Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа

К.м.н. С.А. Бутрова
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Сахарный диабет (СД) – одно из наиболее распространенных, высокозатратных хронических заболеваний, является серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира – как индустриальных, так и развивающихся. Численность больных сахарным диабетом в настоящее время составляет 177 млн. человек. Причем основная часть больных (90%) – это пациенты с сахарным диабетом типа 2. Во всех странах практически повсеместно отмечается рост заболеваемости сахарным диабетом. Немногим менее чем за 20 лет число больных СД в мире увеличилось в 6 раз. Согласно прогнозам при сохранении таких темпов роста к 2010 году численность больных сахарным диабетом на планете достигнет 221 млн. человек, а 2025 году сахарный диабет предположительно будут иметь уже более 300 млн. человек [1]. Это означает, что к 2025 году распространенность сахарного диабета в экономически развитых странах составит 7,6%, в развивающихся – 4,9%.

В связи с тем, что сахарный диабет типа 2 часто не диагностируется в течение длительного времени, предполагается, что его фактическая распространенность в 2–3 раза превышает регистрируемую [2]. В исследовании Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study (AusDiab) показано, что на каждый диагностированный случай СД–2 приходится один недиагностированный [3]. Третье национальное исследование здоровья и питания (NHANES lll) проведенное в США также выявило высокий уровень распространенности недиагностированного СД–2 среди населения – в среднем он составляют 2,7%, а среди мужчин и женщин в возрасте 50–59 лет – 3,3% и 5,8% соответственно [4].

СД типа 2 характеризуется развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений, приводящих к полной потере трудоспособности и преждевременной смертности. По данным исследования Cost of Diabetes in Europe – Type 2 (CODE–2), изучавшем распространенность различных диабетических осложнений у больных сахарным диабетом (средний возраст обследованных 67 лет), различные осложнения имели 59% больных, причем у 23% обследованных было два и у 3% – три осложнения СД типа 2. Сердечно–сосудистая патология была обнаружена у 43%, цереброваскулярная – у 12% больных [5]. Установлено, что при имеющемся СД–2 риск развития сердечно–сосудистой патологии в 3–4 раза выше, чем в его отсутствие. Больные с сахарным диабетом типа 2 имеют такую же степень риска преждевременной смерти, как и больные, перенесшие инфаркт миокарда без СД–2 [6]. В большинстве развитых стран мира сахарный диабет занимает 3–4 место в общей структуре смертности, является ведущей причиной слепоты и нарушений зрения у взрослого населения.

В США и в ряде стран Европы затраты на лечение СД–2 и его осложнений уже превышают 15% годовых затрат на здравоохранение.

В развитии СД–2 ведущую роль играют инсулинорезистентность (ИР) и недостаточная секреция инсулина. Предполагается, что вначале у генетически предрасположенных лиц развивается и прогрессирует инсулинорезистентность. В условиях ИР происходит снижение поступления глюкозы в инсулинзависимые ткани (мышечную, жировую), повышение продукции глюкозы печенью, которые способствуют развитию гипергликемии. При адекватной способности b-клеток компенсировать повышение уровня глюкозы избыточной продукцией инсулина сохраняется состояние нормогликемии. Однако впоследствии при нарастании выраженности ИР происходит истощение инсулинсекреторной способности b-клеток и они перестают справляться с увеличивающейся нагрузкой глюкозой. Вначале это проявляется развитием гипергликемии в постпрандиальный период. Примером постпрандиальной гипергликемии является нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ). НТГ диагностируется с помощью перорального глюкозотолерантного теста (ГТТ). Критериями диагностики НТГ являются: гликемия натощак (капиллярная кровь) < 6,1 ммоль/л; гликемия через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозой і 7,8 и Ј 11,1 ммоль/л.

При дальнейшем прогрессировании нарушений секреции инсулина b-клетками и сохраняющейся инсулинорезистентности состояние НТГ переходит в сахарный диабет типа 2. Установлено, что ежегодно у 5–10% пациентов НТГ переходит в сахарный диабет, за пятилетие у 20–35% человек, а при сочетании гликемии натощак (і 5 ммоль/л) и НТГ у 38–65%.

