Эффективный контроль гликемии с помощью комбинированной терапии

Профессор А.М. Мкртумян
ММА имени И.М. Сеченова

В настоящее время сахарный диабет (СД) стоит в одном ряду с проблемами государственной важности в силу его эпидемического характера и сосудистых осложнений. Характер глобальной эпидемии заболеванию придает СД 2 типа, которым, по прогнозам, в 2010 году будут болеть 221 млн. [1]. В РФ в 2000 году было зарегистрировано 300 тыс. больных СД типа 1 и 1 млн. 800 тыс. СД типа 2, а оценочно, всего в РФ в 2000 году было более 8 млн. больных диабетом и к 2025 году это число возрастет до 12 млн.

Наши наблюдения свидетельствуют, что у подавляющего большинства больных не достигается компенсация сахарного диабета, хотя общее самочувствие больных может оставаться хорошим. Это обманчивое состояние может продолжаться несколько лет и обернуться впоследствии инвалидностью или даже летальным исходом. Не всегда диабетик осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет, как правило, от случая к случаю. Иллюзия относительного благополучия, основывающаяся на удовлетворительном самочувствии, оттягивает начало медикаментозной терапии у многих больных сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, наличие утренней нормогликемии не исключает высокий уровень гликированного гемоглобина у таких больных. Медико–социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. По–прежнему сохраняется высокая летальность от кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, гангрены конечностей, ХПН (рис. 1). Для предупреждения и/или отсрочки поздних сосудистых осложнений необходимо достижение стабильной, хорошей компенсации нарушенного углеводного обмена.

Достижения этих результатов можно добиться лишь «агрессивной» (интенсивной) терапией СД 2 типа. Основные выводы UKPDS [2] свидетельствуют, что интенсивная терапия снижает летальность от всех связанных с диабетом осложнений на 12%, инфаркта миокарда на 16%, микрососудистых осложнений на 25%. Вместе с тем следует признать, что лечение сахарного диабета является не менее сложной задачей, чем терапия других эндокринных заболеваний или нарушений обмена веществ [3]. В идеале лечение сахарного диабета должно соответствовать виду обменных нарушений у каждого пациента, однако на практике этого невозможно добиться из–за трудностей определения того или иного механизма в развитии заболевания и в силу ограниченного выбора имеющихся способов лечения. Сахарный диабет 2 типа – хроническое, прогрессирующее заболевание, обусловленное наличием инсулинорезистентности и секреторным дефектом b-клеток (рис. 2). При развитии явного СД 2 типа чувствительность к инсулину снижена на 70%, а секреция инсулина на 50% [4]. Большинство больных СД 2 типа в течение первых 10 лет от начала манифестации болезни с успехом применяют монотерапию пероральными сахароснижающими препаратами в сочетании с диетой и дозированной физической активностью [5].

В настоящее время для достижения компенсации СД 2 типа используются ряд пероральных препаратов, к которым относятся:

· Ингибиторы a-глюкозидазы (акарбоза)

· Производные сульфонилмочевины

· Секретогоги (производные аминокислот)

· Бигуанид (метформин)

· «Сенситайзеры» к инсулину (тиазолидиндионы)

Акарбоза и метформин, кроме лечения сахарного диабета 2 типа, в последнее время широко применяются с целью профилактики СД 2 типа у лиц с НТГ.

При выборе диетотерапии необходимо учитывать массу тела, образ жизни пациента, национальные и культурные устои. В любом случае диета должна быть физиологической, но при наличии избыточной массы тела необходимо рекомендовать низкокалорийное питание. Вследствие различной скорости пищеварения и всасывания подъем уровня гликемии после приема одинакового количества углеводов может значительно отличаться. По этому принципу все углеводы можно разделить на «быстрые» и «медленные». Необходимо, чтобы диета больных СД 2 типа включала «медленные» углеводы без относительного увеличения их доли в рационе. «Медленные» углеводы содержатся в чечевице, бобах, молочных продуктах и фруктах. Скорость всасывания углеводов и связанная с ней абсолютная высота и крутизна кривой подъема гликемии после приема пищи зависит от состава пищи, перевариваемости или растворимости углеводов пищи, времени пищеварения и всасывания, а также от величины поверхности всасывания, которая определяется длиной кишечника и площадью ворсинок. Необходимость соблюдения диеты ни в коей мере не ставится под сомнение, а вот насколько лишь одна диетотерапия даже при впервые выявленном сахарном диабете эффективна – зто требует уточнения. По данным И.Ю. Демидовой (2000), в группе пациентов с СД 2 типа на монодиетотерапии уровень гликированного гемоглобина оказался наибольшим, а остаточная секреция инсулина наименьшей. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10% и более от исходного, когда отчетливо уменьшается инсулинорезистентность. Этого можно достичь с помощью низкокалорийного рационального питания с ограничением доли потребляемой за сутки жиров до 25–30% от суточного калоража и повышением физической нагрузки. При сложности ограничения жиров в пище следует назначить ингибитор желудочно–кишечной липазы, который ограничивает всасывание жира и, по некоторым данным, снижает инсулинорезистентность.

