Лечение язвенной болезни в современной клинике

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор,
А. А. Машарова, кандидат медицинских наук
МГМСУ, ГКБ № 50, № 33 и № 81

На сегодняшний день в клинике внутренних болезней трудно найти другую патологию, которая, подобно язвенной болезни, требовала бы к себе столь пристального внимания и столь широкого изучения. Чем же обусловлен подобный интерес? Ответ, вероятно, кроется в отсутствии представлений о причинах, порождающих болезнь. Старая формула «нет кислоты — нет язвы» очень устраивала всех простотой решения проблемы, поскольку появление мощных антисекреторных препаратов: Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов, и особенно блокаторов протонной помпы, предвещало близкую победу. Использование антисекреторных препаратов позволило быстро устранять симптомы болезни и добиваться заживления язвенных дефектов в максимально короткие сроки, однако нерешенной оставалась проблема частоты рецидивирования язвенной болезни. К тому же статистика утверждает, что язвенной болезнью не стали болеть меньше и она «молодеет».

Рисунк 1. Язва желудка с элементами рубцевания

Определение роли геликобактерной инфекции как ведущего звена в патогенезе язвенной болезни породило новую формулу «нет кислоты, нет Helicobacter pylori (НР) — нет язвы». Первые результаты антигеликобактерной терапии превзошли все ожидания. Сократились сроки достижения клинико-эндоскопической ремиссии, а самое главное — количество рецидивов после проведения эрадикационного лечения снизилось с 65 до 5% в год.

В дальнейшем наступил период некоторого разочарования, когда все чаще стали появляться сообщения о росте случаев выявления резистентных штаммов НР к базовым антигеликобактерным препаратам метронидазолу и кларитромицину, о высокой частоте развития побочных эффектов эрадикационных программ, о том, что ни одна из современных схем антигеликобактерной терапии не обеспечивает 100-процентной эффективности. И опять вопрос адекватной фармакотерапии язвенной болезни остался открытым.

В настоящей статье мы попытаемся ответить на ряд вопросов, возникших вследствие широкого внедрения новых и уже известных антигеликобактерных препаратов в клиническую практику. Будут рассмотрены особенности взаимодействия противоязвенных препаратов, а также эффективность и безопасность антигеликобактерной терапии у лиц пожилого возраста, при хроническом алкоголизме, значение терапевтического мониторинга ранитидина и омепразола в крови, клиническая эффективность лечения резистентных язв желудка и двенадцатиперстной кишки с помощью местного использования эйконола и алгоритм фармакотерапии язвенной болезни.

Всего в исследовании принимали участие 710 пациентов (1993-1998) с основным диагнозом язвенной болезни, из них 528 мужчин (74,4%) и 182 женщины (25,6%); таким образом, соотношение мужчин и женщин в исследовании приблизительно соответствовало теоретическому для язвенной болезни — 2,9:1.

В работе была оценена эффективность и безопасность пяти противоязвенных схем лечения, из них четыре — антигеликобактерные программы в различных сочетаниях.

Эффективность оценивали на основании двухнедельного курса терапии.

Наряду с традиционными исследованиями, включающими эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с биопсией и интрагастральную рН-метрию, определение Helicobacter pylori с помощью гистологического метода и уреазного теста, осуществлялся терапевтический мониторинг ранитидина и омепразола в крови на автоматическом анализаторе лекарственных и наркотических препаратов REMEDi HS Drug Profiling System (Bio-Rad, USA).

Особенности взаимодействия противоязвенных препаратов и эффективность антигеликобактерной терапии у лиц пожилого возраста

Необходимость применения антигеликобактерной терапии у лиц пожилого и старческого возраста диктует тот факт, что при длительной персистенции этой инфекции развивается кишечная метаплазия и атрофия слизистой желудка, увеличивается риск развития карциномы желудка (Ивашкин В. Т., 1997, Wagner S., 1993). Также доказано (Riht и соавт., 1994), что риск злокачественного перерождения слизистой желудка при этой инфекции повышается на 8%. Bayerdorffer и соавт. (1995) определили значение Helicobacter pylori (НР) и в развитии низкодифференцированной лимфомы желудка, исчезавшей после успешного устранения инфекции. Отмечено также, что у пожилых людей сложность заживления язвенных дефектов обусловлена замедлением репаративных процессов вообще и регенерации слизистой в частности (Кукес В. Г., 1993, Laurece D. R., 1991).