Распространенность НТГ в мире довольно велика – нарушенную толерантность к глюкозе имеют около 314 млн. человек, а к 2025 году прогнозируется увеличение до 472 млн. По данным P. Zimmet, около четверти населения стран Западной Европы имеют нарушенную толерантность к глюкозе или метаболический синдром [7]. Известно, что в механизмах развития метаболического синдрома также ведущую роль играет инсулинорезистентность. Основными клиническими проявлениями метаболического синдрома являются сахарный диабет типа 2, коронарная болезнь сердца или другие проявления атеросклероза. Многие рассматривают метаболический синдром, как прелюдию сахарного диабета.

В общей популяции распространенность метаболического синдрома достаточно высока и колеблется от 14% до 24%. Лидируют по распространенности метаболического синдрома Соединенные Штаты Америки, относительно часто встречается метаболический синдром в северных Европейских странах. По результатам исследования, проведенного в Финляндии и Швеции, метаболический синдром при отсутствии нарушений углеводного обмена имеют 10% женщин и 15% мужчин, при повышенной гликемии натощак и/или НТГ – 42% и 64%, а при сахарном диабете – соответственно 78% и 84% [8].

Как показали эпидемиологические исследования, уже при НТГ частота развития ИБС в 2 раза, а смертность от сердечно–сосудистых заболеваний в 1,5 раза выше, чем без нарушений углеводного обмена [9]. Нарушение толерантности к глюкозе является независимым фактором риска преждевременной смертности от сердечно–сосудистых заболеваний. При метаболическом синдроме риск развития коронарной болезни сердца и инсульта в 3 раза выше, чем без него. К моменту клинической манифестации СД–2 около 50% больных уже имеют различные макрососудистые осложнения. А pетинопатию, периферическую нейропатию и протеинурию, как показало проспективное исследование UKPDS (UK prospective Diabetes Study), имеют соответственно 35%, 12% и 2% больных с вновь выявленным сахарным диабетом типа 2 [10].

То есть лица с повышенной гликемией натощак и/или НТГ имеют высокий риск развития не только сахарного диабета, но и сердечно–сосудистых заболеваний. Поэтому, уже на ранних стадиях нарушений углеводного обмена чрезвычайно актуальным является проведение активных мероприятий, направленных на профилактику прогрессирования нарушений углеводного обмена и снижение риска развития сердечно–сосудистых заболеваний.

Установлено, что факторы внешней среды – избыточное питание и малоподвижный образ жизни приводят к нарастанию массы тела и способствуют развитию и усугублению инсулинорезистентности – ведущего патогенетического звена развития сахарного диабета типа 2.

Важнейшим среди ведущих модифицируемых факторов риска развития СД–2 является ожирение. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о более высокой распространенности НТГ и сахарного диабета среди лиц с ожирением, чем без него, и благоприятном влиянии снижения массы тела на показатели углеводного обмена у лиц с СД и ожирением. Следовательно, можно предположить, что оздоровление питания и повышение физической активности, приводящие к снижению массы тела, будут способствовать отсрочке или предотвращению развития СД 2 типа у лиц с высоким риском развития заболевания.

В этой связи в Америке, Европе и Китае было проведено несколько проспективных исследований эффективности изменения образа жизни в профилактике сахарного диабета типа 2 – как без препаратов, снижающих инсулинорезистентность и применяемых для лечения СД–2, так и в сочетании с ними.

В США исследовательской группой по программе предупреждения диабета в 1998 году было инициировано проведение рандомизированного клинического исследования –Diabetes Prevention Program (DPP) , целью которого было изучение влияния интенсивного изменения образа жизни и применения метформина (Глюкофажа) на предотвращение или отсрочку манифестации СД у лиц с высоким риском его развития [11]. В исследовании также проводилось сравнение эффективности этих мероприятий у лиц различного возраста, пола, веса, расовой и этнической принадлежности. Длительность исследования составила 2,8 года.

