Бактериальная инфекция как осложнение цирроза печени

На фоне таких распространенных и тяжелых осложнений цирроза, как печеночная энцефалопатия и кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, бактериальная инфекция отступает во многих случаях как бы на второй план. В то же время инфекционные осложнения наблюдаются у 38 – 47% больных циррозом и служат непосредственной причиной смерти приблизительно у 1/4 больных [1–3].

Основными причинами такого положения являются слабая выраженность, а нередко и полное отсутствие симптоматики микробной инфекции (лихорадки, озноба, лейкоцитоза), наряду с недостаточной настороженностью врача в плане ее своевременной диагностики. В ряде случаев единственным проявлением спонтанной бактериемии, перитонита или пневмонии служит появление или усиление печеночной энцефалопатии.

Очень важным представляется выделение групп повышенного риска с целью профилактического назначения антимикробных препаратов, существенно улучшающего прогноз. Следует отметить, что особое значение развитие бактериальной инфекции приобретает в раннем периоде после желудочно-кишечного кровотечения, когда неотложные профилактические мероприятия позволяют значительно снизить смертность среди данного контингента больных [4].

Механизмы развития бактериальных осложнений

Повышенная склонность больных циррозом печени к развитию бактериальной инфекции обусловлена снижением неспецифической резистентности организма, ключевым звеном которой являются нейтрофильные полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ). Учитывая многогранную роль печени в обеспечении жизненно важных функций и сложный патогенез цирроза, становится понятным комплексное нарушение неспецифической резистентности, приводящее к ослаблению естественного барьера перед инфекционными агентами. Наиболее важное значение имеет нарушение обезвреживающей, белково-синтетической и иммунной функций печени. Основные механизмы антибактериальной защиты организма приведены на схеме.

В норме печенью постоянно обезвреживаются значительные количества эндотоксина грамотрицательных бактерий, образующегося при их разрушении в кишечнике и поступающего в портальный кровоток. Ключевая роль в этом процессе принадлежит резидентным печеночным макрофагам – клеткам Купфера, действующим в кооперации с эндотелиоцитами печеночных синусоидов и гепатоцитами. Контакт клеток Купфера с физиологическими концентрациями эндотоксина постоянно поддерживает их в “рабочем” состоянии. При далеко зашедшем цирротическом процессе кооперативное взаимодействие клеточных популяций, участвующих в дезинтоксикации, нарушается, что ведет к увеличению поступления эндотоксина в системную циркуляцию. Кроме того, значительные его количества попадают в общий кровоток в обход синусоидов по внутри- и внепеченочным портосистемным шунтам.

Высокая эндотоксинемия является ведущим фактором, угнетающим функциональную активность ПЯЛ. Последствием этого становится нарушение всех этапов фагоцитоза микроорганизмов: хемотаксиса, адгезии, дегрануляции, захвата и инактивации. Снижается внутриклеточное содержание бактерицидных ферментов и гликогена, что приводит к угнетению внутриклеточного переваривания микроорганизмов. В нарушении фагоцитоза играет роль также избыточное образование иммунных комплексов, блокирующих рецепторы ПЯЛ.

Дополнительная роль в снижении неспецифической резистентности организма принадлежит нарушению функции комплемента, обусловленной как снижением его синтеза, так и повышением катаболизма. С3b компонент комплемента выступает в роли одного из основных естественных опсонинов, поэтому его дефицит ведет к уменьшению опсонизации бактериальных клеток и, следовательно, к угнетению их поглощения ПЯЛ. С5b компонент является мощным хемотаксическим фактором, что определяет его роль в активации ПЯЛ в процессе фагоцитоза. Определенное значение придается также снижению функциональной активности клеток Купфера и бактерицидных свойств антител [1,5,6].
.
В патогенезе спонтанного бактериального перитонита существенное значение имеет, по-видимому, сама асцитическая жидкость в качестве среды для контакта факторов неспецифической резистентности с микроорганизмами. Предполагается, что при большом объеме асцита снижается возможность контакта ПЯЛ с бактериальными клетками. Кроме того, уменьшение содержания иммуноглобулинов и комплемента в асцитической жидкости может быть обусловлено не только депрессией их синтеза, но и механическим разведением [7].

