Новые стратегии в лечении сахарного диабета 2 типа

Л.В. Недосугова

С ахарный диабет (СД) 2 типа – хроническое, прогрессирующее и, на сегодняшний день, неизлечимое заболевание – приобрел в последние десятилетия эпидемиологический характер распространения в популяции. Количество пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в мире прогрессивно увеличивается: со 135 млн. больных, зарегистрированных в 1995 году, до 160 млн. в 2000 г.

По оценке экспертов ВОЗ, к 2015 году в мире прогнозируется прирост числа больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, до 300 млн. человек [1]. По данным Американской диабетологической ассоциации, ежегодно выявляется 800 000 новых случаев заболевания СД [2], подавляющее большинство которых – пациенты с сахарным диабетом 2 типа. Причины такого бурного прогрессирования распространяемости заболевания связаны не только с изменением образа жизни людей и переходом на так называемый «западный стиль», характеризующийся снижением физической активности и нарастанием ожирения вследствие более калорийного питания, но и с деятельностью ВОЗ, изменившей критерии диагностики заболевания после проведения интенсивных скриннинговых программ по выявлению сахарного диабета. В частности, было обнаружено, что явный сахарный диабет, характеризующийся не только гипергликемией натощак, но и повышением ее уровня > 11,1 ммоль/л через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы, выявляется уже при гликемии плазмы венозной крови натощак (FPG)>7,0 ммоль/л (т.е. >6,0 ммоль/л в капиллярной крови), а не при FPG>7,8 ммоль/л (или 6,7 ммоль/л в капиллярной крови), как считалось ранее. В связи с этими данными были пересмотрены критерии диагностики сахарного диабета, и уровень глюкозы плазмы крови натощак (FPG)>7,0 ммоль/л признан главным диагностическим параметром при скриннинге на сахарный диабет. Опасность такого бурного прогрессирования распространенности сахарного диабета 2 типа кроется в нарастании сердечно–сосудистой летальности человечества, поскольку развитие сахарного диабета сопровождается 2–3–кратным возрастанием кардиоваскулярной патологии.

Повышение Hb A 1 c на 1% приводит к усугублению риска сосудистых осложнений, что, естественно, требует более жесткого контроля компенсации углеводного обмена [3]. Вместе с тем нарушения углеводного обмена влекут за собой и развитие гиперлипидемии, приводящей к прогрессированию атеросклероза и повышению АД. Вот почему, после анализа результатов завершившегося в 1998 году исследования UKPDS [3], Европейская группа по определению политики в лечении диабета ( European Diabetes Policy Group ) ввела новые критерии компенсации сахарного диабета, где идеальным критерием адекватного контроля с минимальным риском сосудистых осложнений был декларирован уровень Hb A 1c <6,5%, при уровне FPG<6,0 ммоль/л [4]. Благодаря этим новым критериям диагностики и компенсации сахарного диабета 2 типа практические врачи смогут выявлять заболевание на более ранних стадиях и раньше начинать адекватную терапию, что позволит предупредить развитие сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как ретинопатия, нейропатия, нефропатия, инфаркты и инсульты.

