Диагностика и лечение гипотиреоза

В.В. Фадеев

Об актуальности проблемы гипотиреоза в клинической практике врачей абсолютно любых специальностей говорить не приходится. Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной системы. По данным некоторых эпидемиологических исследований, в отдельных группах населения распространенность субклинического гипотиреоза достигает 10–12%. В последнее десятилетие появилось большое число работ, посвященных проблеме гипотиреоза, которые существенно изменили наши взгляды на всю патологию щитовидной железы (ЩЖ). В первую очередь это связано с внедрением в клиническую практику современных препаратов тиреоидных гормонов. Действительно, на фоне относительно мало обременительного приема этих препаратов гипотиреоз становится для пациента, по сути, не болезнью, а образом жизни, который практически не подразумевает особых ограничений. Так, гипотиреоз, по современным представлениям, перестал рассматриваться, как осложнение оперативного лечения болезни Грейвса (болезни Базедова) и терапии I131, фактически став их целью. Наряду с этим гипотиреоз остается единственным неопровержимым и жизненно необходимым показанием для назначения препаратов тиреоидных гормонов. При отсутствии гипотиреоза назначение этих препаратов либо имеет альтернативу, либо признается не всеми исследователями в качестве лечения выбора.

Клиническое значение гипотиреоза определяется следующим:

• Гипотиреоз, как правило, развивается медленно и незаметно
• Гипотиреоз может потенциально приниматься за другие заболевания или состояния (гиперлипидемия, нерегулярные менструации, менопауза, депрессия и др.)
• Гипотиреоз, включая субклинические формы, отражается на функционировании практически всех органов и систем.

Диагностика гипотиреоза

Диагностика гипотиреоза, то есть доказательство факта снижения функции ЩЖ, проста, весьма конкретна и доступна. Она подразумевает определение уровня ТТГ и Т4, при этом обнаружение изолированного повышения ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе, а одновременное повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т4 – о явном или манифестном гипотиреозе (рис. 1). Значительно большую проблему представляет собой определение показаний для проведения этого исследования, поскольку хорошо известно, что клиническая картина гипотиреоза крайне неспецифична (рис. 2): да же «явные симптомы» могут не найти подтверждения при гормональном исследовании; наряду с этим явный гипотиреоз, сопровождающийся значительным повышением уровня ТТГ, иногда протекает бессимптомно. Если говорить о субклиническом гипотиреозе, то он, в подавляющем большинстве случаев вообще не имеет проявлений, которые бы позволили его заподозрить. Сопоставив эти факты с тем, что по данным многих проспекивных исследований даже субклинический гипотиреоз может иметь достаточно серьезные последствия [1], возникает закономерный вопрос о целесообразности широкого использования гормонального исследования у лиц, не предъявляющих никаких жалоб, то есть о скрининге гипотиреоза у взрослых. Эту концепцию поддерживают получившие большой резонанс рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации 2000 года. Последняя рекомендует скрининговое исследование уровня ТТГ у всех взрослых в возрасте старше 35 лет с интервалом в 5 лет. Если обратиться к тексту этих рекомендаций, то необходимость скрининга обосновывается тем, что он отвечает общим критериям, которые обосновывают целесообразность популяционного скрининга:

1. Распространенность различных нарушений функции ЩЖ значительна.
2. Явный гипотиреоз и тиреотоксикоз имеют хорошо известные неблагоприятные последствия для здоровья. Наряду с этим субклини- ческий гипотиреоз имеет тенденцию прогрессировать до манифестного, особенно у лиц с циркулирующими антителами к ЩЖ. Кроме того, субклинический гипотиреоз может быть ассоциирован с обратимой на фоне заместительной терапии гиперхолестеринемией, особенно в тех случаях, когда уровень ТТГ превышает 10 мМЕ/л; у части пациентов субклинический гипотиреоз сопровождается рядом обратимых симптомов, в том числе когнитивными нарушениями.
3. Определение уровня ТТГ является точным, широко доступным, надежным и относительно недорогим тестом для диагностики любых вариантов нарушения функции ЩЖ.
4. Имеются эффективные методы лечения гипотиреоза.

