Остеопенический синдром при гипогонадотропном гипогонадизме

О.Н. Яцишина, Е.И. Марова, Б.А. Кадашев

Известно, что гипопитуитаризм приводит к развитию остеопенического синдрома [2]. По мнению многих авторов, наиболее частой причиной гипопитуитаризма являются опухоли хиазмально–селлярной области (ХСО). Они составляют 10–15% от всех внутричерепных образований и могут быть представлены различными морфологическими типами [3,6]. Снижение уровней гормонов при прогрессирующей гипофизарной недостаточности происходит в определенной последовательности. Наиболее ранимой гипофизарной функцией является соматотропная, затем нарушается секреция гонадотропных гормонов, и, наконец, тиреотропного и адренокортикотропного гормонов.

Нарушение гипогонадотропной функции гипофиза может быть первым и единственным проявлением гипоталамо–гипофизарной дисфункции у взрослых больных с различными опухолями ХСО [1,13,16,19]. Влияние половых гормонов на процессы костного ремоделирования на сегодняшний день не подвергается сомнению [4,5,7,11,14]. Предполагается, что механизм костных потерь на фоне дефицита эстрогенов при вторичном гипогонадизме аналогичен постменопаузальному остеопорозу [18,22]. Остеопороз при гипогонадизме характеризуется высокими темпами снижения МПКТ (от 3 до 14% в год), что сопровождается повышением риска переломов позвоночника и дистальных отделов лучевой кости [15]. Гипогонадизм является одной из основных причин потери костной массы и у мужчин [11,17]. Несмотря на актуальность данной проблемы, в литературе имеется небольшое количество работ по изучению механизмов потерь костной массы у больных с дефицитом половых гормонов, обусловленным наличием объемного процесса ХСО. Необходимо отметить, что гипогонадотропный гипогонадизм, обусловленный наличием опухоли ХСО, относится к группе заболеваний, приводящих к развитию остеопенического синдрома у молодых людей, что диктует необходимость обследования для прогнозирования ранних потерь массы кости. Начальные изменения в костной ткани могут не выявляться при рентгенологическом и денситометрическом исследовании, поэтому представляется важным поиск более чувствительного диагностического маркера начальных стадий остеопатии на фоне гипогонадотропного гипогонадизма [8,10,12,19,21]. Нами была проведена работа, целью которой явилось изучение влияния дефицита половых гормонов на состояние костного метаболизма у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом при опухолях ХСО с использованием наиболее чувствительных методов диагностики, позволяющих выявить нарушения костного метаболизма на ранних этапах его возникновения.

Материалы и методы

Обследовано 38 пациентов (21 женщина и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 47 лет с различными опухолями ХСО (краниофарингиома – 20 больных, герминома – 8 больных, глиома хиазмы – 5 больных, хордома – 3 больных, киста кармана Ратке – 2). Пациенты были разделены на две группы: 1 группа – пациенты с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом (n=25), 2 группа – больные без гипогонадотропного гипогонадизма (n=13), которые составили группу контроля. Диагноз гипогонадотропного гипогонадизма основывался на жалобах (на нарушение менструального цикла у женщин, снижение потенции, либидо у мужчин), данных анамнеза, клинической картине, результатах гормонального исследования (ЛГ, ФСГ, уровень эстрадиола сыворотки крови (у женщин), уровень тестостерона – у мужчин), данных инструментального обследования (УЗИ органов малого таза), на заключении гинеколога или андролога. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Критерии исключения.

