Давайте знакомиться: инсулин

Е. Старостина, канд. мед. наук
ФУВ МОНИКИ

Инсулин относится к категории жизнеспасающих лекарственных препаратов, которые произвели настоящий переворот в судьбе многих больных сахарным диабетом. За всю историю медицины и фармации XX века инсулин можно сравнить разве что с антибиотиками — по той скорости, с которой он вошел в арсенал медиков, став средством спасения сотен тысяч жизней. Препараты инсулина отличаются друг от друга по степени очистки; источнику получения (бычий, свиной, человеческий); веществам, добавляемым к раствору инсулина (удлиняющим его действие, консервантам и т.д.); концентрации; рН; возможности смешивания инсулина короткого с инсулином продленного действия. Сам по себе инсулин — это гормон, вырабатывающийся бета-клетками поджелудочной железы. Он представляет собой двухцепочечный белок, состоящий из 51 аминокислоты. Годовая потребность в инсулине в мире составляет около 65 млрд единиц (1 единица = 42 мкг чистого вещества); производство инсулина требует высокотехнологичных способов промышленного изготовления.

В настоящее время по источнику получения различают свиной инсулин (он сейчас обладает высокой степенью очистки, эффективным сахароснижающим действием и практически не вызывает аллергических реакций) и препараты инсулина человека, которые по химической структуре полностью идентичны человеческому инсулину и производятся, как правило, биосинтетическим способом по генно-инженерной технологии. Современные технологии всех крупных фирм-производителей инсулина — “Авентис” (Германия), “Эли Лилли” (США) и “Ново Нордиск” (Дания) — гарантируют, что их препараты отвечают самым высоким стандартам качества. Какие-либо значимые различия в сахароснижающем действии между человеческим и свиным монокомпонентным (т.е. с высокой степенью очистки) инсулином отсутствуют, в иммунологическом отношении они не велики, а по данным некоторых исследований, и вовсе минимальны.

В растворе, содержащемся во флаконе с инсулином, присутствует не только белок инсулин, но и различные добавки. Каждая из них выполняет определенную функцию: одни удлиняют действие инсулина, другие служат для дезинфекции, третьи придают препарату буферные свойства и нейтральный рН, т.е. кислотно-щелочное равновесие.

Для удлинения действия препарата, т.е. для получения инсулина продленного действия, к обычному инсулину добавляют одно из двух веществ — либо протамин, либо цинк. В зависимости от этого все инсулины продленного действия подразделяются на протамин-инсулины (НПХ, протафан, хумулин Н, инсуман базал) и цинк-инсулины, в частности, инсулин-цинк-суспензии (ленте, моно-тард, хумулин-цинк). Протамин — белковое вещество, но аллергические реакции на него встречаются крайне редко. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера. Фосфатсодержащий инсулин ни в коем случае нельзя смешивать с инсулин-цинк-суспензией (ИЦС), т.к. при этом в осадок выпадает фосфат цинка, непредсказуемым образом укорачивающий продолжительность действия цинк-инсулина.
 

Дезинфицирующим действием обладают некоторые из веществ, которые и без того необходимо вносить в препарат по фармако-технологическим соображениям. Это фенол и крезол (оба вещества обладают специфическим запахом), а также метилпарабензоат (метилпарабен), который не имеет запаха. Присутствие того или иного консерванта и придает некоторым препаратам инсулина специфический запах. Все дезинфицирующие вещества в концентрациях, в которых они присутствуют в препаратах инсулина, не оказывают какого-либо отрицательного влияния. Протамин-инсулины чаще содержат крезол или фенол. В препараты ИЦС нельзя добавлять фенол, изменяющий физические свойства частиц инсулина, поэтому данные препараты содержат метилпарабен. Ионы цинка, содержащиеся в этих препаратах, также оказывают антимикробное действие. Несмотря на многократное введение иглы во флакон с инсулином, такая многоступенчатая антибактериальная защита предотвращает осложнения, которые могли бы возникнуть из-за их бактериального обсеменения. Благодаря наличию консерванта в растворе инсулина пациент может делать подкожные инъекции одним и тем же “одноразовым” инсулиновым шприцем неоднократно сроком до 5-7 дней (при условии, если шприцем пользуется один и тот же человек). Более того, наличие консерванта позволяет не протирать кожу спиртом перед инъекцией — опять-таки если пациент делает инъекцию себе сам инсулиновым шприцем с тонкой иглой.