Заместительная терапия

До середины ХХ века лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов ЩЖ животных. Эти препараты, в которых практически невозможно было точно дозировать содержание тиреоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечивать стойкий эутиреоз, а само их назначение сопровождалось существенными трудностями. Здесь хотелось бы сделать акцент на одном важном положении, которое, на наш взгляд, продолжает определять подходы к патологии ЩЖ в нашей стране. Дело в том, что большая часть представлений, которые сейчас многими рассматриваются, как традиционные, формировались в период, когда еще не было современных препаратов левотироксина (L–T4). В связи с этим в отношении любого заболевания ЩЖ, даже такого тяжелого, как рак, существовал и, к сожалению, продолжает существовать постулат (часто подсознательный) о том, что гипотиреоз является тяжелым, если не сказать фатальным осложнением этих заболеваний (например, аутоиммунного тиреоидита) или методов их лечения (болезни Грейвса, рака, многоузлового зоба). Безусловно, такой подход был вполне оправдан в ситуации, когда в распоряжении эндокринологов был только один экстракт ЩЖ животных. Появление точно дозированных синтетических препаратов тиреоидных гормонов в корне изменило представление о лечении заболеваний ЩЖ. Тем не менее до настоящего времени приходится сталкиваться с подходами, при которых сами по себе лечебные вмешательства, направленные, по мнению их разработчиков, на предотвращение гипотиреоза (иммуносупрессоры, глюкокортикоиды и плазмаферез при АИТ) или на сохранение эутиреоза (органосохраняющие операции при раке, «экономные» резекции ЩЖ при болезни Грейвса), оказываются в сотни раз опаснее (рецидив тиреотоксикоза, метастазирование рака и т.д.), чем гипотиреоз, который на фоне приема современных препаратов L–Т4 становится для пациента, как указывалось, не заболеванием, а образом жизни. Современные точно дозированные синтетические препараты L–Т4 ( Эутирокс, фармацевтическая компания Никомед) по структуре не отличаются от Т4 человека и позволяют легко и эффективно поддерживать стойкий эутиреоз на фоне их приема всего один раз в сутки. В ряду других эндокринных заболеваний, требующих хронической заместительной терапии (сахарный диабет 1 типа, надпочечниковая недостаточность, дефицит гормона роста, гипопаратиреоз и др.), терапия L–Т4 ( Эутирокс) при гипотиреозе справедливо считается «золотым стандартом». Тому есть несколько причин:

1. Простота диагностики гипотиреоза (в большинстве случаев достаточно одного только определения уровня ТТГ);
2. Единственной жизненноважной функцией ЩЖ является продукция тиреоидных гормонов;
3. Суточный ритм секреции у тиреоидных гормонов практически отсутствует (вариация ото дня ко дню менее 15%), в связи с чем ежедневный прием L–Т4 в одной и той же дозе легко моделирует их эндогенную продукцию;
4. Стабильность потребности организма в тиреоидных гормонах (редкими ситуациями, в которых требуется изменение подобранной дозы L–Т4, являются выраженная динамика массы тела, беременность и параллельное назначение некоторых лекарственных препаратов);
5. Высокая биодоступность L–Т4 при пероральном приеме;
6. Длительный период полужизни L–Т4 в плазме (около 7 суток);
7. Наличие точного критерия (уровень ТТГ), который в полной
мере отражает качество компенсации гипотиреоза в течение длитель- ного срока (около 2–3 месяцев);
8. Относительная дешевизна препаратов L–Т4;
9. Качество жизни пациентов с гипотиреозом, постоянно получающих заместительную терапию L–Т4, практически незначительно отличается от такового для лиц без гипотиреоза.

Последнее положение получило подтверждение как многолетней клинической практикой, так и длительными проспективными ис- следованиями. Эти данные во многом и определяют развитие совре- менной тиреоидологии, и через их призму необходимо смотреть на многие заболевания ЩЖ. Так, если гипотиреоз в 40–70–е годы рас- сматривался, как одно из осложнений лечения болезни Грейвса (опе- рации или I131), в настоящее время большинство исследователей счи- тают его целью лечения, поскольку риск, который несет с собой ре- цидив тиреотоксикоза (а тем более, повторное оперативное вмеша- тельство), несоизмерим с тем дискомфортом, который обусловлен необходимостью ежедневного приема L–T4. Именно эти данные поз- волили внедрить в клиническую практику во всем мире алгоритм лечения высокодифференцированного рака ЩЖ, подразумевающий полное удаление из организма тиреоидной ткани (удаление всей железы и аблативная терапия I131).

Принципы заместительной терапии гипотиреоза можно суммировать следующим образом:

1. Для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительны препараты L–T4.
2. Эутиреоз у взрослых обычно достигается назначением L–T4 в дозе 1,6 мкг/кг массы тела в день. Потребность в L–T4 у детей значительно выше и может достигать 4 мкг/кг в день. Начальная доза препарата и время достижения полной заместительной дозы определяется индивидуально, в зависимости от возраста, веса тела и наличия сопутствующей патологии сердца.
3. Потребность в L–T4 с возрастом снижается. Некоторые пожилые люди могут получать менее 1 мкг/кг L–T4 в день.
4. Потребность в L–T4 увеличивается во время беременности.
Оценка функции ЩЖ у беременных женщин, подразумевающая ис- следование уровня ТТГ и свободного Т4, целесообразна в каждом триместре беременности. Доза L–T4 должна обеспечивать поддер- жание нормального уровня ТТГ и свободного Т4.
5. У женщин с гипотиреозом в постменопаузе, которым назначается заместительная терапия эстрогенами, для поддержания нормального уровня ТТГ может понадобиться увеличение дозы L–T4.
6. Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л. По не вполне понятным причинам пациенты с болезнью Грейвса (токсическим зобом) в анамнезе чувствуют себя лучше при назначении им несколько больших доз L–T4, на фоне которых уровень ТТГ оказывается в интервале 0,1–0,5 мМЕ/л.
7. Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание уровня Т4 крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.
8. Уровень ТТГ медленно меняется после изменения дозы L–T4 или назначения другого его препарата; его исследуют не ранее, чем через 6–8 недель после этого.
9. Типичным вариантом постепенного достижения полной заме- стительной дозы L–T4 является ее увеличение на 25 мкг каждые 6–8 недель; адекватной дозе соответствует стойкое поддержание уровня ТТГ в интервале 0,5–1,5 мМЕ/л.
10. Пациентам, получающим подобранную дозу L–T4, рекомендуется ежегодно исследовать уровень ТТГ. На уровне ТТГ не сказывается время забора крови и интервал после приема L–T4. Если для оценки адекватности терапии помимо этого используется определение уровня свободного Т4, утром перед забором крови препарат принимать не следует, поскольку на протяжении примерно 9 часов после приема L–T4 уровень Т4 крови оказывается значимо повышенным (на 15–20%).
11. В идеале L–T4 должен приниматься натощак, в одно и то же время суток и, как минимум, с интервалом в 4 часа до или после приема других препаратов или витаминов.
12. Прием таких препаратов и соединений, как холестирамин, железа сульфат, соевые белки, сукралфат и антациды, содержащие гидроокись алюминия, которые снижают абсорбцию L–T4, может потребовать увеличения его дозы.
13. Увеличение дозы L–T4 может понадобиться при приеме пациентами рифампина и антиконвульсантов, которые изменяют метаболизм гормона.

Хорошо известно, что значительно хуже выполняются рекомендации по приему сразу нескольких препаратов либо при необходимости сложного дробления таблеток. Например, при ограниченном количестве дозировок L–T4 назначение пациенту индивидуальной дозы в 75 и 125 мкг наталкивается на существенное неудобство. В США и многих странах Европы на рынке имеется до 12 дозировок L–T4. Появившиеся в последнее время в продаже препараты «Эутирокса» в дозировке 25*, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг существенно облегчают проведение заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивая тлчность дозировки и удобство для пациента.

Оценка адекватности заместительной терапии

Целью лечения гипотиреоза является стойкое поддержание в организме уровня тиреоидных гормонов на уровне, который удовлетворяет физиологическим потребностям. Следует обратить внимание на то, что приведенные выше рекомендации предлагают при первичном гипотиреозе назначение такой дозы L–Т4, которая будет поддерживать уровень ТТГ не только в норме (обычно 0,4–4 мМЕ/л), но даже в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л. Обсуждение этого вопроса закономерно вытекает из каждодневной клинической практики. Совершенно очевидно, что у одного и того же пациента уровень ТТГ может сохраняться в пределах нормы при назначении ему разных доз L–Т4. Какую дозу L–Т4 предпочесть, если уровень ТТГ остается нормальным как при назначении 100 мкг, так и при назначении 125 мкг в день?

На 25 мкг больше или меньше? В связи с этим рекомендация о целе- сообразности поддержания уровня ТТГ в более узком диапазоне, в частности, на более низком уровне, как нельзя кстати. Эта рекомен- дация базируется на том факте, что у подавляющего большинства людей уровень ТТГ в норме как раз и составляет 0,5–1,5 мМЕ/л.
Несколько особняком стоит проблема субклинического гипотиреоза. На сегодняшний день общепринятого мнения о целесообразности назначения при нем заместительной терапии нет, хотя абсолютное большинство исследователей склоняется в её пользу. Основными аргументами в пользу назначения заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе являются данные многочисленных ис- следований, который показали, что у многих пациентов с повышеннымуровнем ТТГ (несмотря на сохранение нормального уровня Т4) определяются атерогенные изменения липидного спектра, обратимые на фоне заместительной терапии. Тем не менее абсолютным показанием для заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе на сегодняшний день являются беременность и ее планирование. Прин- ципы заместительной терапии субклинического гипотиреоза и оценка его компенсации практически не отличаются от описанных выше для манифестного гипотиреоза. Вместе с тем в случае принятия положительного решения о назначении заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе следует исходить из следующего:

1. Верифицировать его стойкий характер, повторив исследование через 3–6 месяцев
2. Поставить нозологический диагноз
3. Оценить наличие или отсутствие у пациентов симптомов гипотиреоза, регресс которых необходимо отследить
4. Оценить наличие факторов риска прогрессирования гипотиреоза (антитела к щитовидной железе)
5. Обследовать пациента на предмет сопутствующей патологии, наличие которой может отразится на принятие решения о назначении заместительной терапии (ИБС, нарушения ритма сердца)
6. Обсудить проблему с пациентом, объяснив ему все плюсы и минусы назначения заместительной терапии

Литература

1. Левченко И.А. Фадеев. В.В. // Пробл. Эндокринол. – 2002 – Т. 48,
N 2. – С. 13–22.
2. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз (руководство для вра-
чей). – М., «РКИ Северо пресс», 2002.
3. Фадеев В.В. Современные концепции диагностики и лечения гипо-
тиреоза у взрослых. // Пробл. Эндокринол. – 2004 – №2 – С. 47–53.