Наличие в анамнезе оперативного вмешательства по поводу опухоли ХСО; наличие аменореи, обусловленной хирургической или естественной менопаузой у женщин (гипергонадотропная аменорея); наличие ревматических заболеваний; наличие заболеваний, способных повлечь за собой развитие остеопенического синдрома; прием препаратов, воздействующих на метаболизм костной ткани; повышение активности печеночных ферментов в плазме крови; хроническая почечная недостаточность. Все больные обследовались на дооперационном этапе до назначения заместительной гормональной терапии. Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на костном денситометре «Expert» компании Lunar (США) в отделении функциональной диагностики ЭНЦ РАМН. МПКТ определялась в поясничных позвонках (L2–L4), в проксимальном отделе бедренной кости (шейка бедра, общий показатель МПКТ проксимального отдела бедренной кости – Total hip ). Результаты оценивались в величинах стандартного отклонения (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы (Т–критерий) здоровых лиц соответствующего пола. Проводилось исследование фосфорно–кальциевого обмена с определением в крови содержания неорганического фосфора и ионизированного кальция. Исследование проводилось с помощью ионоселективного электрода на анализаторе электролитов «Микролит–3+2» фирмы «Kone» (Финляндия). О состоянии костного формирования судили по уровню остеокальцина (ОК) и по активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. Уровень исследовался на электрохемолюминисцентном анализаторе «Elecses 1010» (Германия), уровень ЩФ в крови определяли с помощью коммерческих наборов фирмы «Abbott spectrum» (США). О состоянии костной резорбции судили по концентрации С–терминального телопептида коллагена I типа в сыворотке крови (СТх). Исследование концентрации СТх в сыворотке крови проводилось радиоиммунометрическим методом с использованием стандартных наборов фирмы «Orion Diagnoctica» (Финляндия) (нормы: для женщин репродуктивного возраста – менее 0,573 нг/мл, мужчин – менее 0,584 нг/мл). Данные зарубежных авторов по поводу исследования СТх у пациентов с опухолями ХСО немногочисленны, в отечественной практике подобное исследование проведено впервые. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel с применением методов вариационной статистики. Результаты представлены в виде средних значений и их стандартной ошибки (М±m). Оценка статистической достоверности осуществлялась по парному критерию Стьюдента (t). Коэффициент корреляции (r) проверялся для параметрических признаков по критерию Пирсона. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

При исследовании биохимических показателей фосфорно–кальциевого обмена – уровня ионизированного кальция и фосфора, а также показателей активности процессов костеобразования (ОК, активность ЩФ), достоверного изменения этих показателей не наблюдалось (табл. 2). По результатам денситометрического обследования выявлено снижение МПКТ в исследуемых отделах скелета у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом , у пациенток с различными опухолями ХСО без клинических и гормональныхпризнаков гипогонадизма снижения МПКТ выявлено не было (табл. 3). Поскольку остеопоротические изменения развиваются неравномерно в различных отделах скелета, нами проанализированы данные денситометрического исследования поясничных позвонков (L2–L4), на 66% состоящих из трабекулярной костной ткани, и проксимального отдела бедра, представленного в основном кортикальной костной тканью. Данные о частоте остеопении и остеопороза в исследуемых участках скелета у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом представлены на рисунке 1. Из представленных данных видно, что наиболее частое и выраженное снижение МПКТ выявлялось в отделах скелета с преобладанием трабекулярной костной ткани (поясничный отдел позвоночника L2–L4) – снижение МПКТ > –2,5 отмечено в 33% случаев. Межгрупповой анализ показателей МПКТ у пациентов мужского пола с различными опухолями ХСО выявил достоверное снижение костной плотности во всех исследуемых областях у пациентов с клиническими и гормональными признаками гипогонадотропного гипогонадизма по сравнению с группой пациентов без гипогонадизма (p<0,001). У пациентов мужского пола с опухолями ХСО без гипогонадизма не было выявлено значимого снижения МПКТ ни в одном из исследуемых отделов (табл. 4). На рисунке 2 показано, что наиболее частое и выраженное снижение МПКТ выявлялось в отделах с преобладанием трабекулярной костной ткани (L2–L4). Полученные данные согласуются с результатами, полученными в работе Falahati–Nini A. и соавт. (2000), свидетельствующих о том, что снижение уровня мужских половых гормонов приводит к увеличению костной резорбции и отражается в основном в снижении МПКТ в костях с трабекулярным строением.