Из сказанного следует, что при впервые выявленном сахарном диабете необходимо наряду с диетой и физическими упражнениями прибегнуть к медикаментозному лечению.

Более 60% больных лечатся пероральными сахароснижающими препаратами, причем уже около полувека как производные сульфонилмочевины являются основой терапии СД 2 типа. Основным механизмом действия производных сульфонилмочевины является стимуляция b-клеточной секреции инсулина. Сульфонилмочевинным препаратам приписывается и внепанкреатическое действие, заключающееся в повышении чувствительности адипоцитов, миоцитов, гепатоцитов и других тканей к действию инсулина, в усилении транспорта глюкозы в скелетных мышцах, повышении активности некоторых ферментов печени, в угнетении распада жира и т.д. Однако ежегодно у 5–10% больных, при применении препаратов сульфонилмочевины в виде монотерапии развивается так называемая вторичная резистентность к сульфонилмочевине [6]. Невозможность эффективного гликемического контроля препаратами сульфонилмочевины объясняют прогрессирующим снижением секреции инсулина b-клетками, а также несоблюдением режима питания и объема физических нагрузок, избыточным весом, развитием инфаркта миокарда, инфекционными заболеваниями, а также приемом некоторых препаратов [7]. В ряде случаев причиной неудачного исхода от применения препаратов сульфонилмочевины является аутоиммунная деструкция b-клеток, что приводит к развитию СД 1 типа [8] и необходимости постоянной инсулинотерапии в качестве уже заместительной.

Опыт показывает, что приблизительно 40% больных сахарным диабетом 2 типа нуждаются в инсулинотерапии, однако на самом деле этот процент значительно ниже (нередко из–за противодействия пациентов). Укоренилось ложное мнение, что однажды назначенная инсулинотерапия является пожизненной. У остальных 60% больных, которым не показана моноинсулинотерапия, к сожалению, лечение препаратами сульфонилмочевины не всегда приводит к компенсации сахарного диабета. А использование инсулина у этой группы больных приводит к повышению массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в экзогенном инсулине. Кроме того, следует учитывать неудобства, причиняемые больному частой коррекций дозы инсулина и несколькими инъекциями в день. Избыток инсулина в организме также вызывает беспокойство у эндокринологов, потому что с ним связывают развитие и прогрессирование атеросклероза, артериальную гипертонию и кардиоваскулярные заболевания [10]. Но следует учесть, что ни одно из побочных явлений, которые могут сопровождать инсулинотерпию, не вызывает столь серьезного беспокойства, чтобы оправдать необоснованное затягивание инсулинотерапии у больных с безуспешной терапией таблетированными сахароснижающими препаратами. В то же время наличие этих побочных явлений диктует нам вести поиск путей сведения до минимума дозы инсулина при сохранении надлежащего контроля гликемии.

Существует по меньшей мере 2 способа снижения дозы инсулина у больных, не компенсируемых лишь на одной терапии препаратами сульфонилмочевины, которые составляют стратегию комбинированного лечения сахарного диабета 2 типа:

1. Комбинация препарата сульфонилмочевины с инсулином продленного действия (в частности, на ночь).

2. Комбинация препарата сульфонилмочевины с метформином (Глюкофаж).