Рассмотрим наиболее клинически значимые нозологические формы бактериальной инфекции, осложняющие течение цирроза печени.

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП)

СБП является наиболее частым инфекционным осложнением цирроза. По данным литературы, его выявляют у 8 – 32% больных; следует учитывать также наличие нераспознанных случаев. Несмотря на успехи современной терапии, общая смертность в течение 1 года после первого эпизода СБП достигает 61 – 78%, что в немалой степени обусловлено преимущественным развитием данного осложнения на фоне декомпенсированного цирроза с высоким риском летального исхода от прогрессирующей печеночной недостаточности или кровотечения. Эти данные дали основание ряду авторов рассматривать СБП в качестве показания к трансплантации печени [8-10]. В то же время адекватные профилактические и лечебные мероприятия позволяют ликвидировать непосредственную угрозу жизни у большинства больных.

Среди больных преобладают лица с декомпенсированным циррозом (класс С по Чайлд – Пью), в основном с наличием резистентного асцита. В то же время описаны случаи дебюта СБП у больных без асцита; последний, однако, быстро накапливается с развитием заболевания. Этиология цирроза принципиального значения не имеет, хотя имеются отдельные указания на преобладание инфекции вирусами гепатитов В и D. Основным фактором риска развития СБП считается низкое содержание белка в асцитической жидкости. В качестве других факторов рассматриваются высокие уровни сывороточного билирубина и креатинина (табл. 1), низкие асцитические концентрации иммуноглобулинов А и G, С3 компонента комплемента, фибронектина [11 – 13].

Основные факторы риска спонтанного бактериального перитонита:

• Цирроз класса С по Чайлд – Пью
   
• Белок асцитической жидкости < 1 г%
   
• Сывороточный билирубин > 2,5 мг%
   
• Сывороточный креатинин > 2 мг%

Наиболее частым возбудителем СБП является Escherichia coli (в 2/3 случаев), реже Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, анаэробы; у 10% больных высевается смешанная флора. Описаны единичные случаи заболевания туберкулезной и грибковой (Cryptococcus neoformans) этиологии. Основным источником обсеменения брюшной полости служит микрофлора толстой кишки, проникающая в асцитическую жидкость вследствие повышенной проницаемости кишечной стенки [14,15]. Более редкие причины – гематогенное распространение инфекции на фоне персистирующей бактериемии, инфицирование как результат парацентеза или наложения перитонеовенозного шунта. Необходимо заметить, что роль диагностических и лечебных манипуляций в качестве источника заражения трудно доказуема, и перитонит после парацентеза не есть перитонит вследствие парацентеза. Что касается бактериемии, то, по некоторым данным, она сопутствует СБП в 40% случаев и может свидетельствовать о генерализованном снижении резистентности к бактериальной инфекции [1].

Клиническая картина СБП складывается из разлитой абдоминальной боли различной интенсивности, лихорадки, рвоты, диареи, признаков пареза кишечника. У ряда больных заболевание дебютирует картиной септического шока, проявляющегося снижением АД ниже 90 мм рт. ст., тахикардией более 100 ударов в 1 мин, олигурией менее 20 мл в 1 ч (табл. 2). В то же время в ряде случаев (до 14%) начальная симптоматика стертая или отсутствует, и заболевание выявляется случайно при исследовании асцитической жидкости [16,17].