Следует также признать, что в развитии гастродуоденальных язв у пожилых людей на первый план выступают не классические патогенетические механизмы, а местные трофические нарушения инфицированной слизистой.

Возрастные особенности ферментативной активности и атрофические процессы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) также изменяют скорость биотрансформации лекарственных веществ, нарушают их всасывание и биодоступность (Каркищенко Н. Н., 1996). Это может оказывать существенное влияние на фармакокинетику противоязвенных препаратов и их взаимодействие.

Учитывая особенности состояния гастродуоденальной слизистой у пожилых и старых людей, процессы всасывания и взаимодействие противоязвенных препаратов, повышенный риск развития побочных эффектов у пациентов указанной возрастной группы, можно было ожидать, что изменится эффективность, переносимость и безопасность противоязвенной терапии.

Однако анализ полученных результатов показал, что сроки исчезновения основных клинических симптомов были сопоставимы при всех схемах терапии и не зависели от возраста больных.

Среди всех применяемых эрадикационных программ у пожилых пациентов большая эффективность достигнута при использовании джозамицина (вильпрафена). Это касается как частоты рубцевания язв, так и процента эрадикации Нр (89,3 и 100% соответственно). В то же время применение вильпрафена, равно как и использование тетрациклина, чаще (в 40% случаев) вызывало побочные действия по сравнению с группой пациентов, принимавших олететрин (20%) Среди побочных действий наиболее широко распространены явления желудочной и кишечной диспепсии.

С помощью терапевтического мониторинга ранитидина в плазме крови при эрадикационной терапии установлено, что концентрация ранитидина повышается у пациентов в возрасте старше 60 лет с сопутствующей патологией гепатопанкреатобилиарной области. Особенно высокое его содержание наблюдается при применении тетрациклина, что сопровождается большей частотой развития побочных действий.

Если оценивать три эрадикационные программы по критерию доза/эффективность/побочные действия, то результаты использования олететрина и вильпрафена сопоставимы. Однако с учетом критерия эффективность/стоимость, а также социального положения пожилых больных более оправданно использование комбинированной терапии с олететрином.

Эффективность, взаимодействие и безопасность антигеликобактерных препаратов у больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом

Среди проявлений алкогольной висцеропатии язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки занимает одно из ведущих мест (Buzjas G.M., 1997). В морфогенезе поражения гастродуоденальной слизистой при хроническом алкоголизме существенную роль играет повышение секреции соляной кислоты и пепсина, приводящее к обратной диффузии ионов Н+, что сопровождается вазопаралитическим эффектом, нарушением процессов регенерации и общим иммуносупрессивным влиянием (Лебедев С. П. и соавт., 1984).

В исследовании G. Cammarota, A. Tursi, T. Montalto et al. (1995) на примере 253 историй больных язвенной болезнью, ассоциированной с Нр, было показано, что употребление алкоголя не оказывает заметного влияния на течение Нр-инфекции. С этим не согласуются данные Ch.S. Lieber (1997), который считает, что систематическое употребление алкоголя повышает колонизационные способности Нр.

Несмотря на то что по поводу связи между геликобактериозом и алкоголизмом существуют различные мнения, большинство авторов сходятся в том, что при сочетании язвенной болезни, ассоциированной с Нр, с хроническим алкоголизмом необходимо проведение антигеликобактерной терапии. Назначение антигеликобактерной терапии пациентам с хроническим алкоголизмом оправданно еще и потому, что рецидивы язвенной болезни, возникающие в 100% случаев в течение двух лет при персистенции Нр, могут сопровождаться язвенными кровотечениями, которые у таких больных нередко приводят к летальному исходу.

