих исследований позволяют сделать заключение о том, что дополнительное снижение систолического АД на 10 мм рт.ст. у больных с СД и АГ сопровождается уменьшением риска инсульта на 3540% и всех основных сердечнососудистых осложнений примерно на 20%.

Вопрос о том, какому препарату из многочисленных классов АД–снижающих средств следует отдавать предпочтение при контроле за АД у больных СД, пока не имеет окончательного ответа. В настоящее время отдается предпочтение классу ингибиторов АПФ, однако в исследовании UKPDS существенных различий в частоте сердечно–сосудистых осложнений у рандомизированных в группы каптоприла и атенолола больных выявлено не было. Новым аргументом в пользу благоприятного влияния блокады ренин–ангиотензиновой системы у больных СД 2 типа в сочетании с АГ стали недавно опубликованные результаты крупнейшего исследования LIFE [13], где блокатор ангиотензиновых рецепторов лозартан на протяжении 4,7 лет лечения, при одинаковом контроле за уровнем АД с атенололом, значительно уменьшил риск развития смерти от сердечно–сосудистых причин (табл. 3). Таким образом, наряду с доказанной пользой от применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных СД, АГ и нефропатией, этот класс препаратов может быть с эффектом применен у всей популяции этих больных, в том числе и без признаков нарушения почечной функции.

Следует также отметить, что достижение целевого снижения АД, а при СД в сочетании с АГ этот уровень должен быть ниже 130/85 мм рт.ст., как правило, возможно только при использовании нескольких препаратов (более детально см. РМЖ, 2001, том 9, № 24, стр. 1132–1135). Сегодня, наряду с ингибиторами АПФ, b–адреноблокаторы все чаще используются для снижения повышенного АД у больных СД. За последние годы было показано, что селективные b₁–адреноблокаторы метаболически нейтральны – не вызывают нарушений углеводного и липидного обменов. Так, влияние высокоселективного b–блокатора бисопролола (Конкора) на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучено, в частности, H.U. Janka и соавт. После двухнедельной терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не получено, что свидетельствует об отсутствии гипокликемии и отсутствии необходимости коррекции дозы пероральных антидиабетических средств на фоне приема бисопролола. Кардиоселективные b₁–адреноблокаторы предпочтительны при сочетании артериальной гипертензии и сахарного диабета. Более того, селективные b–блокаторы стали обязательным компонентом лечения больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от тяжести течения.

Немаловажное значение имеют препараты не только метаболически нейтральные, но и те, которые улучшают чувствительность к инсулину, например, активный антигипертензивный препарат селективный агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин. В исследовании H. Lithell и соавт. было показано, что 8недельная терапия моксонидином привела не только к снижению повышенного АД, но и к значительному увеличению обратного захвата глюкозы и индекса чувствительности к инсулину у инсулинорезистентных больных с АГ и избыточной массой.

Как уже отмечалось ранее, успех в лечении больных СД 2 типа в сочетании с АГ может быть достигнут только при надежном контроле за уровнем АД с обязательной коррекцией других факторов, составляющих метаболический синдром, включая контроль гликемии. Большое значение придается применению препаратов, оказывающих влияние на инсулиночувствительность. Метформин, относящийся к классу бигуанидов, оказывает многоплановое действие у лиц с инсулинорезистентностью. Препарат улучшает утилизацию глюкозы тканями, способствует уменьшению продукции глюкозы печенью и тормозит ее всасывание в кишечнике. К достоинствам метформина следует также отнести некоторое снижение массы тела при длительном применении. В некоторых исследованиях указывается и возможность снижения АД на фоне приема этого препарата. В настоящее время проходит крупное исследование по изучению влияния метформина и моксонидина на некоторые метаболические показатели и уровень АД у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе, в том числе и СД 2 типа, компенсированным диетой, с избыточной массой тела и АГ. Важность этого направления лечения еще раз подтвердили результаты исследования ARIC [14], в котором проспективно наблюдались более 12 тысяч лиц исходно без СД. Уже на момент включения в исследование имелись значительные отличия между больными с АГ и без таковой по целому ряду показателей, имеющих непосредственное отношение к развитию СД. У больных с АГ достоверно выше был индекс массы тела, уровень глюкозы натощак и инсулина по сравнению с нормотензивными лицами.