Наиболее грозным осложнением, в значительной степени определяющим прогноз СБП, является почечная недостаточность, развивающаяся у 1/3 больных. Признаками ее появления служат повышение сывороточного креатинина более 1,5 мг % и/или остаточного азота более 30 мг %. В качестве факторов риска рассматриваются исходно низкие показатели АД и сывороточной концентрации натрия, высокий уровень билирубина и нейтрофилез крови. Патогенез почечной недостаточности связан с непосредственным вазодилатирующим действием на почечные сосуды бактериального эндотоксина, а также высвобождаемых под его влиянием цитокинов (интерлейкинов 1 и 6, простациклина, факторов некроза опухоли a и b). При перитоните, осложненном почечной недостаточностью, смертность повышается до 54 – 87%, что позволяет рассматривать ее как основной прогностический признак СБП. Прогрессирующая почечная недостаточность отличается крайней резистентностью к терапии и приводит к летальному исходу, несмотря на ликвидацию инфекции. В то же время в 25% случаев наблюдается спонтанное восстановление функции почек [18,19].

Таблица 1. Клинические признаки спонтанного бактериального перитонита

Решающее диагностическое значение имеет исследование асцитической жидкости. Выделяют собственно СБП и культуронегативный нейтрофильный асцит. Диагноз СБП основан на положительном результате посева асцитической жидкости, количестве нейтрофилов более 250 в мм3 (либо более 500 в мм3 независимо от результата посева) и отсутствии интраабдоминального источника инфицирования. Культуронегативный нейтрофильный асцит диагностируется по количеству нейтрофилов более 250 в мм3 при отрицательном результате посева и отсутствии антибиотикотерапии в течение 30 предшествующих дней [17,20]. Выделение рядом авторов как отдельной формы инфицированного асцита по диагностическим критериям СБП и отсутствии клинической картины вряд ли можно признать целесообразным, так как проведение диагностической грани между данной формой и бессимптомным вариантом СБП практически невозможно. В качестве раннего маркера развития СБП, а также других бактериальных инфекций предлагается рассматривать повышенный сывороточный уровень интерлейкина 6 (> 200 пг/мл)[3], однако исследование данного показателя вряд ли можно рекомендовать для широкой клинической практики.

Лечение СБП

Препаратом выбора для лечения СБП является антибиотик из группы цефалоспоринов 3-го поколения цефотаксим. В настоящее время оптимальной признана схема назначения препарата по 2 г 2 раза в сутки в течение 7 дней. Доказана равная эффективность данной схемы по сравнению с более высокими дозировками. Антибиотик обладает минимальной гепатотоксичностью. Положительный результат терапии цефотаксимом наблюдается в 78 – 95% случаев [11,16,21]. В качестве альтернативного метода лечения предлагается назначение комбинации 1 г амоксициллина и 0,2 г клавулановой кислоты каждые 6 ч в течение 14 дней; данная терапия эффективна у 85% больных [22].

Неэффективность антибиотикотерапии определяется по следующим признакам:

1. отсутствие клинического эффекта через 3 дня после начала лечения;
    
2. отсутствие снижения количества нейтрофилов в асцитической жидкости;
    
3. наличие резистентной к данному антибиотику флоры по результатам посева.

При наличии одного или нескольких из этих признаков необходима смена антибиотика с учетом чувствительности высеваемой флоры. В частности, инфицирование анаэробами является показанием к назначению метронидазола.

При развитии почечной недостаточности применяются инфузии раствора альбумина и противошоковых жидкостей (полиглюкин) в комбинации с петлевыми диуретиками (фуросемид 80 – 160 мг в сутки внутривенно), однако при прогрессирующем течении эффективность этой терапии сомнительна [18].

Повторные эпизоды СБП развиваются у 40% больных [1]; они ассоциированы с существенно худшим прогнозом, в основном из-за высокой вероятности манифестации почечной недостаточности и печеночной энцефалопатии.