Первые препараты инсулина содержали лишь одну единицу инсулина в 1 мл раствора. Позже их концентрация была увеличена. Большинство препаратов инсулина во флаконах, использующихся в России, содержат 40 единиц инсулина в 1 мл. На флаконе при этом обычно стоит маркировка U-40 или 40 ед/мл. Инсулиновые шприцы, которыми мы пользуемся, предназначены именно для такого инсулина и градуированы именно для такой его концентрации: если набираем 0,5 мл инсулина — значит, мы набрали 20 единиц, если набрали 0,25 мл — это 10 единиц, и т.д. Каждая метка на инсулиновом шприце обозначает определенный объем, и мы знаем, что в таком-то объеме содержится определенное количество единиц. Следовательно, градуировка шприцев на единицы инсулина есть не что иное, как градуировка по объему раствора, рассчитанная именно на инсулин U-40: 4 ед. инсулина соответствует 0,1 мл раствора, 6 ед. — 0,15 мл и т.д., вплоть до 40 единиц, соответствующих 1 мл раствора (еще раз подчеркнем: при концентрации инсулина 40 ед/мл!).

Во многих странах применяется инсулин, содержащий 100 единиц в 1 мл (U-100). Для него существуют свои инсулиновые шприцы, которые внешне выглядят так же, как и шприцы для инсулина U-40, но градуированы по-другому, с учетом именно этой концентрации, которая, как легко подсчитать, в 2,5 раза выше стандартной (100 ед/мл : 40 ед/мл = 2,5). Что это означает для пациента? Доза инсулина, конечно, остается прежней, т.к. она отражает физиологическую потребность организма в конкретном количестве гормона. То есть если пациент пользовался инсулином U-40 и получал 40 единиц в сутки, ему нужно будет получать 40 единиц в сутки и при лечении инсулином U-100. Однако объем вводимого инсулина U-100 должен быть в 2,5 раза меньше. Иными словами, если 40 единиц инсулина U-40 содержались в 1 мл раствора, то 40 единиц инсулина U-100 будут содержаться всего в 0,4 мл раствора, т.е., объем (но не доза!) вводимого инсулина уменьшится. Именно эта разница в объемах учтена в инсулиновых шприцах, специально предназначенных для инсулина U-100.

К сожалению, об этом не осведомлены многие врачи и особенно пациенты с сахарным диабетом. Первые проблемы появились, когда часть больных стала пользоваться инъекторами инсулина (шприц-ручками), в которых применяются специальные картриджи (пенфиллы) с инсулином U-100. Если шприц-ручка сломалась или закончились специальные иглы для нее, некоторые пациенты набирают инсулин U-100 из пенфиллов обычными инсулиновыми шприцами, предназначенными для инсулина U-40. Если в такой шприц набрать инсулин с концентрацией 100 ед/мл до метки, например, “20 единиц” (а это в таком шприце соответствует 0,5 мл), то получится, что в набранном объеме (0,5 мл) содержится уже 100 ед/мл х 0,5 = 50 единиц инсулина! Таким образом, набирая инсулин U-100 в обычные инсулиновые шприцы и ориентируясь при этом на метки “единиц”, мы всякий раз будем набирать дозу, которая в 2,5 раза превышает ту, что отмечена возле данного деления шприца. Если больной или врач вовремя не обратят внимание на эту ошибку, возможны случаи тяжелых гипогликемий из-за передозировки инсулина, что мы неоднократно и наблюдали на практике.

С другой стороны, иногда в нашу страну по каналам гуманитарной помощи попадали инсулиновые шприцы, предназначенные для инсулина U-100 и градуированные именно для него. По ошибке в эти шприцы можно набрать из флакона привычный нам инсулин U-40, и тогда доза инсулина в шприце окажется в 2,5 раза меньше той, что указана возле соответствующего деления шприца. Как следствие этого можно ожидать “необъяснимого” повышения сахара крови — необъяснимого, впрочем, если не знать следующего правила: для каждой концентрации инсулина должен использоваться соответствующий шприц!