Глюкофаж – антигипергликемический препарат из группы бигуанидов, не обладающий гипогликемизирующим эффектом, применяется для лечения сахарного диабета типа 2 уже более 40 лет. Препарат улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, снижает продукцию глюкозы печенью посредством влияния на глюконеогенез, снижает гликогенолиз [12]. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что Глюкофаж оказывает благоприятное влияние на показатели липидного спектра крови, систему гемостаза (снижение уровней ингибитора активатора плазминогена–1 и фактора Виллебрандта), тормозит всасывание глюкозы в кишечнике, а также обладает слабым анорексигенным эффектом. Является единственным из антидиабетических препаратов, обладающим доказанным влиянием на снижение частоты осложнений сахарного диабета типа 2. Так, в исследовании UKPDS было показано снижение общей смертности – на 36%, смертности связанной с СД, инфарктом миокарда и инсульта – соответственно на 42%, 39% и 41% у больных СД–2 с избыточной массой тела, получавших Глюкофаж, по сравнению с пациентами, находившимися на терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины, при одинаковой степени компенсации углеводного обмена [13]. В исследовании, проведенном в Канаде в течение 5 лет и охватившем 12000 больных СД–2, продемонстрировано снижение общей и сердечно–сосудистой смертности среди больных, получавших монотерапию Глюкофажем или в комбинации с другими антидиабетическими препаратами на 40%, по сравнению с больными, принимавшими препараты сульфонилмочевины [14]. Позитивное влияние Глюкофажа на факторы риска сердечно–сосудистых заболеваний было выявлено не только у больных с сахарным диабетом типа 2, но и у пациентов с метаболическим синдромом, с синдромом поликистозных яичников. Рандомизированные плацебо контролируемые исследования BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity (BIGPRO), включавшее 324 больных с абдоминальным ожирением, показало, что применение Глюкофажа сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, общего холестерина и показателей фибринолиза (активатора плазминогена тканевого типа и фактора Виллебранда) [15]. Опубликованные данные по применению Глюкофажа у больных ожирением и у мужчин с артериальной гипертензией показали, что применение Глюкофажа сопровождалось снижением массы тела, уровня артериального давления, инсулина, улучшением липидного профиля и фибринолитической активности крови [16]. В ряде экспериментальных и клинических исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие Глюкофажа на микроциркуляцию и функцию эндотелия [17,18].

Вышеперечисленные свойства Глюкофажа, особенно влияние на инсулинорезистентность и сопряженные с ней нарушения, а также результаты по применению препарата в клинической практике позволили предположить, что назначение Глюкофажа лицам с высоким риском развития СД позволит снизить этот риск и тем самым оказать превентивное действие в отношении развития сахарного диабета.

Все включенные в исследование имели нарушенную толерантность к глюкозе: глюкоза плазмы натощак 5,3–6,9 ммоль/л и от 7,8 до 11,0 ммоль/л через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы. Критериями включения в исследование также были: возраст і 25 лет, ИМТ і 25 кг/м² (для американцев азиатского происхождения і 22 кг/м²).

В исследование не включались лица, принимавшие препараты, влияющие на углеводный обмен, или имеющие тяжелые соматические заболевания.

В исследование было включено 3234 человека (32,3% мужчин и 67,7% женщин), средний возраст 50,6±10,7лет, вес – 94,2±20,3 кг, имевших различные факторы риска развития СД типа 2: наследственную предрасположенность к СД–2 – 69,4%; гестационный сахарный диабет в анамнезе – 16,1% женщин; ИМТ – 34,0±6,7 кг/м² и определенную этническую принадлежность – афро–американцы (20%), латино–американцы (16%), американцы азиатского происхождения (4%) и американские индейцы (5%).

Клинико–лабораторная характеристика участников исследования представлена в таблице 1.

Включенные в обследование 3234 человека были рандомизированы на три группы: группу, получающую Глюкофаж + стандартные рекомендации по изменению образа жизни (1073 человек), группу плацебо + стандартные рекомендации по изменению образа жизни (1082 чел.) и группу, получающую рекомендации по интенсивному изменению образа жизни (1079 чел.) (рис. 1).

Глюкофаж назначался в течение первого месяца по 850 мг один раз в день, а затем по 850 мг дважды в день. Стандартные рекомендации по изменению образа жизни включали письменную информацию и ежегодные 20–30 минутные беседы по питанию и увеличению физической активности. В группе интенсивного изменения образа жизни в течение первых 6 месяцев исследования проведено 16 индивидуальных занятий по изменению питания и активизации физической активности, а затем ежемесячно на протяжении всего времени наблюдения проводились индивидуальные и коллективные занятия. Перед этой группой ставилась цель достижения 7% снижения веса и его удержания в течение периода исследования путем соблюдения низкокалорийной низкожировой диеты в сочетании с ходьбой умеренной интенсивности общей продолжительностью 150 минут в неделю. Среднее снижение калорийности суточного рациона составляло: в группе плацебо – 249±27 ккал, в группе Глюкофажа – 296±23 ккал и интенсивного образа жизни – 450±26 ккал (рЈ0,001). Диагностика сахарного диабета проводилась по критериям Американской диабетической ассоциации (1997 г.): глюкоза плазмы натощак і 7 ммоль/л и через два часа после приема 75 г глюкозы і11,1 ммоль/л.

Из группы интенсивного изменения образа жизни 50% участников исследования достигли целевого снижения массы тела (7%) к 24 неделе наблюдения и 38% сохранили это снижение веса до окончания исследования, 74% участников смогли соблюдать рекомендованный двигательный режим в течение первых 6 месяцев исследования и 58% до окончания исследования. В группе Глюкофажа снижение веса составило 2,1 кг, в группе плацебо – 0,1 кг и интенсивного изменения образа жизни – 5,6 кг (р<0,001). Исходное потребление жира в среднем составило 34,1% от суточной калорийности, в группе Глюкофажа и плацебо оно снизилось в среднем на 0,8±0,2%, а в группе интенсивного изменения образа жизни на 6,6±0,2% (р<0,001).

Результаты исследования показали, что частота развития сахарного диабета в группе плацебо за год составила 11%, тогда как в группе Глюкофажа – 7,8%, в группе интенсивного изменения образа жизни – 4,8% (рис. 2).

Через 2,8 года применение Глюкофажа сопровождалось снижением риска развития СД типа 2 на 31% (р<0,001), а интенсивного изменения образа жизни – на 58% (р<0,001) в сравнении с плацебо (рис. 3).

Кумулятивная частота сахарного диабета в группе интенсивного изменения образа жизни и группе метформина была ниже, чем в группе плацебо и составила 28,9%, 21,7% и 14,4% в группах плацебо, Глюкофажа и интенсивного изменения образа жизни, соответственно. Применение Глюкофажа также было более эффективно в отношении профилактики сахарного диабета у исследуемых лиц с метаболическим синдромом по сравнению с плацебо.

Эффективность интенсивного изменения образа жизни в снижении частоты развития СД–2 не зависела от пола, этнической и расовой принадлежности исследуемых лиц, а Глюкофажа от пола и этнической принадлежности

Однако у молодых больных (Ј 44 лет) эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета была выше, чем у лиц старших возрастных групп и была сравнима с таковой интенсивного образа жизни – 44% и 48% соответственно (рис. 4).

Отмечено также, что при массивном ожирении (ИМТі35) эффективность Глюкофажа не отличалась от интенсивного изменения образа жизни в снижении частоты развития сахарного диабета. Назначение Глюкофажа таким больным сопровождалось снижением заболеваемости СД–2 на 53%, интенсивного изменения образа жизни на 51% по сравнению с плацебо (рис. 5).

То есть, исследование показало зависимость эффективности применения Глюкофажа от возраста и показателя ИМТ исследуемых лиц, показателей, определяющих риск развития СД 2 типа и сердечно–сосудистых заболеваний. Следует также отметить, что существенного изменения стиля жизни в группе лиц, получавших Глюкофаж не проводилось.