Комбинированная терапия сульфонилмочевины и инсулина имеет значительные преимущества, и в ее основе лежат дополняющие друг друга механизмы действия обоих препаратов. Высокий уровень глюкозы в крови обладает «токсическим» эффектом на b-клетки, в связи с чем снижается секреция инсулина, а назначение инсулина может восстановить ответ поджелудочной железы на сульфонилмочевину. Инсулин подавляет гепатическую продукцию глюкозы ночью, что приводит к снижению уровня гликемии натощак, а сульфонилмочевина вызывает повышение секреции инсулина после приема пищи, тем самым контролируя уровень гликемии днем. В ряде исследований проводилось сравнение между двумя группами больных сахарным диабетом 2 типа, из которых 1 группа получала лишь инсулинотерапию, а другая – комбинированную терапию инсулина на ночь с сульфонилмочевиной. Оказалось, что через 3 и 6 месяцев показатели гликемии и гликированного гемоглобина эффективно снизились в обеих группах, но средняя суточная доза инсулина в группе больных, получавших комбинированное лечение, составила 14 ед,, а в группе моноинсулинотерапии – 57 ед. в сутки. Наличие в настоящее время сульфонилмочевинных препаратов модифицированного высвобождения, пролонгированного действия позволяет назначать необходимую дозу сульфонилмочевины в виде однократного приема утром, а пролонгированный инсулин вводить п/к перед сном. Дозу препаратов необходимо подбирать индивидуально. По нашим данным, средняя суточная доза пролонгированного инсулина перед сном для подавления ночной продукции глюкозы печенью обычно составляет 0,15–0,2 ед/кг. На такой комбинации отмечается улучшение гликемического контроля, значительное снижение суточной дозы инсулина и соответственно снижение уровня инсулина в крови. Больные отмечают удобство такой терапии и желание более точно соблюдать предписанный режим.

Результаты недавно проведенных исследований указывают, что у больных СД 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, дополнительное назначение метформина приводит к улучшению чувствительности к инсулину и улучшает показатели углеводного и липидного обмена [11,12]. Для больных сахарным диабетом 2 типа с хорошо сохраненной секреторной функцией b-клеток эффективна комбинация сульфонилмочевинного препарата с бигуанидом. Интерес к бигуаниду метформину (Глюкофаж) в настоящее время значительно возрос, и это связано с особенностями механизма действия этого препарата. Можно сказать, что главным действием метформина является повышение чувствительности тканей к инсулину, подавление продукции глюкозы печенью и естественно – снижение гликемии натощак, замедление всасывания глюкозы в желудочно–кишечном тракте. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, положительно влияющие на жировой обмен, свертываемость крови и артериальное давление. На большом клиническом материале И.Ю. Демидова отметила, что монотерапия метформином при длительности заболевания более одного года эффективна лишь у 10% больных с выраженными клиническими проявлениями инсулинорезистентности. При большей длительности заболевания и нарушении секреции инсулина целесообразна комбинация препаратов сульфонилмочевины с метформином (при этом, метформин необходимо назначать на ночь для подавления ночной продукции глюкозы печенью).

Оценка правильности предположения о том, что терапия метформином в дополнение к инсулинотерапии улучшает метаболические показатели у больных СД 2 типа в состоянии субкомпенсации заболевания была осуществлена в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях [12]. В одном исследовании 19 больных с неадекватной компенсацией углеводного обмена 12 недель принимали метформин по 1 г 2 раза в день и следующие 12 недель – плацебо. В другом исследовании 14 пациентов, уже получавших метформин и инсулин, продолжали принимать метформин в первоначальной дозе (1–2,5 г) и в следующие 12 недель были переведены на плацебо. Результаты исследований свидетельствуют о достоверном снижении показателей гликемии натощак и HbA1c в группе пациентов, получавших метформин по сравнению с плацебо. Кроме того, во 2–м исследовании у 14 пациентов отмечено значительное снижение уровня общего холестерина и фракции ЛПНП по сравнению с плацебо. По данным UKPDS (1998), метформин является препаратом, прием которого приводил к снижению уровня смертности, связанной с наличием сахарного диабета, а также снижал число приступов стенокардии и острых нарушений мозгового кровообращения [11]. Не исключается, что это обусловлено способностью метформина снижать окисление липидов и уровни свободных жирных кислот, приводя к ингибированию повышенной активности цикла Рандля (глюкозно–жирнокислотный цикл). Дополнительное назначение метформина приводило к снижению дозы инсулина у наблюдаемых больных. Метформин является прекрасным дополнением не только к инсулину, но и к глитазонам, и препаратам сульфонилмочевины.

Целесообразность использования препаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению, ибо важнейшим звеном патогенеза СД 2 типа является секреторный дефект b-клетки. С другой стороны, инсулинорезистентность почти постоянный признак СД 2 типа, что обусловливает необходимость применения метформина. Метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины является эффективной формой терапии, которая интенсивно используется клиницистами уже много лет и позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины [13]. По мнению исследователей [14], комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины так же эффективна, как комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины или монотерапия инсулином у пациентов с плохим эффектом от предшествовавшей терапии. Это хорошо видно на результатах перекрестного исследования 50 больных СД 2 типа с вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины [9], которые были разделены на 2 группы. Пациентам первой группы дополнительно был назначен метформин три раза в день, а больным второй группы дополнительно было назначено вечернее введение инсулина NPH. При проведении сравнительной оценки эффективности и переносимости терапии констатировано одинаковое улучшение показателей гликемии при обоих вариантах комбинации. Уровень холестерина сыворотки значительно снизился при приеме метформина (p<0,005), но не на фоне инсулинотерапии. Было замечено, что все пациенты предпочитали дополнительное назначение метформина инсулинотерапии.