Тщательно продуманный план, по которому осуществляли переход на инсулин U-100, например, в Швейцарии, может служить образцом. Однако он требует тесного взаимодействия и обучения всех участвующих сторон: больных, врачей (причем всех специальностей), медсестер (работающих в любых отделениях!), фармацевтов, промышленности и администрации. Целесообразность перехода только на инсулин 100 ед/мл у нас в стране пока вызывает сомнения, поскольку можно ожидать роста случаев описанных выше ошибок при наборе дозы.

Современная инсулинотерапия, особенно при сахарном диабете I типа, обычно предусматривает применение как инсулина короткого, так и продленного действия. Пациентам было бы удобнее, если бы препараты инсулина короткого и продленного действия можно было смешивать в одном шприце и вводить одновременно, делая не два прокола кожи, а один.

Часто практические врачи не знают, что предпосылкой для возможности смешивания разных препаратов инсулина служит наличие химической и галеновой (т.е. зависящей от состава) сочетаемости инсулина короткого и продленного действия. Особенно важно, чтобы при смешивании двух разновидностей препаратов не растягивалось и не пропадало быстрое начало активности инсулина короткого действия. Доказано, что инсулин короткого действия можно смешивать в одном шприце с протамин-инсулином, при этом быстрое начало действия короткого инсулина не тормозится, т.е. растворимый инсулин не связывается с протамином. При этом не имеет значения, какими фирмами произведены эти препараты. Так, например, можно смешивать актрапид с протафаном или актрапид с хумулином Н. Смеси этих инсулинов можно хранить. Что касается препаратов цинк-инсулина, то уже давно было известно, что кристаллическую инсулин-цинк-суспензию нельзя смешивать с инсулином короткого действия, поскольку последний соединяется с избытком ионов цинка и превращается в инсулин продленного действия — по крайней мере, частично.

Некоторые пациенты предпочитают вначале ввести инсулин короткого действия, затем, оставив иглу под кожей и слегка изменив ее направление, через нее же вводят цинк-инсулин. Хотя научных исследований по этому способу проводилось мало, нельзя исключить, что в части случаев и при таком введении под кожей образуется смесь инсулина короткого действия с цинк-инсулином, что нарушит всасывание первого компонента. Поэтому рекомендуется совершенно раздельное введение инсулина короткого действия и цинк-инсулина (в виде двух отдельных инъекций в участки кожи, отстоящие друг от друга не менее, чем на 1 см). Это менее удобно, чем применение протамин-инсулина в одном шприце с инсулином короткого действия, что позволяет вдвое уменьшить число проколов кожи для инъекции.

Выпускаются и так называемые комбинированные инсулины — комбинации инсулина короткого действия с протамин-инсулинами в фиксированном процентном соотношении (препараты микстард, инсуман комб, актрафан и т.д.). Наиболее оправдывают себя смеси, содержащие 30% короткого и 70% протамин-инсулина или 25% короткого и 75% протамин-инсулина. Процентное соотношение различных компонентов всегда указано в инструкции к применению комбинированных препаратов инсулина. Однако такие препараты больше подходят для пациентов с достаточно постоянным режимом питания, двигательной активности и т.д. (например для пожилых больных сахарным диабетом II типа). Но комбинированные препараты неудобны для проведения современной “гибкой” инсулинотерапии, когда нужно (и можно!) часто изменять дозу инсулина короткого действия (в зависимости от количества углеводов в пище, физической активности и других факторов), а доза инсулина продленного действия (базального) при этом меняется относительно мало.

Собственно говоря, для эффективной инсулинотерапии требуется лишь один препарат инсулина короткого действия и один препарат инсулина продленного действия, которые можно было бы смешивать друг с другом, а также (в основном для пожилых больных) препарат инсулина комбинированного действия. Согласно современным рекомендациям, следует использовать препараты инсулина, соответствующие следующим критериям: высокая степень очистки; нейтральный рН; возможность смешивания. Из группы продленных инсулинов желательно применять препараты с продолжительностью действия 12—18 часов, подходящие для двукратного введения в сутки.

Статья опубликована в журналеФармацевтический вестник