Анализ взаимосвязи изменений МПКТ с клиническими параметрами

Был проведен корреляционный анализ, целью которого являлось выявление взаимосвязи между показателями МПКТ и клиническими параметрами. При анализе МПКТ различных отделов скелета в зависимости от длительности аменореи у пациенток женского пола была выявлена достоверная прямая корреляция между исследуемыми параметрами (r=0,6, p<0,05). При сопоставлении данных денситометрического исследования МПКТ и уровня эстрадиолав периферической крови у женщин не было получено корреляционной зависимости между рассматриваемыми параметрами. Полученные данные согласуются с результатами исследования Denic и соавт. [9], которые высказали предположение, что на МПКТ в большей степени оказывает влияние не базальный уровень эстрогенов, а продолжительность эстрогенного дефицита. У пациентов мужского пола определялась достоверная прямая корреляция между МПКТ (Т–критерий) в поясничном отделе позвоночника (L2–L4) и уровнем тестостерона в периферической крови (r=0,7, p<0,05), что согласуется с данными Falahati–Nini A. и соавт. [11]. При анализе показателей процессов костной резорбции (CTx) были получены данные, представленные в таблице 5. Средний уровень СТх у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом как у мужчин, так и у женщин с высокой степенью достоверности превышал уровень этого показателя у пациентов без гипогонадизма, составивших контрольную группу. У 67% пациентов этот показатель превышал верхнюю границу нормы. Причем в 40% случаев CTx превышал нормативные показатели более чем в 1,5 раза.

Анализ взаимосвязи изменений СТх с клиническими параметрами

Был проведен корреляционный анализ, целью которого явилось выявление взаимосвязи между значениями СТх и различными клиническими параметрами. Зависимости уровня СТх от возраста у больных с опухолями параселлярной локализации выявлено не было. Определялась прямая взаимосвязь между уровнем СТх и длительностью аменореи у женщин (r=0,8, p<0,05) (рис. 3, табл. 6). Корреляционной зависимости между значениями СТх и уровнем эстрадиола у женщин не прослеживалось. У пациентов мужского пола определялась отрицательная корреляция между уровнем СТх и уровнем тестостерона (r= –0,7, р<0,05). На рисунке 4 показана зависимость уровня СТх от уровня тестостерона у мужчин с различными опухолями ХСО. Для проведения анализа взаимосвязи между МПКТ в различных отделах скелета и результатов исследования костной резорбции пациенты были разделены на 2 группы: 1 группу составили пациенты с нормальными показателями МПКТ (МПКТ от +1SD до –1SD), во 2 группу были включены пациенты с остеопенией (МПКТ от –1 до –2,5SD). Взаимосвязь МПКТ (Т–критерий) и уровня костной резорбции (СТх) у больных с опухолями ХСО показана на рисунке 5. На диаграмме видна тенденция к большим костным потерям при повышенной костной резорбции. Интересен тот факт, что при нормальных значениях МПКТ , полученных при использовании остеоденситометрии (высоко чувствительного и специфичного метода диагностики остеопении), выявляется повышение маркера костной резорбции СТх . Полученные данные могут свидетельствовать о том, что показатель СТх более чувствителен в диагностике начальных нарушений костного метаболизма и может применяться для выявления группы пациентов, предрасположенных к развитию остеопенического синдрома.

Выводы 1. У больных с опухолями ХСО при гипогонадотропном гипогонадизме имеется снижение МПКТ (преимущественно в L2–L4). У женщин остеопения выявлена в 40% случаев, остеопороз – в 33%, у мужчин остеопения диагностирована в 30% случаев, остеопороз – в 10%. 2. У больных с опухолями ХСО при гипогонадотропном гипогонадизме выявлено достоверное повышение СТх, что свидетельствует об усилении процессов костной резорбции при данной патологии. 3. Степень снижения МПКТ и усиления костной резорбции у женщин взаимосвязана с длительностью аменореи и не зависит от уровня эстрадиола; у мужчин определяется выраженная обратная зависимость степени снижения МПКТ и усиления костной резорбции от уровня тестостерона. 4. Больные с гипогонадотропным гипогонадизмом являются группой риска в отношении развития остеопении.

Литература

1. Кадашев Б.А., Владимирова В.П. Гипоталамо–гипофизарные нарушения при краниофарингиомах.// Нейроэндокринология. Под редакцией профессора Е.И. Маровой, Ярославль, «ДИА–пресс», 1999, с. 308–331.
2. Марова Е.И. Нейроэндокринология: клинические очерки. Под редакцией профессора Е.И. Маровой, Ярославль, «ДИА–пресс», 1999.
3. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной си-стемы (гистологическое строение). – С–Пб. – 1998 – 200 стр.
4. Риггз Б.Л., Мелтон III Л. Дж. Остеопороз. Пер. с англ., М.; СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000, 560 стр.
5. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. // Практическое руководство – М. – 2000 – стр. 18–20.
6. Самотокин Б.А., Хилько В.А. Опухоли гипофиза и хиазмально–селлярной области. – Л.: Медицина, 1985.
7. Anderson FH; Francis RM; Peaston RT et al. Androgen supplementationin eugonadal men with osteoporosis: effects of six months treatmenton markers of bone formation and resoption. // J Bone Miner Res,1997 Mar, 12:3, 472–8.
8. Calvo MS, Eyre DR, Gundenberg CM. Molecular Basis and ClinicalApplication of Biological Markers of Bone Turnover.// Endocrinereviews – 1996; 17: 333–336.
9. Denic A, Stancovic A, Marcovic J. The comparison of the influence of the age onset of the menopause and its duration on bone
mineral density – DEXA assessment.//12th International Bone Densitometry Workshop, Scotland, UK, Osteopor. Intern., 1997; 7(3): 84.
10. Eriksen EF, Brixen K, Charles P. New markers of bone metabolism: clinical use in metabolic bone disease.// Eur J Endocrinol – 1995; 251–263.
11. Falahatti–Nini A., Riggs BL, Atcinson EJ Relative contribution of testosterone and estrogen in regulation bone resorbtion and formation in normal oldery men. // J. Clin Invest – 2000 – v.106: 1553–1560.
12. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC, Marcelli C, et al. Markers of bone resorbtion predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study.// J Bone Mineral Res – 1996; Oct. v. 11 (10): 1531– 1538.
13. Honegger J., Buchfelder M., Fahlbusch R. Surgical treatment of craniopharyngiomas: endocrinological results.// J. Neurosurgery – 1999 – V. 90, N 2, P. 251–257.
14. Lindsay R. Estrogen and osteoporosis. // In «Osteoporosis» eds. Stevenson J. and Lindsay R. – Chapmen &Hall Medical. London – 1998; p. 161–171.
15. Lindsay R. Дефицит эстрогенов. // «Остеопороз: этиология, диагностика, лечение», под редакцией Riggs BL и Melton LJ. Перевод с англ., СПб.: Изд–во «Бином», 2000, стр. 153–180.
16. Martinez R, Honegger J, Fahlbusch R, et al. Endocrine findings in patients with optico–hypothalamic gliomas.// Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003 May; 111(3):162–7.
17. Orwoll E. Osteoporosis in men. – Osteoporosis Report. – Summer 1999 – Vol.15/№2
18. Pacifici R Citikines, estrogen and postmenopausal osteoporosis: the second decade. //Endocrinology – 1998 – v. 139: 2659–2661.
19. Raisz LG. Osteoporosis: current approaches and future prospects in diagnosis, pathogenesis and menegement.// J. Bone Miner Metab – 1999; 1: 79–89.
20. Reis A, Kuzeyli K, Cobanoglu U, et al. Pilocytic astrocytoma of neurohypophysis.// Neuropatology – 2003 Sep;23(3):214–8.
21. Seibel M, Lang M, Geilenkeuser WJ. Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover.// Clin Chem – 2001; Aug. – v. 17(8): 1347–1349.
22. Spelsberg T., Waters K., еt al. //J. Climacteric – 1999; 2, suppl.1, p.41.