В последние годы большое внимание уделяется мерам по предупреждению развития СБП у больных, относящихся к группе риска. Наибольшее распространение получили препараты из группы фторхинолонов, обладающие низкой гепатотоксичностью и хорошей переносимостью при длительном применении. Ципрофлоксацин, применявшийся в дозе 750 мг per os 1 раз в неделю в течение 6 мес, снижал частоту данного осложнения до 3,6% по сравнению с 22% в группе, получавшей плацебо [10, 23]. При циррозе, осложнившимся желудочно-кишечным кровотечением, применение другого фторхинолона – норфлоксацина в дозе 400 мг 2 раза в день снижало риск СБП на 62% [12, 24]. Однако при этом следует учитывать ряд обстоятельств:

1. длительное применение препаратов способствует формированию резистентных штаммов;
    
2. фторхинолоны неэффективны против грамположительных микроорганизмов, и при их длительном применении происходит заселение кишечника преимущественно кокковой флорой, что повышает риск развития соответствующих инфекций;
    
3. фторхинолоны не предупреждают развитие экстраперитонеальных инфекций [23, 25].
   Альтернативным средством для профилактики является триметоприм-сульфаметоксазол в дозе 1 таблетка (480 мг) в сутки 5 раз в неделю. Побочные явления при его применении незначительны, при этом риск всех бактериальных осложнений (в том числе вызванных грамположительной флорой) снижается с 30 до 3% [26].

Отбор контингента больных для профилактики осуществляется на основе указанных ранее показателей белка асцитической жидкости, сывороточного билирубина и креатинина.

Другие инфекционные осложнения

Пневмония. Наблюдается у 4 – 21% больных циррозом, наиболее часто алкогольной этиологии. Нередко развитие пневмонии осложняет кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, особенно при длительном применении зонда Блэкмора. Летальность достигает 40%. В качестве этиологического фактора преобладает грамотрицательная флора – Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, а также пневмококки (Streptococcus pneumoniae) [1, 27, 28]. Клиническая картина в большинстве случаев стертая: субфебрильная температура, умеренный лейкоцитоз (или повышение числа лейкоцитов на фоне лейкопении), малопродуктивный кашель. Возможна манифестация заболевания только усилением общих симптомов интоксикации или печеночной энцефалопатии. В диагностике ведущая роль принадлежит физикальным и рентгенологическим методам исследования.

Особые затруднения вызывает диагностика пневмонии при наличии гидроторакса. Препаратами выбора являются антибиотики широкого спектра действия из группы цефалоспоринов (цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон и др.). При получении результатов посева возможно применение других антибактериальных препаратов с учетом их потенциальной гепатотоксичности. Антибактериальную терапию продолжают дополнительно 1 – 2 дня после ликвидации всех клинических и лабораторных симптомов [1,4].

Спонтанная бактериальная эмпиема плевры – осложнение, возникающее у 13% больных циррозом на фоне гидроторакса. В 67% случаев ассоциирована с СБП. Среди высеваемой из плевральной жидкости флоры преобладает E. coli, другие возбудители – Kl. pneumoniae, Pseudomonas stutzeri, стрептококки. Клиническая симптоматика присутствует далеко не во всех случаях, поэтому рекомендуется выполнение плевральной пункции с посевом всем больным циррозом печени, осложнившимся гидротораксом. Лечение проводится по правилам ведения больных с гнойным плевритом. Смертность на фоне терапии составляет около 20% [29].

Мочевая инфекция. Наблюдается у 5 – 25% больных. В 70% случаев высевается E. coli. По некоторым данным, у 40% больных циррозом имеются признаки хронического пиелонефрита. Приблизительно в половине случаев протекает бессимптомно. Хотя сама по себе мочевая инфекция не является причиной летального исхода, на ее фоне развивается до 50% от общего числа случаев бактериемии, 20% СБП и отдельные случаи бактериального эндокардита [1, 2].

Бактериемия. Частота выявления составляет от 7 до 20%. В отличие от органных инфекций в качестве этиологического фактора преобладает грамположительная флора: St. aureus и различные виды стрептококков (b-гемолитический, pneumoniae, viridans). Из грамотрицательных микроорганизмов наиболее часто высеваются E. coli, Kl. pneumoniae, Proteus. Источником бактериемии наиболее часто служат инфекция дыхательных путей или мочевая инфекция; возможно также спонтанное инфицирование крови кишечной микрофлорой. Наиболее частым клиническим проявлением является внезапное необъяснимое усугубление энцефалопатии. Общая летальность достигает 70% [1, 2, 30].

Бактериальный эндокардит. Редкое осложнение цирроза, наблюдающееся в 0,34 – 1,33% случаев. Описано его развитие на фоне алкогольного, аутоиммунного, первичного билиарного цирроза. В качестве возбудителей преобладают грамотрицательные микроорганизмы, St. aureus и стрептококки. В ряде случаев возникает на фоне генерализованной пневмококковой инфекции, наиболее частыми органными проявлениями которой являются, кроме эндокардита, менингит и пневмония. Нередко развивается на фоне желудочно-кишечного кровотечения; из сопутствующих заболеваний отмечаются СБП, мочевая инфекция и пневмония. Поражается преимущественно митральный клапан, в большинстве случаев на фоне его врожденных или приобретенных аномалий. Летальность достигает 80%. Учитывая это, рекомендуется проведение антибиотикопрофилактики всем больным циррозом с наличием аномальных или протезированных клапанов [1, 29, 31].

Другие бактериальные инфекции, к которым относятся менингит, легочные и внелегочные формы туберкулеза, гнойный холангит, стоматологическая инфекция системы наблюдаются редко. Клиническая картина их в большинстве случаев стертая, прижизненная диагностика затруднена.
Учитывая частое развитие бактериальной инфекции при циррозе печени, высокий уровень летальности и трудности своевременной диагностики и проведения адекватной терапии, основное внимание должно уделяться профилактике данной группы оложнений. Профилактические мероприятия можно подразделить на три уровня, каждый из которых осуществляется на определенном этапе заболевания:

• первый уровень – своевременное лечение хронических заболеваний печени на ранних стадиях;
   
• второй уровень – предупреждение развития осложнений цирроза (асцита, гидроторакса, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода);
   
• третий уровень – выделение из общего контингента больных групп риска по инфекционным осложнениям и назначение им антибактериальных препаратов с профилактической целью.

Выполнение этих профилактических мероприятий, а также своевременное распознавание и лечение бактериальной инфекции позволит существенно увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных хроническими заболеваниями печени.

Литература:

1. Wyke RJ. Problems of bacterial infections in patients with liver disease. Gut 1987;28:623–41.
2. Caly WR, Strauss E. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis. J Hepatol 1993;18:353–8.
3. Le Moine O, Deviere J, Devaster JM, et al. Interleukin-6: an early marker of bacterial infection in decompensated liver cirrhosis. J Hepatol 1994;20:819–24.
4. Bernard B, Cadranel J-F, Valla D, et al. Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients: a prospective study. Gastroenterology 1995;108:1828–34.
5. Akalin HE, Lalely Y, Telatar H. Serum bactericidal and opsonic activities in patients with non-alcoholic cirrhosis. Quart J Med 1985;56:431–6.
6. Stauley AJ, Mc Gregor IR, Dillon JF, et al. Neutrophil activation in chronic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:135–8.
7. Horing E, Otto D, Von Gaisberg U. Influence of ascities on chemotaxis of granulocytes in patients with cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 1995;10:186–91.
8. Bac DJ. Spontaneous bacterial peritonitis: an indication for liver transplantation? Scand. J. Gastroenterol. Suppl 1996;31:38–42.
9. Di Stefano G, Fico P, Lettieri G, et al. Le peritoniti batteriche spontanee nel paziente cirrotico. G Mal Infett Parassit 1994;46:980–3.
10. Bhuva M, Ganger D, Jensen D. Spontaneous bacterial peritonitis: an update on evaluation, management and prevention. Am J Med 1994;97:163–75.
11. Kaymakoglu S, Eraksoy H, Okten A, et al. Spontaneous ascitic infection in different cirrhotic groups: prevalence risk factors and the efficacy of cefotaxime therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:71–6.
12. Novella M, Sola R, Soriana G, et al. Continuous versus inpatient prophylaxis of the first episode of spontaneous bacterial peritonitis with norfloxacin. Hepatology 1997;25:532–6.
13. Garcia-Diaz M, Alcalde M, De Sande F, et al. Low protein concentration in cirrhotic ascites is related to low ascitic concentrations of Ig G and A. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:963–9.
14. Mabee CL, Mabee SW, Kirkpatrick RB, Koletor SL. Cirrhosis: a risk factor of cryptococcal peritonitis. Am J Gastroenterol 1995;90:2042–5.
15. Soriano G, Coll P, Guarner C, et al. E. coli capsular polysaccharide and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Hepatology 1995;21:668–73.
     
16. Rimola A, Salmeron JM, Clemente G, et al. Two different dosages of cefotaxim in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: results of prospective randomized multicenter study. Hepatology 1995;21:674–9.
17. Mihos AA, Toussaint J, Sh Hsu H, et al. Spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: clinical and laboratory features, survival and prognostic indicators. Hepatogastroenterology 1992;39:520–2.
18. Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis: incidence, clinical course and prognosis. Hepatology 1994;20:1495–501.
19. Llovet JM, Planas R, Morillas R, et al. Short-term prognosis of cirrhosis with spontaneous bacterial peritonitis: multivariate study. Am J Gastroenterol 1993;88:388–91.
20. Al Amri SM, Allam AR, Al Mofleh IA. Spontaneous bacterial peritonitis and culture negative neutrocytic ascities in patients with non-alcoholic cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 1994;9:433–6.
21. Rimola A, Navasa M, Arroyo V, et al. Experience with cefotaxime in treatment of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22:141–5.
22. Grange JD, Amiot X, Gutmann L, et al. Amoxicillin-clavulanic acid therapy of spontaneous bacterial peritonitis: a prospective study of twenty-seven cases in cirrhotic patients. Hepatology 1990;11:360–4.
23. Rolachon A, Cordier L, Bacq Y, et al. Ciprofloxacin and long-term prevention of spontaneous bacterial peritonitis: results of a prospective controlled study. Hepatology 1995;22:1171–4.
24. Soriano G, Guarner C, Tomas A, et al. Norfloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics with gastrointestinal haemorrhage. Gastroenterology 1992;103:1267–72.
25. Dupeyron C, Manganey N, Sedrati L, et al. Rapid emergence of quinolone resistance in cirrhotic patients treated with norfloxicin to prevent spontaneous bacterial peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:340–4.
26. Singh N, Gayowski T, Yu VL, et al. Trimetoprim-sulfamethoxazole for the prevention of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: a randomized trial. Ann Intern Med 1995;122:595–8.
27. Bonten MJ, Van Tiel FH, Van der Geest S, et al. Enterococcus faecalis pneumonia complicating antimicrobial prophylaxis. N Engl J Med 1993;328:209–10.
28. Almirante Gragera B. Pneumococcal infection in the cirrhotic patients. An Med Intern 1996;13:311–2.
29. Xiol X, Castellvi JM, Guardiola J, et al. Spontaneous bacterial empyema in cirrhotic patients. Hepatology 1996;23:719–23.
30. Len O, De Otero J, Almirante B, et al. Bacteriemia caused by Neisseria subflavia and neutrocytic ascites in a female patient with hepatic cirrhosis. Enferm Infect Microbiol Clin 1996;14:334–5.
31. Mc Cashland TM, Sorrel MF, Zetterman RK. Bacterial endocarditis in patients with chronic liver disease. Am J Gastroenterol 1994;89:924–7.

Статья опубликована на сайте rusmg.ru