Подходы к лечению Патогенез сахарного диабета 2 типа характеризуется двумя основными поломками – резистентностью периферических тканей к действию инсулина (которая генетически детерминирована и усугубляется по мере прогрессирования ожирения) и нарушением секреции инсулина (что проявляется неспособностью инсулярного аппарата к адекватной продукции инсулина для преодоления инсулинорезистентности). Эти поломки взаимосвязаны: снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, с одной стороны, стимулирует его секрецию, а с другой стороны, за счет нарастания гипергликемии после еды приводит к феномену «глюкозотоксичности», снижающему секреторные возможности b–клеток. И напротив, стимуляция секреции инсулина, направленная на преодоление инсулинорезистентности, приводит к повышению аппетита, а следовательно, и к нарастанию массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в секреции инсулина. Чем быстрее за счет феномена «глюкозотоксичности» произойдет истощение резервных возможностей инсулярного аппарата, тем раньше манифестирует сахарный диабет 2 типа и тем ниже масса тела при его манифестации. Исходя из вышеизложенного, а также принимая во внимание значение средовых факторов, таких как «западный стиль жизни» и гиперкалорийностьпитания, наиболее логичным представляется снижение инсулинорезистентности за счет изменения стиля жизни и низкокалорийной диеты, что неизбежно приведет к снижению массы тела, повысит чувствительность к инсулину и снизит потребность в его гиперсекреции. Таким образом можно добиться компенсации углеводного обмена, не применяя медикаментозных средств, однако сделать это удается лишь у 5–10% пациентов с впервые выявленным диабетом 2 типа в течение 1 года после установления диагноза, что, скорее всего, связано с поздней диагностикой заболевания и влиянием «глюкозотоксичности» на инсулярный аппарат.

Традиционная тактика лечения сахарного диабета 2 типа предполагает постепенный переход от диетотерапии и изменения образа жизни к медикаментозной монотерапии. По мере прогрессирования ухудшения показателей углеводного обмена происходит замена менее эффективных средств на более эффективные, и лишь при неуспехе применения высших доз наиболее эффективных средств переходят к комбинации двух и более препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза СД 2 типа. Отсутствие адекватного гликемического контроля в течение ряда лет приводит не только к прогрессированию сосудистых осложнений, но и к истощению инсулярного аппарата за счет снижения массы b–клеток вследствие «окислительного стресса», развивающегося при самоокислении глюкозы (феномен «глюкозотоксичности»). На данном этапе уже отмечается неэффективность пероральной сахароснижающей терапии, что вынуждает врача к назначению инсулинотерапии пациентам СД 2 типа [5]. К моменту перевода на инсулинотерапию большинство пациентов имеют, как правило, выраженные сосудистые осложнения как микро–, так и макрососудистого русла. Интенсивная тактика лечения сахарного диабета 2 типа предполагает более раннее и агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения целей адекватного гликемического контроля. Безусловно, следует определиться с индивидуальными для каждого пациента целями достижения адекватного контроля: в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечно–сосудистой патологии, уровня его интеллекта и знаний о диабете, способностей и возможностей проведения самоконтроля, так как стремление к достижению FPG<6,0 ммоль/л (т.е. <5,0 ммоль/л в капиллярной крови) чревато риском развития гипогликемических состояний, а следовательно, и риском острых сердечно–сосудистых катастроф. Вместе с тем необходима и четкая мотивация больного к достижению поставленных целей, поскольку клиническийопыт показывает, что спустя 1 год после назначения сахароснижающей терапии продолжают ее и проводят самоконтроль гликемии только 2/3 от общего числа пациентов, начавших монотерапию [6].

Медикаментозная терапия В настоящее время в клинической практике при лечении сахарного диабета 2 типа используются 5 основных групп пероральных сахароснижающих средств, характеристика и эффективность которых приведена в таблице 3. Как видно из представленной таблицы, единственной группой препаратов, влияющих на оба звена патогенеза сахарного диабета типа 2, являются препараты сульфонилмочевины (ПСМ), что предполагает их эффективность. Действительно, в клинической практике ПСМ используются с середины 50–х годов прошлого столетия и являются наиболее широко применяемыми средствами. Приблизительно 70% больных сахарным диабетом 2 типа в Европе получают ПСМ в качестве монотерапии. Эта группа препаратов действует за счет стимуляции секреции инсулина b–клетками и снижения резистентности к гормону в периферических тканях, благодаря чему восстанавливается нарушенная обратная связь между секрецией инсулина и чувствительностью к нему. Однако несмотря на хорошую переносимость препараты этой группы часто вызывают гипогликемические состояния, если используются в больших дозах, что неизбежно приводит к прибавке веса и усугубляет инсулинорезистентность. Тактика интенсивной терапии, необходимая для достижения целей адекватного контроля, требует повышения доз препаратов, что, как правило, сопровождается развитием вторичной резистентности к ним вследствие усугубления инсулинорезистентности и нарастания за счет этого эффекта «глюкозотоксичности».