Интенсивное изменение образа жизни и применение Глюкофажа способствовали нормализации уровней глюкозы плазмы как натощак, так и после нагрузки глюкозой. Отмечена одинаковая эффективность Глюкофажа и активного изменения образа жизни в отношении нормализации уровня глюкозы натощак, и более высокая эффективность образа жизни в отношении снижения постпрандиальной гликемии. Возможно, это обусловлено механизмом действия препарата (торможение продукции глюкозы печенью). За время исследования серьезных побочных эффектов, связанных с приемом Глюкофажа зафиксировано не было. Однако в группе Глюкофажа чаще, чем в других группах исследуемых лиц, наблюдались нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта.

Таким образом, результаты исследования подтвердили предположение о том, развитие СД–2 можно предотвратить или отсрочить у лиц, имеющих высокий риск развития заболевания. Прием Глюкофажа лицами с НТГ в течение 2,8 лет снизило относительный риск развития сахарного диабета 2 типа на 31%, причем без существенного изменения стиля жизни. Интенсивное изменение образа жизни хотя и более эффективно снизило частоту развития СД 2 типа (риск развития уменьшился на 51%), но требовало значительных усилий от специалистов и участников в выполнении требований по изменению питания и режима физических нагрузок. Положительное влияние интенсивного изменения образа жизни на риск развития СД–2 еще раз подтвердило значение ожирения и гиподинамии в развитии инсулинорезистентности, НТГ и СД 2 типа. Исследование впервые показало эффективность медикаментозной профилактики развития СД 2 типа с помощью препарата Глюкофаж. Несомненно, полученные результаты явятся важной ступенью на пути решения проблемы эпидемии сахарного диабета 2 типа.

1. King H., Aubert R., Herman W. Global burden of diabetes 1995–2025. Diabetes Care, 1998; 21: 1414–31.

2. Дедов И. И., Сунцов Ю. И., Кудрякова С. В. Эпидемиология сахарного диабета. Сахарный диабет. Руководство для врачей. авт. Дедов И. И., Шестакова М.В. Универсум Паблишинг. М.,2003; 75–93.

3. Dunstan D., Zimmet P., Welborn T. et al. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance. The Australian diabetes, obesity and lifestyle study. Diabetes Care, 2002; 25: 829–34.

4. Harris M., Goldstein D., Flegal K. et al. Prevalence of Diabetes, Impaired Fasting Glucose, and Impaired Glucose Tolerance in US Adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Diabetes Care, 1998; 21: 518–24.

5. Liebl A., Neiss A., Spannheimer A. et al. Complications, co–morbidity, and blood glucose control in type 2 diabetes mellitus patients in Germany – results from the CODE2 study. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2002; 110:10–6.

6. Haffner S., Lehto S., Ronemma T., Pyorala K., Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med, 1998; 339: 229–34.

7. Zimmet P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes Metabolism, 2003; 29: 6S9–6S18.

8. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., Forsen B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001; 24: 683–9.

9. Saydah S., Miret M., Sung J., Varas C. et al. Postchallenge hyperglycaemia and mortality in a national sample of U. S. adults. Diabetes Care, 2001; 24: 1397–402.

10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998; 352: 837–53.

11. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin, The New England Journal of Medicine, 2002; 346: 393–403.

12. Giannarelli R., Aragona M., Coppelli A., Del Prato S. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes Metabolism, 2003; 29: 6S28–6S35.

13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998; 352: 854–65.

14. Johnson J., Simpson S., Majumdar S., Toth E. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulphonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002; 25: 2244–8.

15. Charles A., Vague P., Morange P. et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPROl Study. Diabetes Care, 1998; 11: 1967–72.

16. Despres J. Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk in patients with abdominal obesity, the metabolic syndrome and type 2 diabetes . Diabetes Metabolism, 2003; 29: 6S53– 6S61.

17. Chan N. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. JAM Coll Cardiol, 2001;38 :2131–2

18. Bouskela E., Cyrino F., Wiernsperger N. Effect of insulin and the combination of insulin plus metformin (glucophage) on microvascular reactivity in control and diabetic hamsters. Angiology, 1997; 48: 503–14.