Дальнейшее развитие концепции контроля за уровнем АД у больных СД 2 типа может получить в исследовании ADVANCE. В это исследование, стартовавшее в начале 2001 г., предполагается включить более 10 тысяч гипертензивных и нормотензивных больных СД 2 типа. Больные, разделенные на 4 группы, будут получать дополнительно к стандартной терапии гипотензивными (у больных с повышенным АД) и глюкозоснижающими препаратами низкодозовую комбинацию ингибитора АПФ и диуретика (периндоприл и индапамид), гликлазид медленного высвобождения (с жестким контролем за уровнем гликированного гемоглобина) или плацебо (факториальное построение протокола) в среднем в течение 4,5 лет. Предполагается, что дополнительное снижение АД с помощью комбинации ингибитор АПФ + диуретик независимо от исходного уровня АД и жесткий контроль за уровнем гликемии позволит снизить частоту, вопервых, суммарного показателя инсульт + ИМ + смерть от сердечнососудистых причин, отражающего макрососудистое поражение, и вовторых, суммарного показателя нефропатия + заболевания глаз, отражающего микрососудистое поражение у больных СД (две первичные точки исследования). На большую перспективность такого подхода наряду с другими работами, упоминавшимися ранее, указывают данные исследования PROGRESS, в ходе которого значительное снижение АД на фоне комбинации периндоприла с индапамидом сопровождалось уменьшением более чем на треть риска развития повторного нарушения мозгового кровообращения у больных с цереброваскулярными заболеваниями независимо от наличия или отсутствия АГ [15].

В последние годы получены новые доказательства необходимости надежного контроля за уровнем АД у больных СД 2 типа в сочетании с АГ. Такой подход, одновременно с коррекцией уровня гликемии и других факторов риска (дислипидемия, ожирение, инсулинорезистентность), а также коррекцией возможных периферических ангиопатий, где могут использоваться препараты, улучшающие обмен веществ в тканях (актовегин и др.) и улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин и др.), позволяет максимально снизить вероятность развития макрососудистых нарушений при СД и соответственно увеличить продолжительность жизни этих больных.

Литература:

1. King H, Aubert R, Herman W. Global burden of diabetes, 19952025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21: 14141431.

2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACEinhibitors, calcium antagonists and the blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overwiews of randomized trials. Lancet 2000; 356: 19551964.

3. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229234.

4. Adler A, Stratton IM, Neil H, et al. Assotiation of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412419.

5. Davis T, Millns H, Statton I, et al. Risk factors for stroke in type 2 diabetes mellitus: UKPDS 29. Arch Int Med 1999; 159: 10971103.

6. Lievre M, Gueyffier f, Ekbom T, et al. Efficacy of diuretics and betablockers in diabetic hypertensive patients: results from metaanalysis. Diabetes Care 2000; 23(suppl. 2): B56B71.

7. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH et al. Effects of calciumchannel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med. 1999; 340: 677684.

8. HOPE Study Investigators. Effects of ACE inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145153.

9. Svensson P, de Faire U, Sleight P, et al. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures. A HOPE substudy. Hypertension 2001; 38: e28e32.

10. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 70313.

11. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 175562.

12. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL et al. The effect of nisoldipine as compared with noninsulindependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 64552.

13. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients wiht diabetes in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study: a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004 1010.

14. Gress TW, Nieto J, Shahar E et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 342: 905 912.

15. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindoprilbased bloodpressurelowering regimen among 6105 individuals with previous stroke and transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 10331041.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.