Метформин – единственный представитель класса бигуанидов, используемый в настоящее время, улучшает гликемический контроль за счет повышения чувствительности периферических тканей–мишеней (таких как печень, жировая и мышечная ткань) к инсулину [7]. Благодаря повышению чувствительности к гормону на фоне приема метформина снижается потребность в секреции инсулина, что приводит к снижению веса, улучшению липидного профиля (в частности, к снижению ТГ и ЛПНП), улучшению реологии крови за счет повышения фибринолиза и снижения продукции ингибитора активатора плазминогена (PAI–1) [8]. Однако в больших дозах препарат вызывает у некоторых пациентов желудочно–кишечные расстройства, что делает его труднопереносимым.Кроме того, метформин, как представитель класса бигуанидов, может спровоцировать развитие лактацидоза за счет стимуляции анаэробного гликолиза, что требует жесткого учета всех возможных противопоказаний к его назначению (в их числе гипоксические состояния, почечная и печеночная недостаточность, анемии и алкоголизм). Однако несмотря на то, что метформин не может назначаться всем без исключения пациентам с сахарным диабетом 2 типа, на сегодняшний день – это препарат первого выбора при впервые выявленном диабете 2 типа, поскольку он не только эффективно снижает гликемию без риска гипогликемических состояний, но и наиболее значимо, как показало исследование UKPDS [14], снижает риск всех причин летальности, связанных с диабетом (на 42%, р<0,01), в первую очередь подавляя прогрессирование сосудистых осложнений – благодаря улучшению липидного спектра и реологии крови. Ингибиторы a–глюкозидаз в тонком кишечнике, такие как акарбоза и миглитол, действуют путем нарушения всасывания углеводов в желудочно–кишечном тракте, благодаря чему снижают постпрандиальную гипергликемию и потребность в инсулине [9]. Акарбоза в качестве монотерапии значительно менее эффективна по сравнению с ПСМ, однако при длительном применении приводит к дoстоверному снижению веса, инсулинорезистентности и базальной гликемии. Ограничением для использования акарбозы в качестве монотерапии является метеоризм и диаррея, лимитирующие увеличение дозы, а также снижение ее эффективности по мере продолжительности лечения за счет адаптации желудочно–кишечного тракта к ингибирующему кишечные a–глюкозидазы действию препарата. Тиазолидиндионы или «синтетайзеры» – препараты, снижающие инсулинорезистентность периферических тканей за счет связывания с рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом (PPARs) на ядерной мембране, что приводит к стимуляции синтеза в клетке инсулинчувствительных белков (ферментов), участвующих в метаболизме глюкозы [10].

Таким образом, гликемический контроль улучшается за счет повышения активности инсулинозависимых ферментов внутри клетки. Эти препараты не стимулируют секреции инсулина, а следовательно, не вызывают риска гипогликемий. На фоне их приема улучшается липидный спектр (ѓТГ, ?ЛПВП), однако отмечается нарастание отеков и снижение гемоглобина. Отмеченная прибавка в весе обусловлена не нарастанием подкожно–жирового слоя, а увеличением мышечной массы. Использование первого представителя этой группы препаратов – троглитазона – выявило токсическое воздействие на печень, однако современные препараты этой группы – пиоглитазон и розиглитазон – гепатотоксичностью не обладают. Тем не менее длительное применение тиазолидиндионов в качестве монотерапии требует контроля гемоглобина, функции печени и противопоказано пациентам с недостаточностью кровообращения. Меглитиниды (секретогены), такие как репаглинид и натеглинид – относительно новый класс пероральных сахароснижающих средств, повышающих секрецию инсулина за счет связывания с рецепторами ПСМ [11]. Особенностью этой группы препаратов является кратковременный период действия, что снижает риск гипогликемических состояний по сравнению с ПСМ.

Эффективность этих препаратов в отношении снижения постпрандиальной гликемии и Нb А 1с сопоставима с ПСМ, однако они не влияют на уровень гликемии натощак, что снижает возможности их применения в качестве монотерапии. Инсулинотерапия при сахарном диабете 2 типа Инсулинотерапия при сахарном диабете 2 типа традиционно используется в ситуации неэффективности пероральной сахароснижающей терапии и при развитии вторичной резистентности к ПСМ. Позднее назначение инсулинотерапии связано с необходимостью самостоятельных иньекций, что сложно для пожилых пациентов, с риском гипогликемических состояний и значительной прибавки веса. Существует мнение, что при сохраненной остаточной секреции инсулина инсулинотерапия не является более эффективной, чем использование ПСМ при длительном применении [12], поскольку вызываемая инсулином прибавка веса усугубляет инсулинорезистентность и вызывает повышение потребности в экзогенно вводимом гормоне (от 0,6 до 1,0 и более ЕД/кг массы в сутки), что чревато прогрессированием атеросклероза. Вместе с тем, учитывая современные тенденции к интенсивному и жесткому гликемическому контролю, способствующему снижению риска сосудистых осложнений, раннее назначение инсулинотерапии может приводить к ремиссии болезни у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа [12]. Появление нового длительно действующего аналога инсулина (суточного действия) открывает новые возможности для достижения адекватного контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эффективность и продолжительность интенсивной монотерапии Исследование UKPDS убедительно доказало необходимость интенсивного контроля гликемии для профилактики кардиоваскулярных осложнений [14]. Снижение уровня Нb А 1с с 7,9% до 7,0% с помощью монотерапии ПСМ или метформином приводило к достоверному снижению летальности и выраженности сосудистых осложнений. Однако, по данным UKPDS, через 3 года интенсивной монотерапии адекватный гликемический контроль с уровнем Нb А 1с < 7,0% сохранялся менее чем у 50% пациентов вне зависимости от вида терапии, а через 9 лет наблюдения адекватный контроль удавалось поддерживать лишь у 25% больных, получавших монотерапию.

Прогрессивное снижение эффективности монотерапии обусловлено тем, что при данной тактике мы влияем только на одно звено патогенеза сахарного диабета 2 типа (либо на секрецию инсулина, либо на чувствительность к нему), ожидая опосредованного эффекта на второй уровень дефекта по закону обратной связи. Снизить прогрессирующую неэффективность терапии можно комбинацией препаратов двух различных групп, каждый из которых эффективно влияет на один из двух патогенетических дефектов.

Комбинированная интенсивная терапия

Многочисленные исследования, включая и UKPDS показали большую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией [15,16,17] в профилактике прогрессирования кардиоваскулярных осложнений и сердечно–сосудистой летальности. Наиболее приемлемой представляется комбинация ПСМ, преимущественно стимулирующих секрецию инсулина, с препаратами, снижающими инсулинорезистентность, такими как метформин и тиазолидиндионы, поскольку более 2/3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа получают ПСМ. По данным UKPDS, комбинация ПСМ с метформином снижала FPG на 3,0 ммоль/л и Нb А 1с на 2% по сравнению с группой монотерапии. Комбинация ПСМ и метформина в группе интенсивной терапии назначалась при невозможности достижения адекватного контроля гликемии (FPG<6,0 ммоль/л) на высших дозах ПСМ. В этой группе пациентов через 10 лет от начала терапии только в 7% случаев были показания для перевода на инсулинотерапию, тогда как в группе монотерапии в инсулинотерапии нуждалось 36% пациентов.

В итальянском исследовании [18] на 20 пациентах с вторичной резистентностью к ПСМ сравнивалась эффективность комбинации глибенкламида с ночной фоновой инсулинотерапией против комбинации глибенкламида с метформином. Было показано, что оба режима терапии одинаково влияли на уровень Hb А 1c и FPG, однако постпрандиальная гликемия более значимо снижалась на фоне комбинированной пероральной терапии по сравнению с инсулинотерапией, на фоне которой отмечена также и значимая прибавка веса. Комбинация ПСМ с тиазолидиндионами изучалась в нескольких двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях [19,20]. Добавление к терапии ПСМ розиглитазона в дозе 2–4 мг достоверно снижало Hb A 1c на 0,6–1,0% и FPG на 1,4–2,4 ммоль/л соответственно дозе по сравнению с плацебо. Комбинация ПСМ с пиоглитазоном выявила более значимые преимущества: уровень Hb A 1c снизился на 0,9–1,3%, а FPG на 2,1–3,2 ммоль/л в зависимости от суточной дозы пиоглитазона (15–30 мг) по сравнению с плацебо. Статистически значимым было и повышение ЛПВП без достоверных изменений ЛПНП на фоне пиоглитазона по сравнению с плацебо. Эффективность комбинации ПСМ с акарбозой также проанализирована в ряде рандомизированных исследований [21], которые доказали, что такая комбинация не только достоверно более эффективно снижает постпрандиальную гликемию до 4,7 ммоль/л и уровень Hb A 1c на 1,3% по сравнению с плацебо, но и позволяет снизить дозу сопутствующей терапии ПСМ. Комбинация метформина с тиазолидиндионами [22,23] и секретогенами [24,25] изучалась в нескольких мультицентровых плацебо–контролируемых исследованиях и также продемонстрировала большую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией метформином. Так, в частности, на фоне комбинации метформина с розиглитазоном было получено снижение уровня Hb A 1c на 1,0–1,2% и FPG на 2,2–2,9 ммоль/л соответственно дозе в 4–8 мг розиглитазона в сутки по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты были получены при проведении комбинированной терапии метформином с пиоглитазоном.

При сравнительном анализе эффекта монотерапии метформином, репаглинидом и их комбинации в датском мультицентровом исследовании выявлена большая эффективность комбинированой терапии, где уровень Hb A 1c снизился на 1,4% а FPG на 2,2 ммоль/л (р<0,001) по сравнению с монотерапией. Данные суммированы в таблице 5. Другие возможности профилактики сосудистых осложнений Не следует забывать, что, помимо гипергликемии, как пускового механизма развития микро– и макроангиопатий, при сахарном диабете 2 типа отмечается и более бурное прогрессирование атеросклероза, что проявляется в стенокардии и артериальной гипертонии и также требует коррекции нарушений липидного обмена и артериального давления. По данным того же UKPDS, комплексное воздействие гипотензивными средствамина артериальную гипертонию более эффективно снижало прогрессирование сосудистых осложнений по сравнению с адекватным контролем гликемии без сопутствующей гипотензивной терапии [26]. Самоокисление глюкозы в условиях гипергликемии приводит к образованию свободных радикалов кислорода, вызывающих «окислительный стресс», которому, по современным представлениям, принадлежит ключевая роль в прогрессировании атеросклероза. Логичным в связи с этим представляется подключение антиоксидантов к комплексной терапии сахарного диабета 2 типа, которые не только будут снижать риск сосудистых осложнений, улавливая свободные радикалы, но и улучшать гликемический контроль за счет снижения феномена «глюкозотоксичности» [27]. Заключение К настоящему времени накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что можно предупреждать и минимизировать развитие диабетических сосудистых осложнений за счет изначально адекватного гликемического контроля, что требует более раннего, агрессивного назначения медикаментозной терапии, преследующей цель достижения показателей гликемии, близких к нормальному уровню. Достижение этих целей наиболее реально с помощью комбинации средств, эффективно влияющих на разные звенья патогенеза заболевания: инсулинорезистентность и нарушенную секрецию инсулина.