Следует отметить, что терапия метформином практически во всех странах до последнего времени имела тенденцию к использованию малых и средних доз, чем и видимо обусловлено стремление к ранней комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Выводы же исследования UKPDS основывались на применении более высоких доз метформина. На рисунке 3 представлены результаты анализа назначаемой дозы метформина в ряде стран по сравнению с применяемой в исследовании UKPDS.

Из рисунке 3 видно, что доза метформина, используемая повсеместно, значительно ниже той эффективной, которая использовалась в исследовании UKPDS. Возможно, это и стало основой для создания эффективной терапевтической формы препарата, содержащей 1000 мг (Глюкофаж 1000), кроме того, удобной в применении для больных. Многочисленными исследованиями доказано: максимальная эффективность препарата достигается при использовании суточной дозы 2500–3000 мг, что при наличии дозировки в 1000 мг позволяет пациенту принять 2,5–3 таб. Это, естественно, повышает комлаентность больных.

Данные контролируемых исследований показали, что с увеличением дозы препарата не наблюдается учащения побочных эффектов (рис. 4).

Как видим, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при дозе 1000 мг соответствует таковым при дозе 500 мг, а при дозе 2500 мг не выше, чем при дозе 1000 мг. При таких дозировках не отмечено учащения частоты лактацидоза, что делает Глюкофаж 1000 безопасным в применении. По различным данным, лактацидоз встречается при применении глюкофажа крайне редко (0,03 случая на 1000 пациентов в год). Лактацидоз возможен лишь при назначении пациентам с широко известными противопоказаниями.

Доза Глюкофажа, как и любого препарата метформина, в пределах 500–3000 мг/сут. но у пожилых желательны более низкие дозы (из–за возрастного снижения клиренса метформина).

1. Amos A, McCarty D, Zimmet P. The rising global burden of diabetes And its complications: estimates and Projections to the year 2010. Diabetic Med. 1997, 14(suppl. 5), p. 81–85

2. UKPDS Intensive blood glucose control with Sulphonylureas or insulin compared With conventional treatment and risk Of complications in patients with Type 2 diabetes. Lancet 1998, 352, P. 837–853.

3. Балаболкин М.И. Диабетология, М., 2000, с. 482–534.

4. Haffner S.M. Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 1999, 22, 562–568.

5. Turner N.C., Clapham J.C. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non–insulin–dependent diabetes, pathologic mechanisms and treatment: current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res. 1998, 51, 33–94.

6. De Fronzo R.A. Insulin resistance: multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerosis. Neth J Med. 1997, 50, 191–197.

7. De Fronzo R.A, Goodman A.M. The Metformin Investigator Group: Efficacy of Metformin in patients with NIDDM. N Engl J Med. 1995, 333, 541–549.

8. King H, Rewers M. WHO Ad HOC Diabetes Reporting Group. Global estimates for prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care. 1993, 16, 157–177.

9. Trischitta V, Italia S, Raimondo Efficacy of combined treatments in NIDDM M, Guardabasso V. et al. Patients with secondary failure to sulpho Nylureas. Is it predictable? J Endocrinol Invest, 1998, 21(11), 744–747.

10. Turner R, Millns H, Neil HAW Risk factors for coronary artery disease in et al. NIDDM: (UKPDS), BMJ, 1998, 316, 823–828.

11. Kenneth Cusi, De Fronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Reviews. 1998, 6, 89–131.

12. Robinson A.C, Burke T, The effects of metformin on glycemic control Robinson S, Tohnston D.G. and serum lipids in insulin–treated NIDDM patients with suboptimal control. Diabetes Care, 1998, 21, 701–705.

13. Edelman S.V, Henry R.R. Diagnosis and management of type II diabetes, 1998, PCI, chapter 7: Oral agens.

14. Charles M, Clark J. Oral therapy in type 2 diabetes: Pharmacological properties and clinical use of currently available agents. Diabetes spectrum, 1998, 11(4), 211–221.