У больных с хроническим алкоголизмом можно ожидать изменений во взаимодействии противоязвенных препаратов на уровне печеночной биотрансформации, которые обусловлены как алкогольным поражением печени, так и высоким уровнем пресистемной элиминации ранитидина и омепразола. Изменения во взаимодействии противоязвенных препаратов в свою очередь могут влиять на эффективность антигеликобактерной терапии больных с хроническим алкоголизмом, что и явилось предметом следующего исследования.

Из противоязвенных комбинаций мы остановили свой выбор на эрадикационной программе ранитидин+трихопол+вильпрафен с учетом их наибольшей эффективности. Группу сравнения составила лекарственная комбинация с более современным антисекреторным препаратом — омепразолом (табл. 1).

При анализе результатов терапии установлено, что благодаря комбинированной антигеликобактерной терапии с ранитидином у больных с хроническим алкоголизмом к контрольному сроку рубцевание наступило в 66,7% случаев, а эрадикация Helicobacter pylori — в 73,3%. Частота рубцевания и эрадикации у больных, не злоупотребляющих алкоголем, была выше и составила 86,7 и 93,3% соответственно.

Результаты комбинированного антигеликобактерного лечения с омепразолом были выше по сравнению с ранитидином и составили: 73,3 и 80% по частоте рубцевания и эрадикации у больных с хроническим алкоголизмом и соответственно 86,7 и 93,3% у больных, не злоупотребляющих алкоголем.

Таким образом, у больных с хроническим алкоголизмом рубцевание язвенных дефектов к контрольному сроку наступило в 70% случаев, а эрадикация Helicobacter pylori — в 76,7%. Соответственно рубцевание язвенных дефектов наступило у 76,7% больных, не злоупотребляющих алкоголем, а эрадикация Helicobacter pylorу — у 93,3% пациентов.

Клиническая эффективность комбинированной антигеликобактерной терапии у больных с хроническим алкоголизмом оказалась незначительно ниже. Интересно, что клиническая эффективность комбинированного антигеликобактерного лечения с омепразолом у больных с хроническим алкоголизмом и у непьющих пациентов не различалась. В то же время наихудшие результаты лечения были зафиксированы у больных с хроническим алкоголизмом при использовании схемы с ранитидином. Следовательно, таким больным предпочтительнее назначать комбинированную антигеликобактерную терапию с омепразолом.

Побочные эффекты терапии, в процессе лечения возникли у 40% пациентов с хроническим алкоголизмом и у 20% пациентов, не злоупотребляющих алкоголем. Среди побочных эффектов были выявлены тошнота, рвота и анорексия, диарея; крапивница.

Побочные эффекты комбинированного антигеликобактерного лечения чаще развиваются у больных с хроническим алкоголизмом и при применении ранитидина, частота их возникновения вдвое выше, чем при использовании омепразола.

Сопоставление состояния печени в случае развития побочных эффектов от эрадикационной терапии с исходным состоянием печени у больных с хроническим алкоголизмом выявило, что степень тяжести побочных реакций, возникших вследствие комбинированной антигеликобактерной терапии соответствует исходному уровню повышения трансаминаз в крови.

Кроме этого, проведенный у пациентов с развившимися побочными эффектами терапевтический мониторинг ранитидина и омепразола выявил достоверный рост их концентрации в крови, что может служить прогностическим критерием развития побочных эффектов вследствие комбинированной антигеликобактерной терапии.

Учитывая необратимый характер ингибирования желудочной секреции и выраженный антисекреторный эффект омепразола при комбинированной антигеликобактерной терапии у алкоголиков, можно рекомендовать уменьшать суточную дозу омепразола до 20 мг.

Таким образом, подводя итоги проведенного исследования, можно выявить ряд закономерностей. Так, процент достижения клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни с учетом сроков купирования симптомов язвенной болезни, частоты рубцевания язв и эрадикации Нр за контрольный срок сопоставим у пожилых пациентов и злоупотребляющих алкоголем и является более низким по сравнению с непьющими пациентами моложе 60 лет. Причем на основании терапевтического мониторинга антисекреторных препаратов предпочтительной комбинацией лечения язвенной болезни у пожилых можно считать сочетание ранитидина, трихопола и олететрина, тогда как пациентам, злоупотребляющим алкоголем, лучше применять комбинацию омепразола с трихополом и джозамицином.

Местное лечение гастродуоденальных язв эйконолом — препаратом полиненасыщенных жирных кислот

Несмотря на создание все новых комбинаций препаратов для эрадикационной терапии язвенной болезни, проблема резистентных язв стоит по-прежнему остро.

В последние годы появились многочисленные сообщения о роли пищевых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) класса ω-3 в профилактике нарушений обмена липидов. Доказано, что применение концентрата ПНЖК — отечественной пищевой добавки эйконол — способствует снижению частоты атерогенных дислипидемий (Мартынов А. И., 1990). Выявлена эффективность эйконола при неврологических (Шмырев В. И., 1993), кожных (Машкилейсон А. С., 1993), онкологических заболеваниях (Матякин Г. Г., 1993) и эрозивных поражениях слизистой полости рта (Половец М. Л., 1993). В России сегодня более 200 тыс. пациентов используют эйконол и содержащие его продукты в качестве антисклеротических средств. Поэтому изучение влияния ПНЖК на морфофункциональное состояние гастродуоденальной слизистой явилось одной из актуальных задач современной клиники.

Л. Е. Денисов и соавт. (1992) доказали, что ПНЖК являются предшественниками простагландинов: эйкозопентаеновая кислота участвует в синтезе простагландинов Е₃ и J₃; арахидоновая кислота — в синтезе простагландинов Е₂ и J₂. В то же время известно, что в патогенезе язвенной болезни существенную роль играет нарушение синтеза простагландинов (Аруин Л. И., Григорьев П. Я., 1990).

Задачей данного исследования было проанализировать влияние отечественного пищевого концентрата ПНЖК класса ω-3 — эйконола — на состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и рассмотреть возможность его использования для местного лечения длительно не рубцующихся гастродуоденальных язв.

В повседневной практике «резистентной», или «длительно не рубцующейся», или «длительно не заживающей» язву принято считать при отсутствии положительной динамики или рубцевания язвы по данным эндоскопии в течение 4-8 недель адекватной терапии.

Местное лечение эйконолом проводили с использованием эмульсии препарата, которая легко проходила через тефлоновый капилляр и плотно фиксировалась на поверхности язв. Эйконол в виде эмульсии в количестве 5-7 мл через тефлоновый катетер, проведенный по биопсийному каналу эндоскопа, наносили на поверхность язвенного дефекта без предварительной его обработки.

В результате исследования выявлено, что при местном лечении язвенные дефекты приблизительно одного диаметра рубцевались дольше у лиц, длительно страдающих этим заболеванием. Сроки рубцевания в зависимости от длительности язвенного анамнеза представлены в табл. 2.

Сопоставляя сроки купирования боли и начала рубцевания у больных язвенной болезнью, мы выяснили, что купирование боли при язве желудка наступало на 6,3±0,3-е сутки, начало рубцевания — на 6,1±0,3-е сутки, а при язве двенадцатиперстной кишки — на 4,9±0,22-е сутки и на 5,2±0,15-е сутки (р<0,01) соответственно. Незначительно отличаются от приведенных выше и сроки исчезновения тошноты и изжоги. То, что на ликвидацию этих симптомов потребовалось больше времени, обусловлено, по-видимому, сопутствующим дуоденогастральным рефлюксом и недостаточностью кардии. Но в дальнейшем наблюдалось стойкое купирование этих симптомов, которые не возобновлялись в клинической картине во время дальнейшего наблюдения за больными.

При гистологическом исследовании гастробиоптатов через 7 дней после начала лечения эйконолом в подслизистом слое выявлено большое количество сосудов микроциркуляторного русла. При морфологическом исследовании по методу Г. Г. Автандилова в эти же сроки определялось большое количество макрофагов (моноцитов) — 265±2,3 — и микрофагов (нейтрофильных лейкоцитов) — 400±31 (р<0,01); повышение уровня Т- и В-лимфоцитов, причем популяции этих клеток увеличиваются в одинаковой пропорции. Через 14 дней количество макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов снижается и составляет соответственно 170±11 и 40±7 (р<0,01), происходит повышение плазматических клеток до 580±80 (р<0,01), что свидетельствует об активации как клеточного, так и гуморального иммунитета. Края язвенных дефектов интенсивно очищаются. В большом количестве выявляются фибробласты, что способствует процессам организации.

Полученные данные свидетельствуют о преимуществе местного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с использованием эйконола в сравнении с ранее применяемыми препаратами (даларгин, солкосерил). В заключение можно сделать вывод, что эйконол обладает противоязвенным эффектом за счет противовоспалительного (влияние на местный иммунитет) и репаративного действия и может с успехом применяться при местном лечении гастродуоденальных язв.

Таблица 1. Режимы фармакотерапии

Таблица 2. Сроки рубцевания язвенных дефектов в зависимости от длительности анамнеза

Таблица 3. Клиническая эффективность местного лечения эйконолом у больных язвенной болезнью

Таблица 4. Алгоритм ведения больных язвенной болезнью в современной клинике

Литература

1. Ивашкин В. Т. Н. pylori и язвенная болезнь / Клиническая фармакология и терапия. 1997. № 1. С.12.
2. Аруин Л. И., Григорьев П. Я., Исаков В. А. //Хронический гастрит. Амстердам, 1993. 362 с.
3. Денисов Н. Л., Самедов Б. Х., Саржевский В. О. Helicobacter pylori и частота рецидивирования язвенной болезни //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. № 5. С. 24-25.
4. Каркищенко Н. Н. Фармакологические основы терапии. М. — IMP. Медицина, 1996, с. 314, 409.
5. Машкелейсон А. П., Перламутров Ю. Н., Барер Т. М., Бочарова Е. Н., Зайцева С. Ю. Использование эйконола при заболеваниях кожи. — В сб.: Влияние эйконола на состав крови и рекомендации по его применению / Под ред. А. Л. Верткина, 1993, с. 14.
6. Wagner S., Gebel M., Manns M. Therapy of Helicobacter pylori infection: current status //Z. Gastroenterol. 1993. V. 31. № 7-8. Р. 459-463.
7. Shim C. K., Hong J. S. Inter- and intrasubject variotons of ranitidine pharmacokinetics after oral administration to normal male subjects // J. Pharm. Sci. 1989. Dec. 78 (12). 990-4.
8. Buzjas G. M. Prevalence of Helicobacter pylori, correlations between alcohol consumption and gastrointestinal damage // Orv. Hetil. 8 (44): 2791-5. 1997. Nov2.
9. Cammarota G., Tursi A., Montalto T., Papa A., Veneto G., Trua F., Addolorato G., Versi A., Certo M., Cuoco L. Clinical assessment of the relationship of Helicobacter pylori to gastroduodenal pathologies. A prospective analysis of 253 consecutive patients // Panminerva Med., Dec. 37(4): 178-181. 1995.
10. Lieber C. S. Gastric ethanol metabolism and gastritis: interactions with other drugs, Helicobacter pylori, and antibiotic therapy (1957-1997)- a review // Alcohol Clin. Exp. Res., 1997. 21(8): 1360-6.

* В работе использованы фрагменты исследования «Лечение больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в современной клинике», отмеченного премией мэрии города Москвы за лучшую научно-исследовательскую работу в 1998 году.

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач